有机化合物的制作方法

专利名称：有机化合物的制作方法
有机化合物
本发明涉及有机化合物、它们的制备及它们作为药物的用途。 第一方面，本发明提供了游离或可药用盐形式的式(i)化合物，
其中R"和R^独立地是H、 d-Q-烷基，或与它们所连接的碳原子一 起形成二价的C3-Q-脂环基团；
rZ和rS独立地是H、 d-Q-烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成 二价的C3-Q-脂环基团；
R"和r5独立地是面素、CVCV烷基、d-Q-囟烷基、CVd5碳环基团、 硝基、氰基、C广Q-烷基亚磺酰基、C广Q-烷基磺酰基、d-Q-卤烷基磺酰 基、C广Cs-烷基羰基、C广Cs-烷氧基羰基、d-Cr烷氧基、C广Cs-卣烷氧基、 羧基、羧基-d-Cs-烷基、氨基、d-CV烷基氨基、二(CrCV烷基)氨基、 S02NH2、 (d-CV烷基氨基)磺酖基、二(C广CV烷基)M磺酰基、M羰基、 C广CV烷基M,、 二(C广C8-烷基)M羰基，或具有一个或多个选自氧、 氮和石危的杂原子的4至10元杂环基团；
R6选自H、 C广CV烷基、C3-Cs-环烷基、C广Cs-烷基(CVd5-芳族碳环
其中
Q选自-C(O)OR6和-C(0)NR7r8; R，选自OH、 RlaS-、 R"0國和R"NR
其中R"是
基团)和cVd5-芳族碳环基团； R7是H或d-Cs-烷基； R8是CVd5-环烷基；
R9和R"独立地选自H、 d-CV烷基、CVd5-环垸基、d-CV烷基
(C6-C,5-芳族碳环基团)和C6-ds-芳族碳环基团；
X是腸CH2-、 CH(C广C8-烷基)-、-CO-、腸CH(OH)-、 CH(OC广C8-烷基)-、 画C(卣素)2-、 -O國、-S-、 -SO-或-SO:r;
Y是-O-、 -S画、画CH2-或画NR"(d-CV烷基)-;
R"选自H、 d-CV烷基、C3-ds-环烷基、d-CV烷基(C6-d5-芳族碳 环基团)和Q-ds-芳族碳环基团；
m和n是彼此独立地选自0-3的整数； v是选自l-3的整数；并且 w是选自0-3的整数，
条件是所述的式(I)化合物不是[2-(2-羧基甲氧基-5-氯-节基)-4-氯-苯氧 基卜乙酸、[2-(2-絲甲氧基-5-甲基-苄基)-4-曱基-苯氧基卜乙酸、2-{2-[2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-5-氯-苄基-4-氯-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-{2-[(1-羧基 乙氧基)-5-氯-3-曱基-苄基-4-氯-6-曱基-苯氧基}-丙酸、3，，3，-[亚甲基二[(4-甲基-2，l-亚苯基)二-丙酸、2,2，-[亚甲基二[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，1-亚苯基] 氧基二-乙酸二乙酯、2，2，-[亚曱基二(3,4，6-三氯-2，1-亚苯基)氧基二画乙 酸、4-[4-氯-2-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]苯氧基-丁酸一钠盐、4-[4-氯-2-[(4-氯-2，1-亚苯基)氧基-丁酸二钠盐、[4-氯-2-[(4-氯-2-羟基苯基)甲基苯氧基-乙酸、2，2，-亚甲基二1(4-氯-2，1-亚苯基)氧基]]二-乙酸、[硫代二[(4，6-二氯-邻-亚苯基)氧基二-乙酸、3，3，-[亚甲基二[(3，4，6-三氯-邻-亚苯基)氧基二-丙酸、2，2，-[亚甲基二[(4-甲基-2，1-亚苯基)氧基二-乙酸或2，2，-[亚甲基二 [(4-甲基-2，1-亚苯基)氧基二-乙酸二乙酯。
式(i)中m或n是2时，两个基团W或两个基团r5可以相同或不同。 m或n是3时，三个基团R"中的两个或4^P或三个基团RS可以相同或三 个都可以不同。
根据式(I)， Q选自-C(O)OR6，其中R6适合地是H或CrCV烷基，例
如曱基、乙基、异丙基和异丁基。
根据式(I)， Q选自-C(0)NR7R8,其中R7适合地是H并且R8适合地 是Q-ds环烷基，例如环丙基环。 根据式(I)， W选自OH和
其中rlb和rlc独立地选自h和c广cv烷基。 根据式(i)， r2和r3達合地是H。
根据式(I)， R4和R5选自H、卤素、硝基和c广cv烷基。 根据式(I)， X适合地是-CH2-、 CH(d画C8画烷基)-、-CO隱、陽CH(OH)-、 -CH(OC广C8画烷基)-、-(:(卣素)2-、隱O-、 -S-、 -SO-或-SO:r。
根据式(i)， y是-o-、 -s-、 -012-或- 议11((:1画<:8画烷基)-，
其中R"选自H、 d-Q-烷基、Qj-d5-环烷基、C,-Q-烷基(C6-d5-芳
族碳环基团)和C6-C!5-芳族碳环基团。
m和n彼此适合地是l。 根据式(I), v是选自l-3的整数。 才艮据式(I), w是选自1的整数。
本发明的另外实施方案提供了游离或可药用盐形式的化合物，其中化 合物是式(Ia)，
其中
Q选自画C(O)OR6和-C(0)NR7R8; R2和R3是H;
J^是H或d-Cs-烷基，例如甲基、乙基、异丙基和异丁基； R7是H;
RS是C3-ds环烷基，例如环丙基环；
R"和R"独立地是H、卣素、硝基或d-C8-烷基磺跣基，例如-S02CEb; X是-CH2-、 S、 -SO-或-SOr，优选是-CH;r;并且 w是1。
在另外的实施方案中，本发明提供了上述任意实施方案中的游离或可 药用盐形式的式(I)化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症(特别是炎性 或阻塞性气道疾病)的药物中的用途。
可以理解的是本发明的任何和所有的实施方案可以和4壬何其它的实施 方案结合以描述本发明的另外的实施方案。另外，实施方案的任何元素可 以和任何实施方案的任何和所有其它元素组合以描述另外的实施方案。
定义
说明书中使用的术语具有下列含义
本文使用的"任选取代的"表示涉及的基团可以在一个或多个位置被 其后列出的基团中的任何一个或任何组合取代。
"卣素"或"卣"可以是氟、氯、溴或碘；其优选是溴或氯或氟。 "C广CV烷基"表示直链或支链C广Cs-烷基，其可以是例如甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，直链或支链戊 基、直链或支链己基、直链或支链庚基或者直链或支链辛基。d-CV烷基
优选是cvcv烷基。
本文使用的"C3-ds-碳环基团"表示具有3至15个环碳原子的碳环 基团，例如单环基团，是脂环的，例如C3-Cs-环烷基(例如环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基或环辛基)；或是芳族的，例如苯基；或二环基团， 例如二环辛基、二环壬基(包括2,3-二氬化茚基和茚基)以及二环癸基(包括
萘基)。C3-ds-碳环基团优选是C3-C,碳环基团，例如苯基或萘基。C3-C1S-碳环基团可以被1-3个取代基取代或可以是未取代的。优选的取代基包括 卤素、氰基、氨基、硝基、^&、 d-CV烷基、C广CV卤烷基、C广CV烷氧 基、C广CV烷基羰基、CVCs-烷氧基羰基、C广Cs-卣烷氧基、羧基-d-CV
烷基、C广Cs-烷基^J^、 二(CVQ-烷基^J0、 d-CV烷基磺酰基、-S02NH2、 (C广CV烷基氨基)磺酰基、二(C广CV烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、d-C8-烷基Mm^和二(C广Q-烷基)M羰基，Qrdo-碳环基团和具有至少一个 选自氮、氧和硫的环杂原子的5至12元杂环基团。
本文使用的"C6-ds-芳族碳环基团"表示具有6至15个环碳原子的 二价芳族基团，例如亚苯基、亚萘基或亚蒽基。CVds-芳族碳环基团可以 被1-3个取代基取代或可以是未取代的。优选的取代基包括面素、氰基、 氨基、硝基、羧基、C广Q-烷基、卣-C广Cs-烷基、C广Cs-烷氧基、C广CV 烷基絲、C广Cs-烷氧基羰基、C广Cs國卣烷氧基、絲-C广Cs誦烷基、d-C8-烷基氨基、二(C广CV烷基^JO、 C广CV烷基磺酰基、-S02NH2、 (d画Q-烷
基M)磺酰基、二(c广cv烷基)M磺酰基、M羰基、c广cv烷基M羰
基和二(d-Cs-烷基)氨基羰基，C3-ds-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧 和硫的环杂原子的5至12元杂环基团。
"二价C3-CV脂环基"表示具有3至8个环碳原子的亚环烷基，例如 单环基团，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或 亚环辛基，其中任何一个可以被一个或多个、通常是1或2个d-Q-烷基 取代；或二环基团，例如亚二环庚基或亚二环辛基。"C3-Cs-亚环烷基" 优选是C3-Cs-亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基或亚环戊基。
"C广CV烷氧基"表示直链或支链CrQ-烷氧基，其可以是例如曱氧 基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔 丁氧基、直链或支链戊氧基、直链或支链己氧基、直链或支链庚氧基或者 直链或支链辛氧基。"d-Q-烷氧基"优选是d-CV烷氧基。
"d-CV卣烷基"和"d-Q-卣烷氧基"表示上文定义的C广Cs-烷基和 d-CV烷氧基被一个或多个(优选是1、 2或3个)卤素原子(优选是氟、溴或 氯原子)取代。CVQ-卤烷基优选是被1、 2或3个氟、溴或氯原子取代的 d-O烷基。d-CV卤烷氧基优选是被l、 2或3个氟、溴或氯原子取代的 d-Cr烷氧基。
本文使用的"d-Q-烷基磺酰基"表示上文定义的d-CV烷基与-SO:r 连接。d-Q-烷基磺酰基优选是d-C4-烷基磺酰基，特别是甲基磺酰基。
"M-d-CV烷基"和"M-CVCV烷氧基"分别表示氨基通过氮原 子与上文定义的CVCs-烷基相连，例如NHHd-Cs)-，或与CrCV烷氧基 相连，例如NHHd-C8)-0-。 M-CrQ-烷基和M-Q-CV烷氧基分别优 选是氨基-CVC4-烷基和氨基-d-C4-烷氧基。
"^J-(羟基)-C广C8-烷基"表示氨基通过氮原子与d-CV烷勤目连并 且羟基通过氧原子与相同的C广Q-烷勤目连。氨基-(幾基)-C广CV烷基优选
是絲-(羟基)画C2誦C4-烷基。
"M-C广C8-烷基"和"g-d-C8-烷氧基"分别表示M通过碳原 子与上文定义的d-CV烷基或d-CV烷氧基相连。g-d-CV烷基和m^
-(:1-(:8-烷氧基分别优选是皿-(:1-<:4-烷基和皿-(:1-<:4-烷氧基。
"C广C8-烷基羰基"、"d-Cs-烷氧基g，，和"c广cv卤烷基羰基，， 表示上文定义的d-Q-烷基、d-Cs-烷氧基或d-CV卣烷基分别通过碳原 子与羰基相连。"d-Q-烷氧基羰基"表示上文定义的d-Cs-烷氧基，其
中烷氧基的氧与羰基碳相连。d-cv烷基羰基、c广cv烷氧基a^和c广cv
卣烷基羰基分别优选是CrQ-烷基a^、 d-CV烷氧基羰基和d-CV卤烷 基羰基。
"C广Cr烷基M"和"二(d-C8國烷基)M"表示上文定义的CVCs-烷基通过碳原子与^J^目连。二(d-Cs-烷基)^J^中的C广Q-烷基可以是相 同的或不同的。CrCV烷基氨基和二(CrC8-烷基)氨基分别优选是CrQ-烷
基氩基和二(d-C4-烷基)氨基。
"C广C8-烷基^J^^"和"二(d-CV烷基)Mtt"分别表示上文 定义的d-C8-烷基氨基和二(d-Cs-烷基)氨基通过氮原子与羰基的碳原子 相连。C广C8-烷基氨基羰基和二(d-CV烷基)-氨基羰基分别优选是d-Q-
烷基M羰基和二(cvcv烷基)-氨基a^基。
本文使用的"包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的4至10元杂环 基团"可以是单环或二环，例如吹喃、四氢呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、 咪峻、三哇、异三唾、曰峻、蓉二喳、异蓉峻、噍二峻、p比咬、鳴哇、异 5恶唑、吡溱、峻，秦、嘧啶、哌啶、哌唤、吗啉、三"秦、嗜、噪、嚷唑、壹淋、 异全啉、苯并瘗吩、苯并^悉唑、苯并异 悉唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯
并呋喃、吲哚、吲唑或苯并咪唑。优选的杂环基团包括哌溱、吗啉、咪唑、 异三唑、吡唑、吡咬、^^喃、、噪唑、^恶二哇、异喷、唑、蓬唑、四哇、苯并
塞吩、苯并喷、唑、苯并噻唑和苯并呋喃。4至10元杂环基团可以是未取代 的或取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、 C广CV烷基、C广CV烷基羰基、羟基-C广Q-烷基、C广Cs-囟烷基、M-d-Cs-烷基、氨基(羟基)d-Q-烷基和任选被^JJt&取代的d-CV烷氧基。特别 优选的取代包括卣素、氧代、C广Cr烷基、d-CV烷基羰基、羟基-C广CV 烷基、d-Cr卣烷基、氨基-d-Q-烷基和氨基(羟基)CVCr烷基。
除非上下文另有要求，在本说明书和下面的权利要求中，单词"包括，， 或其变形将被理解为意味着包括规定的整体或步骤或者整体或步骤的组， 但不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤的组。
很多用式(I)表示的化合物可以形成^。成盐，特别是可药用酸加成盐。 式(I)化合物的可药用酸加成盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机 酸例如氢卣酸，例如盐酸或氢溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；以及与有机酸形 成的酸加成盐，所述的有机酸例如脂肪族单羧酸，例如甲酸、乙酸、二苯 基乙酸、三苯基乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、马尿酸、丙酸和丁酸； 脂肪族羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或苹果酸； 二羧酸，例如己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸 二酸或琥珀酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、对氯苯甲酸或烟酸；芳族轻基酸， 例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、l-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸； 和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟脑 -lO-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸或对甲苯磺酸。可以通过已 知的盐形成方法从式(I)化合物制备这些盐。
包含酸式(例如g)的式(I)化合物也可以与碱(特别是可药用碱，例如 本领域已知的可药用碱)形成盐；适合的此类盐包括金属盐，特别是碱金属 或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、钙或锌盐；或与氨或可药用有机胺或杂 环碱形成的盐，所述的碱例如苯乙节胺、千星青霉素(benzathine)、 二乙醇 胺、乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、l-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、 派唤、三乙醇胺或氨丁三醇(tromethamine)。可以通过已知的盐形成方法
从式(I)化合物制备这些盐。
在存在不对称碳原子或手性轴的那些化合物中，所述的化合物以单个 的光学活性异构体形式或其混合物存在，例如作为外消旋体或非对映异构
体混合物。本发明包括单个的光学活性R和S异构体及其混合物，例如外 消旋体或其非对映异构体混合物。
特别尤其优选的式(I)化合物包括下文在实施例中描述的那些化合物。 因为已知前药可以提高药物的很多所需的性质，例如溶解性、生物利 用度、制备等，本发明的化合物可以以前药的形式传送。因此，本发明旨 在包括目前要求的化合物的前药、传送该前药的方法和包含该前药的组合 物。"前药，，旨在包括当此类前药被施用于哺乳动物个体时在体内释放本 发明的活性母体药物的任何共价连接的载体。本发明的前药是以修饰体被 裂解(在常规的操作中或在体内)为母体化合物的方式通过修饰化合物中存 在的官能团而制备的。前药包括其中羟基、氨基或巯基连接到任何基团， 当本发明的前药4皮施用于哺乳动物个体时，它裂解以分别形成游离羟基、 游离M或游离巯基的本发明化合物。前药的实例包括但不限于本发明化 合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
"治疗有效剂量"旨在包括单独的本发明化合物的量或要求化合物的 组合物的量或本发明的化合物与对本文描述的炎性疾病治疗有效的其它活 性成分组合的量。
本文使用的"治疗"包括治疗哺乳动物(特别是人类)的疾病状态，并 且包括
(a) 预防哺乳动物的疾病状态免于发生，特别是当该哺乳动物倾向于 疾病状态但是还没有被诊断为患有该疾病时；
(b) 抑制疾病状态，即阻止它的M;和/或
(c) 緩解疾病状态，即引起疾病状态的消退。 合成
本发明的另外的实施方案提供了制备游离或可药用盐形式的式(I)化合 物的方法，该方法包括以下步骤 (i) (A)对于制备式(I)化合物，
其中
W是R"S-、 R"0-或RlaNR9，其中R"是
o ;并且
所有其它符号如上文定义，
将式(I)化合物中的酯基团-COOR1Q裂解，
其中
R1是RlaS-、 R"O-或RlaNR9，
其中
R"是
R"选自C广Cs烷基、C3-ds-环烷基、C广Cs-烷基(C6-d5-芳族碳环基
团)和(Vds-芳族羧基；并且 所有其它符号如上文定义； (B)对于制备式(I)化合物， 其中
R1是OH;
Q是画COOH;并且
所有其它符号如上文定义，
将式(I)化合物中的酯基团适当裂解，
其中
Q是-COOR6; R1是OH;
R6是d-C8烷基、C3-Cs-环烷基、C广C8-烷基(C6-ds-芳族碳环基团) 或CVCk-芳族氛基；并且
所有其它符号如上文定义；或者
(C)对于制备式(I)化合物，
其中
q是-COOR6或-C(0)NR7r8;
R6是d-C8烷基、CVCs-环烷基、C广C8-烷基(C6-d5-芳族碳环基团)
和0(:15-芳族羧基；并且
R"和RS如上文定义的，将其中Q是-COOH的式(I)化合物适当酯化 或酰胺化；并且
(ii)回收产生的游离或可药用盐形式的式(I)化合物。
可以使用酯裂解的已知方法或下文在实施例中描述的类似方法进行方 法变通实施方案(A)、 (B)和(C)。
可以使用下文在实施例中描述的将羧酸转化为酸的酯或酰胺的方法或 类似方法进^f于方法变通实施方案(C)。
方法变通实施方案(A)-(C)的原料和制备这些原料的化合物可以是新 的或已知的；可以根据下文的实施例中描述的已知方法或类似方法制备它 们。
本发明的另一个实施方案提供了游离或可药用盐形式的式(III)化合
其中
Q是-C(O)OR6，
议2和RS独立地是H、 d-Q-烷基或与它们所连接的碳原子一起形成二 价的C3-CV脂环基团；
R4和R5独立地是卤素、d-C『烷基、d-Q-卣烷基、Qrds碳环基团、 硝基、氰基、C广Q-烷基磺酰基、d-CV烷基羰基、C广CV烷lL^絲、C广CV 烷氧基、C广CV卣烷氧基、羧基、羧基-C，-CV烷基、氨基、CVCs-烷基氨基、二(d-Q-烷基)氨基、S02NH2、 (d-Q-烷基氨基)磺酰基、二(C广CV 烷基)M磺酰基、氨基 、 C-C8-烷基M羰基、二(C广Q-烷基)M羰 基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10元杂环基团；
R6选自H、 d-CV烷基、QrC5-环烷基、d-Cs-烷基(CVd5-芳族碳环 基团)和Q-ds-芳族碳环基团；
X是-CH2画、-CO画、-CH(OH)匿、CH(OC广C8-烷基)-、C(卣素)2-、陽O-、 -S-、 -SO-或-S02画；
Y是-O-、画S-、画CH2画或NR"(C广C8-烷基)；
R"选自H、 C广CV烷基、C3-C『环烷基、d-Q-烷基(CVd5-芳族碳
环基团)和C6-C!5-芳族碳环基团；
R"是-(CR化R"pCN，其中R化和Rk独立地是H或C广CV烷基； m和n彼此独立地是选自0-3的整数； p是选自0-2的整数；并且 w是选自0-3的整数。
可以才艮据下文在实施例或流程图4中描述的已知方法或类似方法，式
式(III)化合物， 其中
Q是-COOR6;并且
R6是d-C8-烷基可以通过将式(IV)化合物与相应的卣烷基腈反应而制
备，
其中
R6是d-CV烷基；并且
<formula>formula see original document page 19</formula>R"和R"独立地是H、卣素、CrCs-烷基、CrQ-卤烷基、C3-C15>^ 环基团、硝基、氰基、d-Cs-烷基亚磺酰基、CVQ-烷基磺酰基、d-CV 卣烷基磺酰基、C广CV烷基絲、d國Q-烷氧基羰基、C广Cs-烷氧基、C广CV 卤烷氧基、1^、絲-C广Cs画烷基、絲、C广Cs画烷基城、二(d-Q-烷 基)^J^、 S02NH2、 (C广CV烷基^J0磺酰基、二(C广CV烷基)^^磺酰基、 M羰基、d-CV烷基氨基氛基、二(d-Q-烷基)M羰基，或具有一个或 多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10元杂环基团；并且
所有其它符号如上文定义。
例如，可以使用下面描述的反应和技术制备式(I)化合物。反应可以在 适合所使用的试剂和材料并且适合起作用的转化的溶剂中进行。有机合成 领域的技术人员将会理解分子中出现的官能度应该与预期的转化一致。有 时这就需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一个比另一个更特别的方法 流程以得到本发明的所需化合物。
下面的反应流程图中给出的合成中间体和最终产物的多种取代基可以
或以随后通过本领域的技术人员熟悉的方法可以加工为它们的最终形式的 前体形式存在。也可以在合成流程的多个阶段或合成流程完成后增加取代 基。在多种情况中，可以应用普通使用的官能团操作将一个中间体转化为 另一个中间体或将一个式(I)化合物转换为另一个式(I)化合物。此类操作的 实例是将酯或酮转化为醇；将酯转化为酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇 和胺的烷基化、酰化和磺酰化等。也可以使用普通的反应增加取代基，例 如烷基化、酰化、卣化或氧化。此类操作是本领域众所周知的，并且很多 参考工作总结了此类操作的过程和方法。对于很多官能团操作和有机合成 领域常用的其它转化，有机合成的现有文献给出了实例和参考，这些参考 文献是March's Organic Chemistry, 第5版，Wiley和Chichester, Eds《2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock， Ed.， VCH(1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky 等人(series editors), Pergamon(1995); 和 Comprehensive Organic Synthesis, Trost和Fleming(series editors)， Pergamon(1991)。
通常，在本发明的范围内描述的化合物可以通过流程

图1-3中描述的 途径合成。
在流程图1中，将取代的酚1_用甲醛缩合(优选在无机酸存在下，例如 但是不限于H2S04)以产生中间体^。在无积戚存在下，将中间体L用囟乙 酸酯(优选溴乙酸乙酯)二烷基化提供中间体2。随后将中间体i用无机喊水 溶液水解提供羧酸衍生物4，将其选择性活化，然后根据JOrgChem, 58 巻，7948页(1993)中描述的方法将其用醇或胺处理以提供化合物f
流程图1
流程图2也表示了制备式(I)化合物的另外的方法。该方法包括将千基 离化物(即节基溴)^用芳族硼酸2_和把催化剂交叉偶联以产生中间体丝。将 ^脱曱基化并且随后用卤乙酸酯二烷基化并且水解产生化合物2。
流程图2
如前面在流程图1和2中列出的，化合物二芳基J克化物且和二芳基砜 H可以转化为各自的化合物11_和i或可选择地转化为各自的化合物Ji 和lf，如下面流程图3中所示。
流程图3<formula>formula see original document page 22</formula>
如J Med Chem， 32巻，2460-2467页(1989)，在制备R2和R3均为 CH3的化合物的另外的方法中，将酚(例如l)(流程图l)在无机碱(例如 NaOH)的存在下用丙酮和氯仿处理。
如JOrgChem， 8巻，316-319页(1943)，在制备X-CO的化合物的 另外的方法中，将二酯(例如D(流程图l)在羧酸(例如乙酸)的存在下用三氧 化铬处理，然后进行酯水解。
实施例
通用条件
在配有Waters Xterra MS、 C18 4.6x100 5 |aM柱子的Agilent 1100 LC 系统上记录LCMS,历经2.5分钟用5-95% 10 mM在乙腈中的碳酸氢铵洗 脱(负离子电喷雾离子化)，或用在乙腈中的5-95%水+0.1 % TFA洗脱(正离 子电喷雾离子化)。MH+和[M-H〗-指的是单种同位素分子量。
熔点(m.p.)没有校正。
除非另有说明，在CDC!3中在400MHz下记录NMR
CHC13
DCM
DIPEA
DMAP
DMF
EtOAc
HATU
氯仿 MgS04 二氯甲烷 NaHC03 二异丙基乙基胺 NaH
4-(二甲基#^)吡咬 NaOH
二甲基甲酰胺 Na2S04
乙酸乙酯 Pd(PPh3)4
0-(7-氮杂苯并三唑-1- TEA 基)-N，N，N，，N，画四甲基 脲六氟磷酸酯
硫酸镁
碳酸氬钠
氬化钠
氢氧化钠
硫酸钠
四(三苯膦)把(O) 三乙胺
HC1 盐酸 TFA 三氟乙酸
HPLC 高效液相色镨 THF 四氬呋喃
MeOH 甲醇 实施例1
a) [4-氯-2-(5-氯-2-甲lLiJt基甲氧基-节基)-苯氧基I乙酸甲酯的制备 将碳酸铯(60 g， 184 mmol)分批加入到2，2，-亚甲基-6-二(4-氯苯 盼)(24.48 g， 91 mmo l)的冷却(O'C)的DMF(120 mL)'溶液中，然后分批加入
溴乙酸甲酯(17.3mL， 184mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时，然 后倾倒入水浴冷却的1 M的HC1水溶液(1，000 mL)中。过滤收集产生的固 体，用水洗涤，从乙醇中重结晶并且真空干燥，得到[4-氯-2-(5-氯-2-甲氧 基M甲氧基-千基)-苯氧基]乙酸甲酯。
^ NMR: 6 3.81 (6H， s)， 4.05 (2H， s)， 4.65 (4H, s)， 6.78 (2H， d， J=8.7)， 7.12 (2H， dd， J=2.2-8.7)， 7.21 (2H， s)。
b) 2-(2-羧基甲氧基-5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基]-乙酸的制备
将2 M的NaOH水溶液(100 mL)加入到[4-氯-2-(5-氯-2-曱氧基^J^甲 氧基-千基)-苯氧基]乙酸甲酉旨(23.5 g， 56.9 mmol)的THF(100 mL)悬浮液中 并且将反应在环境温度下搅拌过夜。将有机溶剂蒸发，将残留物用7K稀释 并且用浓HC1酸化到pH 1。过滤收集产生的固体，用水洗涤并且真空干 燥，得到2-(2-絲曱氧基-5-氯-千基)-4-氯-苯氧基I-乙酸；MH+=386。
c) [4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基羰基甲氧基-苄基)-苯氧基-乙酸的制备 将氯曱酸异丁酯(30 pL， 0.23 mmol)加入到2-(2-氛基甲氧基-5-氯-卡
基)-4画氯-苯氧基-乙酸(0.100g， 0.26 mmol)和TEA(40 pL， 0.26 mmol)的冷 却(-15。C)的THF(20 mL)溶液中。1.5小时后，将反应温热到0。C，然后依 次加入MeOH(5 mL)和DMAP(31 mg, 0.25 mmol)并且将反应在环境温度 下搅拌过夜。将溶剂蒸发并且将残留物溶于含有10% MeOH的EtOAc中， 用1 M的HC1水溶液和盐水洗涤，干燥(MgS04)并且蒸发。将粗产物经过 快速色谱在硅胶上(用20:1 CH2Cl2:MeOH洗脱)纯化，得到[4-氯-2-(5-氯-2-
曱氧基羰基甲氧基-苄基)-苯氧基卜乙酸。
^ NMR (DMSO): 8 3.70 (3H， s)， 3.卯(2H， s)， 4.72 (2H， s)， 4.85 (2H， s)， 6.89-7.50 (2H， m), 7,18-7.28 (4H， m)， 13.0 (1 H br, s)。
实施例2、 3、 4和5
这些实施例，即[4-氯-2-(5-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-千基)-苯氧基]-乙 酸；[4-氯-2-(5-氯-2-异丁氧基羰基甲氧基-节基)-苯氧基-乙酸；4-氯-2-(5-氯-2-异丙氧基羰基曱氧基-千基)-苯氧基l-乙酸；和[4-溴-2-(5-溴-2-羧基甲氧 基-节基)-苯氧基l-乙酸通过与实施例l中描述的方法类似的方法制备。
实施例6-乙酸的制备 将氯曱酸异丁酯(30 nL， 0.23 mmol)加入到2-(2-羧基甲氧基-5-氯-节 基)-4-氯-苯氧基]-乙酸(实施例1 b; 0.10 g， 0.26 mmol)和TEA (40 pL， 0.29 mmol)的冷却(-15。C)的THF(20 mL)溶液中。将反应在-15。C至-10。C搅拌2 小时，然后依次加入氨基环丙烷(卯iiL， 0.13 mmol)和DMAP(31 mg， 0.26 mmol)。再过1.5小时后，将反应混合物温热到环境温度并且将溶剂蒸发。 将残留物溶于含有10% MeOH的EtOAc中，用1 M的HC1水溶液洗涤， 然后用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并且蒸发。将粗产物经过快速色谱在硅胶 上(20:1-10:1 CH2Cl2:MeOH梯度洗脱)纯化，得到[4-氯-2-(5-氯-2-环丙基氨 基甲酰基曱氧基-千基)-苯氧基-乙酸。MH+=424。 实施例7
a) 4-氯-l-甲氧基-2-(2-甲氧基-千基)-苯的制备
将1-溴甲基-2-甲氧基-苯(1.0 g， 5.0 mmol)、 5-氯-2-曱氧基苯基硼酸 (1.03 g， 5.5 mmol)和Pd(PPh3)4(0.311 g, 0.27 mmol)溶于THF(90 mL)中。 加入Na;jC03(1.5 g， 14 mmol)的水(4.5 mL)溶液并且将反应加热到回流并 且剧烈搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温并且过滤。将滤液蒸发并且 将残留物经过快速色语在硅胶上(5:95EtOAc:异己烷洗脱)纯化，得到4-氯 -1-曱氧基-2-(2-甲氧基-千基)-苯。
&醒R (DMSO-d6): S 3.72 (3H， s)， 3.74 (3H， s)， 3.79 (2H， s)， 6.88 (2H， m)， 6.97 (3H， m)， 7.25 (2H， m)。
b) 4-氯-2-(羟基-节基)-苯酚的制备
将4-氯-1-甲氧基-2-(2-甲氧基-千基)-苯(0.880 g， 3.35 mmol)溶于 CH2C12(10 mL)中并且在搅拌下冷却到0。C。滴加三溴化硼(l M在CH2C12 种的溶液；6.7 mL， 6.7mmo1)，保持内部温度〈5。C。将溶液在0。C下搅拌 l小时，然后在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物倾倒入水中并且将 有机层分离并蒸发。将残留物经过快速色语在珪胶上(15:85 EtOAc:异己烷 洗脱)纯化，得到4-氯-2-(羟基-节基)-苯酚。
'H NMR (DMSO-d6): S 3.75 (2H， s)， 6.70 (1 H， t)， 6.80 (2H, m)， 6.85 (1H， d)， 6.97 (1H, d)， 7.03 (2H， m)， 9.50 (2H， br， s)。
c) [2-(5-氯-2-甲氧基氟基曱氧基-千基)-苯氧基]-乙酸甲酯的制备
将4-氣-2画(轻基-节基)-笨盼(0.180 g, 0.77 mmo 1)和碳酸钾(0.212g， 1.53 mmol)悬浮于DMF(2.5mL)中。加入溴乙酸甲酯(0.145 mL， 1.53 minol)并 且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发并且将水和 EtOAc加入到残留物中。将有机层分离并且用盐水洗涤，干燥(MgS04)并 且蒸发，得到[2-(5-氯-2-曱氧基羰基甲氧基-苄基)-苯氧基]-乙酸曱酯。
力醒R (DMSO-d6): S 3.70 (6H， s)， 3.94 (2H， s)， 4.83 (2H, s)， 4.86 (2H， s)， 6.88 (3H， m)， 7.12 (1 H， d)， 7.19 (3H， m)。
d) [2-(2-絲曱氧基-5-氯-千基)-苯氧基-乙酸的制备 将[2-(5-氯-2-甲氧基羰基甲氧基-千基)-苯氧基]-乙酸甲酯(0.230 g， 0.6
mmol)溶于温的MeOH(5 mL)中并且冷却到环境温度。加入2 M的NaOH 水溶液(1.2 mL， 2.4 mmol)并且将反应在环境温度下搅拌3小时。将反应 混合物蒸发并且将残留物溶于水中并且用1 M的HC1水溶液緩慢酸化到 pH 1。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并且干燥，得到[2-(2-羧基甲氧基-5-氯-千基)-苯氧基j-乙酸；MH+= 351 。 实施例8
该实施例，即[4-氟-2-(5-氟-2-氛基甲氧基-千基)-苯氧基]-乙酸。
a) (5-氟-2-甲氧基-苯基)-甲醇的制备
将硼氢化钠(61 mg， 1.62 mmol)加入到5-氟-2-甲氧基苯甲酪(1.0 g，6.49 mmol)的MeOH(10 mL)溶液中。1小时后，将反应液倾倒入1 M HC1的水 溶液中并且用DCM萃取。将合并的有机相干燥(Na2S04)、蒸发并且经过 快速色谱(0-100% EtOAc-异己烷梯度洗脱)纯化，得到(5-氟-2-甲氧基-苯
基)-甲醇。
b) 2-溴甲基-4-氟-l-甲氧基-苯的制备
将三溴化鳞(0.312 mL， 3.28 mmol)加入到(5-氟-2-甲氧基-苯基)-曱醇 (1.03 g， 6.56 mmol)的DCM(10 mL)溶液中。30分钟后，将反应混合物直 接倾倒到硅胶柱上并且用DCM洗脱，得到2-溴甲基-4-氟-l-甲氧基-苯。
c) 1，1，-亚甲基二[5-氟-2-曱氧基-苯的制备
将碳酸钠(1.459 g， 13.8 mmol)加入到2-溴甲基-4-氟-1-甲氧基-苯(1.37g，6.25 mmol)和5-氟-1-甲|^苯基硼酸(1.1.7 g，6.28 mmol)在THF(20 mL) 中的混合物中，然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.288 g, 0.25 mmol)。在氩气下 将反应加热至回流达16小时并且蒸发。将粗产物在水和EtOAc之间分配 并且将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04)并且蒸发。快速色谞 (0-100% EtOAc-异己烷梯度洗脱)得到粗1，1，-亚曱基二[5-氟-2-甲氧基-苯。
d) 2，2，-亚曱基二[4-氟苯酚]的制备
将三溴化硼(l M DCM溶液；8.4 mL， 4.06 mmol)加入到l，l，-亚甲基 二[5-氟-2-甲氧基-苯(1.07 g， 4.06 mmol)的冷却(0。C)的DCM(IO mL)溶液 中。将反应在RT下搅拌16小时并且滴加水(20 mL)淬灭。分离各层并且 将有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04)并且蒸发。快速色^瞽(0-40% EtOc-异 己烷梯度洗脱)，然后从水中结晶，得到2，2，-亚甲基二[4-氟苯酚]。
e)4_氟_2-(5-氟-2-曱氧基羰基甲氧基-爷基)-苯氧基]-乙酸甲酯的制备 将2，2，-亚甲基二[4-氟苯酚](0,10 g， 0.42 mmol)、 2-曱基溴乙酸酯(77
]LiL， 0.85mmol)和碳酸钾(0.117g， 0.85 mmol)在DMF(l mL)中的混合物在 RT下搅拌16小时。将溶剂蒸发并且将粗产物经过快速色谱(0-100%在异 己烷中的EtOAc梯度)纯化，得到[4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基羰基甲氧基-节基)-苯氧基]-乙酸甲酯。
f) [2-(2-羧基甲氧基-5-氟-千基)-4-氟-苯氧基-乙酸的制备 将NaOH(2 M水溶液；1 mL， 2.0 mmol)加入到[4-氟-2-(5-氟-2-甲氧
基羰基甲氧基-千基)-苯氧基]-乙酸曱酯(0.117 g， 0.31 mmol)的MeOH(lO mL)溶液中并且将反应在RT下搅拌16小时。将溶剂蒸发，加入水(5mL) 并且将混合物用浓HC1酸化到pH 1。过滤收集产生的固体并且真空干燥， 得到2-(2-絲甲氧基-5-氟-千基)-4-氟-苯猛-乙酸；M-H]—=351 。 实施例9
a) [4-氯-2-(5-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-苯基硫烷基)-苯氧基]-乙酸乙酯 的制备
将碳酸艳(2.3 g， 6.96 mmo 1)分批加入到二(2-羟基-5-氯苯基)硫化物(1.0 g， 3.48 mmol)的DMF(10 mL)溶液中，然后分批加入溴乙酸乙酯(0.772 mL， 6.96 mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时，然后倾倒入水浴冷却的1 MHC1水溶液(IOO mL)中。将产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并且干燥 (Na2S04)。过滤，然后真空蒸干，得到粗产物，将该粗产物在1:8 EtOA: 异己烷(10mL)中研磨。过滤，然后在50。C下真空干燥，得到[4-氯-2-(5-氯 -2-乙氧基羰基甲氧基-苯l^克烷基)-苯氧基]-乙酸乙酯。
& NMR: 6 1.30 (6H， t)， 4.28 (4H， q)， 4.68 (4H， s)， 4.86 (4H, s)， 6.75 (2H, d)， 7.20 (4H， m)。
b) {4-氯-2-[2- 甲氧基-5-氯-苯^^克烷基]-苯氧基}-乙酸的制备
在环境温度下，将[4-氯-2-(5-氯-2-乙氧基羰基曱氧基-苯基硫烷基)-苯 氧基]-乙酸乙酯悬浮于MeOH:THF(12 mL + 10 mL)中。加入4 M NaOH 水溶液(4mL， 16mmoI)并且将反应混合物在60。C下搅拌30分钟。将反应 混合物热过滤，然后蒸发并且将残留物溶于水中，在水浴中冷却并且用浓 HC1緩慢酸化到pH 1-2。将沉淀的固体过滤，用冷水洗涤并且干燥，得到 {4画氯-2-[2-羧基曱氧基-5-氯-苯基硫烷基-苯氧基}-乙酸。[M-H-=401。
实施例10
a) (4-氯-2-[^t酰基-5-氯-2-氣基甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯的制备 将碳酸铯(613 mg， 1.88 mmol)分批加入到(4-氯-2-[(5-氯-2-鞋基-苯基)
磺酰基j苯酚(300 mg， 0.94 mmol)的DMF(2.5 mL)溶液中，然后分批加入 溴乙酸乙酯(208 pL， 1.88 mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小 时，然后倾倒入水浴冷却的1 M HC1水溶液(IOO mL)中。将产物用EtOAc 萃取，用盐水洗涤并且干燥(Na2S04)。过滤，然后真空蒸干，得到{4-氯-2-[苯 磺酰基-5-氯-2-氣基甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯；MH+=491 。
b) {4-氯-2-[苯磺酰基-5-氯-2-羧基曱氧基-苯氧基}-乙酸的制备 在环境温度下，将{4-氯-2-[苯磺酰基-5-氯-2-羧基甲氧基-苯氧基}-乙酸
乙酯(70mg， 0.14mmol)混悬于MeOH(3mL)中。加入4 M NaOH水溶液 (lmL， 4mmol)并且将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物 真空蒸发，在冰浴中冷却并且用浓HC1緩慢酸化到pHl-2。将沉淀的固体 过滤、用冷水洗涤并且干燥得到{4-氯-2-[苯磺酰基-5-氯-2-羧基甲氧基-苯 氧基}画乙酸。[M-H=435。 实施例11
a) [4-氯-2-(5-氯-2-羟基-千基)-苯氧基-乙酸节酯的制备
将2，2，-亚曱基-二(4-氯-苯酚)(12 g， 44.6 mmol)溶于DMF(100 mL)中。 加入碳酸锂(3.3 g， 44.6 mmol)，然后加入节基-2-溴乙酸酯(7.7 mL, 49 mmol)。将悬浮液在80。C下搅拌8小时。进一步加入千基-2-溴乙酸酯(1 mL, 6.4mmol)并且在100。C下继续搅拌4小时。将反应混合物蒸干，将7JC加入 到残留物中，将其用2 M的HC1水溶液酸化到pH 1并且用EtOAc萃取。 将有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)并且蒸发。将粗产物经过快速色谱在 硅胶上(4:1异己烷:EtOAc洗脱)纯化。将产物悬浮于异己烷中，溶于最小 体积的EtOAc中，加入晶种(seeded)并且放置。过滤收集产生的固体、用 异己烷洗涤并且干燥，得到[4-氯-2-(5-氯-2-羟基-千基)-苯氧基]-乙酸节酯； m.p.=135-137°C。
b) 4-[2-(2-苄氧基羰基甲氧基-5-氯-千基)-4-氯-苯氧基]-丁酸甲酯的制
备
将包含[4-氯-2-(5-氯-2-羟基-节基)-苯氧基]-乙酸节酯(0.21 g, 0.5 mmol)、甲基-4-溴丁酸酯(0.091 g， 0.5 mmol)和碳酸钾(0.138 g， 1 mmol) 的DMF(2 mL)溶液在室温下搅拌60小时。将反应混合物真空浓缩并且将 水(20 mL)加入到粗残留物中。将水部分用EtOAc(20 mL)萃取并且将有机 层用盐水(10 mL)洗涤，干燥(MgS04)并且蒸干，得到4-[2-(2-节氧基羰基 甲氧基-5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基]-丁酸曱酯，下一步^f吏用其粗产物。
c) 4-[2-(2-絲曱氧基-5-氯-节基)-4-氯-苯氧基-丁酸的制备
将4-[2-(2-千氧基羰基甲氧基-5-氯-千基)-4-氯-苯氧基-丁酸甲基酯 (0.2 g， 0.386 mmol)溶于THF(5 mL)中并且在搅拌下用2 M NaOH(0.773 mL， 1.55mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂真空除去 并且将残留物溶于水(10mL)中并且在搅拌下用2MHC1(1 mL)酸化。将产 生的沉淀过滤，用水洗涤并且真空干燥，得到白色固体4-[2-(2-羧基曱氧基 -5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基-丁酸；MH+=413。
实施例12
a) 4-氯-1-甲氧基-2-(2-甲|^-千基)-硝基苯的制备 将2-曱氧基-5-硝基节基溴(3.23 g, 13.11 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯基
硼酸(2.43 g， 13.11 mmol)溶于THF(180 mL)中并且用Pd(PPh3)4(0.72 g， 0.625 mmol)处理。在氩气气氛下，将反应混合物避光搅拌并且加入 Na2C03(3.5 g， 33 mmol)的水(10 mL)溶液并且将反应加热至回流达23小 时。将反应混合物冷却到室温并且过滤。将滤液蒸发并且将残留物经过快 速色语在硅胶上(25:75EtOAc:异己烷洗脱)纯化，得到4-氯-1-甲氧基-2-(2-曱氧基-爷基)-硝基苯。MH+=308。
b) 4-氯-2-(2-羟基-硝基爷基)-苯酚的制备
将包含4-氯-1-甲氧基-2-(2-甲氧基-节基)-硝基苯(1.5 g， 4.87 mmol)的 甲苯(15mL)溶液用氯化铍(2.3g， 28.8mmol)处理。在氩气气氛下，将反应 混合物在回流下搅拌23小时，然后冷却到室温。将溶剂真空除去并且将粗 残留物溶于2 M HC1的水溶液中。将溶液用CHC13(150 mL)萃取并且将有 机部分干燥(MgS04)并且蒸干。将残留物经过快速色镨在硅胶上(20:80 EtOAc:异己烷洗脱)纯化，得到4-氯-2-(2-羟基-硝基节基)-苯酚。
c) [2-(5-氯-2-甲氧基羰基甲氧基-千基)-4-硝基-苯氧基卜乙酸甲酯的制
备
将4-氯-2-(2-羟基-硝基千基)-苯酚(0.091 g, 0.33 mmol)和碳酸钾(0.0.91 g， 0.66 mmol)悬浮于DMF(3 mL)中。加入溴乙酸甲酯(0.063 mL， 0.66 mmol) 并且将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物蒸发并且将EtOAc 加入到残留物中。将有机部分用盐水洗涤，干燥(MgS04)并且蒸干，得到 [2-(5-氯-2-甲氧基羰基甲氧基-千基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸甲酯。
d) [2-(2-g甲氧基-5-氯-千基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸的制备
将[2-(5-氯-2-甲氧基羰基曱氧基-爷基)-4-硝基-苯氧基-乙酸甲酯(0.076 g， 0.18 mmol)溶于温的MeOH(5 mL)中并且用2 M的NaOH 7JC溶液(0.36 mL， 0.72 mmol)处理。加入几滴THF以帮助溶解。将反应混合物冷却到 环境温度并且搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发并且将残留物溶于水中并 且用1 M的HC1緩慢酸化到pH 1。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并且干 燥，得到[2-(2-羧基甲氧基-5-氯-千基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸；[M-H]—=394。
实施例13
a) [4-氯-2-(5-氯-2-羟基-千基)-苯氧基]-乙酸爷酯的制备
将2，2，-亚甲基-二(4-氯-苯酚)(12 g， 44.6 mmol)溶于DMF(100 mL)中。 加入碳酸锂(3.3 g, 44.6 mmol)，然后加入节基-2-溴乙酸酯(7.7 mL， 49 mmol)。将悬浮液在80。C下搅拌8小时。进一步加入节基-2-溴乙酸酯(1 mL, 6.4 mmol)并且在100。C下继续搅拌4小时。将反应混合物蒸干，将水加入 到残留物中，将其用2 M的HC1水溶液酸化到pH 1并且用EtOAc萃取。 将有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)并且蒸发。将^L产物经过快速色语在 硅胶(4:1异己烷:EtOAc洗脱)上纯化。将产物悬浮于异己烷中，溶于最小 体积的EtOAc中，加入晶种并且放置。过滤收集产生的固体，用异己烷洗 涤并且干燥，得到[4-氯-2-(5-氯-2-羟基-节基)-苯氧基-乙酸千酯。 m.p.=135-137°C。
b) 2-[2-(2-羧基甲氧基-5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基-2-甲基-丙酸的制备 将[4-氯-2-(5-氯-2-羟基-千基)-苯氧基-乙酸千酯(0.5 g， 1.20 mmol)、 CHC13(0.13 mL, 1.62 mmol)、 NaOH小丸(0.268 g， 6.71 mmol)加入到丙酮 (1.43mL)中并且超声以帮助溶解。将反应混合物加热至回流达7小时并且 在加热期间逐渐加入另一部分丙酮(总体积为1.5 mL)。将溶剂真空除去并 且将残留物溶于水中。用2 MNaOH将7K部分的pH调至pH 12，然后用 DCM和EtOAc洗涤。然后用2 M HC1将溶液酸化到pH 0。将产生的沉 淀用EtOAc萃取并且将有机层干燥(MgS04)并且蒸发。将粗残留物经过质 量定向的制备型HPLC纯化，得到标题化合物；[M-H]-=411。 实施例14
a) (4-氯_2-甲酰基-苯氧基)-乙酸甲酯的制备
将5-氯-2-羟基-苯曱醛(3.9 g， 22.7 mmol)溶于DMF(20 mL)中并且加 入碳酸钾(4.7 g， 34.1 mmol)。在环境温度下将悬浮液搅拌10分钟后，加 入溴乙酸甲酯(3.22 mL， 34.1 mmol)。将悬浮液在环境温度下搅拌16小时。 将反应混合物蒸干。将水加入到残留物中并且将混合物用EtOAc萃取。将 有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgS04)并且蒸干，得到(4-氯-2-甲 酰基-苯氧基)-乙酸曱酯。
力匪R (DMSO画d6): S 3.70 (3H， s)， 5.05 (2H， s), 7.27 (1H， d)， 7.65 (1 H， d)， 7.70 (1H， dd)， 10.35 (1 H， s)。
b) (4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-乙酸曱酯的制备
在氩气气氛下，将(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙酸甲酯(5 g， 22mmol)溶 于甲醇中并且在搅拌下冷却到0°C。加入硼氢化钠(0.413 g， llmmol)并且 将反应混合物在O'C下搅拌1小时。加入水(l mL)并且将反应混合物蒸干。 将EtOAc加入到残留物中并且将混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥 (MgS04)并且蒸干。将残留物经过快速色谱(1:3 EtOA:异己烷洗脱)纯化， 得到(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-乙酸甲酯。
^ NMR (DMSO-d6): 8 1.20 (3H， t)， 4.15 (2H， q)， 4.55 (2H， d)， 4.82 (2H， s)， 5.25 (1H， t)， 6"0 (1 H， d)， 7.22 (1H， dd)， 7.38 (1H, s)。
c) (2-澳曱基-4-氯-苯氧基)-乙酸甲酯的制备
将(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(0.500 g， 2.04 mmol)溶于 DCM(IO mL)中并且在搅拌下冷却到0°C。加入三溴化磷(0.116 mL， 1.02 mmol)并且将反应混合物在0°C下搅拌30分钟。将反应混合物经过快速色 谱(DCM洗脱)纯化，得到(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-乙酸乙酯。
，H匪R (DMSO-d6): 5 1.20 (3H， t)， 4.15 (2H， q)， 4.65 (2H， s), 4.91 (2H， s)， 7.00 (1H， d)， 7.35 (1 H， dd)， 7.55 (1 H， d)。
d) (E)-3-[2-(2-氩基甲氧基-5-氯-爷基)-苯基-丙烯酸的制备 在氩气惰性气氛下，将(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-乙酸甲酯(0.7 g， 2.38
mmol)和2-2-氛基乙烯基苯硼酸(0.5 g， 2.62 mmol)溶于THF(33 mL)中。然 后将搅拌的反应混合物用Pd(PPh3)4(0.131 g, 0.14 mmol)处理并且加入 Na2CO3(0.64 g, 5.99 mmoI)的水(2 mL)溶液并且将反应在剧烈搅拌下加热 至回流达21小时。将反应混合物冷却到室温并且过滤。将滤液蒸发并且将 残留物经过快速色镨在硅胶上(MeOH:DCM洗脱，从1:4增加到4:1)纯化， 得到(E)-3-[2-(2-氛基甲氧基-5-氯-节基)-苯基l-丙烯酸；[M-Hl—= 345。
e) 3-[2-(2-氛基甲氧基-5-氯-苄基)-苯基-丙酸的制备 将(E)-3-[2-(2-氛基甲IL^-5-氯-爷基)-苯基l-丙烯酸(0.122 g， 0.35 mmol〕
溶于MeOH(10mL)中并且在氩气气氛和室温下搅拌。然后将溶液用5%的 把碳(0.018 g)处理。将反应混合物用氩气吹扫，然后用氮气吹扫两次并且 在氢气气氛下放置5小时。然后将混合物通过celite 过滤材料过滤并且
将溶剂真空除去，得到3-[2-(2-羧基甲氧基-5-氯-千基)-苯基-丙酸； [M誦H=347。 实施例15
a) [2-(2-卡氧基 甲氧基画5画氯-苄基M-氯苯氧基画乙酸甲酯的制备 将[4曙氯-2腸(5画氯画2画羟基-千基)-苯氧基1画乙酸千酯(3.53 g, 8.46 mmol)、
溴乙酸曱酯(0.803 mL， 8.46 mmol)、碳酸钟(1.17 g， 8.46 mmol)和剩t四 丁基铵悬浮于DMF(20 mL)中并且在环境温度下搅拌16小时。将反应混合 物蒸干。将EtOAc加入到残留物中并且将混合物用1 MHC1水溶液和盐 水洗涤，干燥(MgS04)并且蒸发，得到[2-(2-叔丁氧基羰基甲氧基-5-氯爷 基)_4-氯苯氧基-乙酸爷酯；[M+H]+=456。
b) [2-(2-节氧基羰基曱氧基-5-氯-苯甲酰基)-4-氯-苯氧基-乙酸甲酯的
制备
将三氧化铬(1.07 g， 10,71 mmol)的乙酸(14 mL)溶液分批加入到[2-(2-苄氧基羰基甲氧基-5-氯-苄基)-4-氯苯氧基-乙酸甲酯(0.906 g， 1.85 mmol) 的热(60。C)乙酸(7mL)溶液中。5分钟后将反应冷却到室温，用水稀释并且 用醚萃取。将有才M目干燥(MgS04)，蒸发并且经过快速色谱在硅胶上(4:1异 己烷:EtOAc洗脱)纯化，得到[2-(2-爷氧基羰基甲氧基-5-氯-苯曱酰基)-4-氯 -苯氧基]-乙酸甲酯；MH+=503。
c) [2-(2-M甲曱酰基)-4-氯-苯氧基]-乙酸的制备
将2 M的NaOH 7JC溶液(0.70 mL， 1.59 mmol)加入到[2-(2画节flJ^羰基 曱氧基-5-氯-苯甲酰基)-4-氯-苯氧基-乙酸曱酯(0.200 g, 0.397 mmol)的 MeOH(5 mL)溶液中。将反应在RT下搅拌1小时并且将溶剂蒸发。将残 留物在水和醚之间分配并且将水相用2 M HCI酸化到pH 1。用CH2C!2萃 取后，将有机相干燥(MgS04)并且蒸发，得到[2-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯曱 酰基)-4-氯-苯氧基-乙酸；[M-H]-=397。
实施例16
a) [4-氯-2-(2-羟基-5-曱磺酰基-千基)-苯fL^卜乙酸甲酯的制备 将(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(230 mg， 1.0 mmol)和4-甲基磺 酰基苯酚(0.340 g， 2.0 mmol)在樣"iL^应器中溶化并且加入氯化锌(0.680 g，5，0mmol)。在180。C下，将混合物在Emrys Optimizer 71>1微波仪中加热2 分钟。加入温水并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层蒸发并且将残留物 经过反相快速色镨在C18硅胶上(历经30分钟，乙腈:7JC从0:100至100:0 的梯度洗脱)纯化，得到[4-氯-2-(2-羟基-5-甲磺酰基-节基)-苯氧基]-乙酸曱 酯；MH+=385。
b)2-(2-叔丁氧基羰基甲氧基-5-曱磺酰基-苄基)-4-氯-苯氧基-乙酸甲 酯的制备
将[4-氯-2-(2-羟基-5-甲磺酰基-节基)-苯氧基]-乙酸甲酯(60 mg， 0.16 mmoI)溶于DMF(l mL)中并且加入碳酸钾(32 mg， 0.23 mmol)。在室温下 搅拌10分钟后，加入叔丁基-2-溴乙酸酯(46mg， 0.23 mmol)并且将悬浮液 在RT下搅拌16小时。将反应混合物蒸发。将残留物在水和EtOAc之间 分配并且将有机相用盐水洗涤。将有机相干燥(MgS04)并且蒸发。将残留 物经过快速色谱(EtOA:异己烷1:1作为洗脱液)纯化得到[2-(2-叔丁氧基羰 基甲氧基-5-曱磺酰基-节基)-4-氯-苯氧基-乙酸曱酯；[MH+-tBu]=443。
c) [2-(2-羧基甲氧基-5-甲磺酰基-千基)-4-氯-苯氧基]-乙酸的制备 将[2-(2-叔丁氧基羰基甲氧基-5-甲磺酰基-爷基)-4-氯-苯氧基1-乙酸甲
酯(60 mg， 0.12 mmol)溶于THF(l mL)中并且加入2 M NaOH(0.12 mL， 0.24 mmol)。在RT下搅拌3小时后，加入2 M HC1(0.12 mL)并且将反应 混合物蒸干。将残留物在水和EtOAc之间分配。将有才A^目干燥(MgS04)并 且蒸发。将残留物用CH2Cl2研磨，得到2-(2-羧基甲氧基-5-甲磺酰基-千 基)-4-氯-苯氧基-乙酸；MH+=429。
应用上文在实施例中描述的方法制备了下面的实施例。
除非另外指出,MH+指的是单种同位素分子量
R2=R3=H
X=CH2
Y=0
实施例 R
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>药物用途和试验
式(I)和(Ia)化合物及其可药用盐，下文选择性地指的是"本发明的试 剂"，其用作药物。特别的是，化合物具有很好的CRTh2受体拮抗剂活性 并且可以用下面的试验测定。
闪烁亲近(proximity)试验(SPA)法
从用人类CRTh2受体稳定转染的K562或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制 备膜。
试验是在96孔U底聚丙烯板在终体积为100 下进行的并且如下加 入试验组分在DMSO/试验緩冲液(25 pL)、 3H前列腺素D2(PGD2)(25 pL) 和CRTh2膜碎片(50 pL)中的试验化合物。在振摇下将测定液在环境温度下 培养60分钟，然后收集到过滤板上。将板干燥2小时，然后加入 Micro-Scint20TM并且用T\)pSeal-STM封闭。然后将板用Packard Top计数 仪计数，每个孔计数20分钟。用Sigma PlotTM软件确定Ki值。
CRTh2 cAMP试验法
在试验刺激緩冲液/DMSO中制备试验化合物并且将5 nL/孔加入到试 验板上(384孔白色镜片板(opti-plate))。
将用CRTh2受体稳定转染的CHO细胞(从细胞培养瓶中分离并且用 PBS洗涤)制备为在试验刺激緩冲液中浓度为4xl0VmL并且加入到试验板 上(10 nL/孔)。
在室温下，将试验板在振荡器上培养15分钟。
<formula>formula see original document page 37</formula>
将激动剂(IO nM PGD》和5 毛喉素的混合物在试验刺激緩冲液中 制备并且加入到测定板上(5 fiL/孔)。
另外，将cAMP标准用试验刺激緩冲液系列稀释并且加入到试验板上 不同的空孔中(20pL/孔)。
在室温下，将测定板在振荡器上培养60分钟。
加入前60分钟，在避光条件下制备细胞裂解混合物(包含 AlphascreenTM供体珠和生物素化的cAMP)。 60分钟后，将Alph 受体珠加入到裂解混合物中。将产生的裂解混合物加入到试验板的所有孔 中(40 ^L/孔)。
将试验板用Topseal-S TM封闭并且在室温和避光下将其在振摇器上培 养45分钟。然后用Packard FusionTM仪器对板进行计数。
用制备的cAMP标准曲线将产生的计勿分钟转化为nM cAMP。然后 用Prism TM软件确定ICso值。
在SPA结合试验中，本文实施例中的化合物的Ki值通常低于1 nM。 在功能试验中化合物的ICso值通常也低于1 ^M。
在SPA结合试验中，下文实施例中的化合物的Ki值通常低于1 ^M。 例如实施例2和13的化合物的Ki值分别是0.0.008和0.058 pM。
在功能试验中，下文实施例的化合物的ICso值通常低于1 pM。例如 实施例2和13的化合物的ICso值分别为0.068和0.052 pM。
游离或盐形式的式(I)和(Ia)化合物是在Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜 碱性粒细胞上表达的G蛋白偶联的化学引诱物受体CRTh2的拮抗剂。 PGD2是CRTh2的天然配体。因此，抑制CRTh2和PGD2结合的拮抗剂可 用于治疗过敏性和抗炎性病症。根据本发明的治疗可以是对症的或预防的。
因此，本发明的试剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如能够减 少组织损伤，支气管高反应性，改变或延緩疾病进程。可用于本发明的药 物的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起源的哮喘，包括内源性(非过 敏性)和外源性(过敏性)哞喘、轻度哞喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哞 喘、运动诱导性哞喘、职业性哮喘和细菌感染诱导的哞喘。嗜喘的治疗也 被理解为包括对个体的治疗，如小于4或5岁的个体，这些个体出现喘息 症状并被确诊或可被诊断为"婴儿喘鸣"，这是医学界重点关注的一类病 人群，并且现在被确诊为初始或早期哞喘阶段。(为方使爽见，该类具体的 哮喘病症被称为"嬰儿喘鸣综合征，，。)
对于治疗哮喘中的预防功能可以通过减少症状发作，例如急性哮喘或 支气管收缩发作频率或严重程度、改善肺功能或改善气道高反应性来证明。 它可以进一步通过减少对其它症状性治疗的需要来证明，所述的症状性治 疗即治疗或有目的地限制或当症状发作时将其中止的治疗，例如采用抗炎 药(如皮质甾类)或支气管扩张药。哞喘预防的益处特别是在"早晨发作"
(morning dipping)的个体中可以更加显而易见 "早晨发作，，是一种确诊 的哮喘综合征，在很大比例的哮喘患者中普遍存在，其特点是哞喘通常在 远离前次症状性哞喘治疗的时间IS^L作，例如，在早晨约4-6点。
可用本发明的其它的炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤 (ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺阻塞、气道或肺部疾病(COPD、 COAD或COLD)，包拾ft性支气管炎或与^f目关的呼吸困难、肺气肿以 及其他药物特别是吸入药物治疗引起的气道高反应性的恶化。本发明也应 用于治疗各种类型或起源的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡 他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。可应用本发明的另外的炎性或 阻塞性气道疾病包括各种类型和起源的尘肺(一种炎性、通常为职业性肺部 疾病，通常伴随有气道阻塞，无论是慢性还是急性，并且由重复性吸入粉 尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着症、石棉沉着症、石末沉着病、 睫毛脱落、肺铁末沉着症、珪肺病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
鉴于本发明的药物具有抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活性有 关，本发明的试剂也用于治疗嗜酸性粒细胞相关疾病，例如嗜酸性粒细胞 增多，特别是气道的嗜酸性粒细胞相关障碍，例如涉及肺部组织的病态嗜 酸性粒细胞浸润，包括高嗜酸性粒细胞增多症，因为它们影响气道和/或肺， 并且还包括例如吕弗勒综合征引发或伴随的气道的嗜酸性粒细胞相关障 碍；嗜酸性粒细胞肺炎、寄生物特别是后生动物的感染(包括热带嗜酸性粒 细胞增多)；支气管肺部曲霉病；结节性多动脉炎包括丘-施综合征；嗜酸 性粒细胞肉芽肺和药物反应影响气道而产生的嗜酸性粒细胞相关障碍。
本发明的试剂也应用于治疗皮肤炎性或过敏性疾病或病症，例如银屑 病、接触性皮炎、遗传性过敏性皮炎、斑壳、渗出性多形性红斑、疱^^羊 皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、风瘆、类天疱痴、红斑狼疾、天 疱疮、获得性大疱样表皮+〉解以及其它皮肤炎性或过敏性病症。
本发明的试剂也可以用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎症组分 的疾病或病症，例如治疗眼部疾病或病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜
炎和春季结膜炎；包括过敏性鼻炎的影响鼻的疾病；和其中涉及自身免疫 反应或具有自身免疫症状或病原学的炎症疾病，包含自身免疫血液障碍， 例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少； 全身性红斑狼疮；多发性软骨炎；sclerodoma;韦格纳肉芽肿病；皮肌炎； 慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约综合征；特发性口炎性腹泻；自身免 疫性炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克隆病；内分泌性眼病；格雷夫斯病； 结节病；牙槽炎；慢性超敏性肺炎；多发性硬化；原发性胆汁性肝硬化； 眼色素层炎(前和后)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；肺间质纤维 化；4艮屑病性关节炎；和具有和不具有肾病综合征的肾小球性肾炎，例如 包括特发性肾病综合征或微小病变肾病。
可用本发明的试剂治疗的其它疾病或病症包括败血症性休克；类风湿 性关节炎；骨关节炎；增殖性疾病，例如癌症；动脉粥样硬化；移植术后
的同种异体移植物排斥反应；中风；肥胖症；再狭窄；糖尿病，例如I型
糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病；腹泻；局部缺血/再灌注损伤；视网 膜病变，例如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱导的视网膜病变；和具有眼 内压升高或眼部房水分泌特征的病症，例如青光眼。
本发明的试剂在抑制炎性病症，例如炎性气道疾病中的作用可以在气 道炎症或其它炎性病症的动物模型，例如小鼠或大鼠模型中证明，例如如 Szarka等人，J Immunol Methods, 202巻，49-57页(1997); Renzi等人， Am Rev Respir Dis， 148巻，932-939页(1993); Tsuyuki等人，J Clin Invest, 96巻，2924-2931页(1995); Cernadas等人，Am J Respir Cell Mol Biol， 20巻，1-8页(1999)以及Williams和GalIi， J Exp Med， 192巻，455-462 页(2000)中描述的。本发明的试剂也用作协同治疗试剂而与其它药物，例如抗炎、支气管 扩张或抗组胺药组合使用，特别是用于治疗例如上文提到的那些阻塞性或 炎性气道疾病，例如作为所述药物治疗活性的增强剂或作为减轻所述药物 所需剂量或潜在副作用的方式。本发明的试剂在固定的药物组合物中可以 与其它药物混合或可以单独、在其它药物之前、同时或之后施用。因此， 本发明包括上文描述的本发明的试剂与抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳 药的组合，所述的本发明试剂和所述的药物是在相同或不同的药物组合物 中。
此类抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质类固醇类，例如布地奈德、
丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松;或在WO 02/88167、 WO 02/12266、 WO 02/100879、 WO 02/00679(特别是实施例3、 11、 14、 17、 19、 26、 34、 37、 39、 51、 60、 67、 72、 73、卯、99和101)、 WO 03/035668、 WO 03/048181、 WO 03/062259、 WO 03/064445和WO 03/072592、 WO 04/039827 、 WO 04/066920中描述的类固醇类；非类固醇类糖皮质激素受 体激动剂，例如在WO 00/00531、 WO 02/10143、 DE 10261874、 WO 03/082280、 WO 03/082787、 WO 03/104195、 WO 03/101932、 WO 04/019935、 WO 04/018429、 WO 04/005229、 WO 03/086294和WO 04/26248中描述的 那些；LTB4拮抗剂，例如在美国专利No. 5,451,700中描述的那些；LTD4 拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(Ariflo GlaxoSmithKline)、 罗氟司特 (Byk Gulden) 、 V-11294A (Napp)、 BAY19-8004 (Bayer) SCH-351591 (Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、 PD189659 (Parke画Davis)、 AWD-12-281 (Asta Medica)、 CDC-801 (Celgene)、 SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、 KW陽44卯(Kyowa Hakko Kogyo)、 WO 03/104204、 WO 03/104205、 WO 04/000814、 WO 04/000839和WO 04/005258 (Merck)以及在WO 98/18796和WO 03/39544 中描述的那些；A2a激动剂，例如在EP 1052264、 EP 1241176、 EP 409595A2、 WO 94/17090、 WO 96/02543、 WO 96/02553、 WO 98/28319、 WO 99/24449、 WO 99/24450、 WO 99/24451、 WO 99/38877、 WO 99/41267、 WO 99/67263、 WO 99/67264、 WO 99/67265、 WO 99/67266、 WO 00/23457、WO 00/77018、 WO 00/78774、 WO 01/23399、 WO 01/27130、 WO 01/27131、 WO 01/60835、 WO 01/94368、 WO 02/00676、 WO 02/22630、 WO 02/96462 和WO 03/086408中描述的那些；A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298中描 述的那些；和P-2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、奥西那林、特布 他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗并且特别是福莫特罗以及它们的可 药用盐，和WO 00/75114中的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，其 中该文献并入本文作为参考，优选其中实施例中的化合物，特别是下式化 合物及其可药用盐
以及WO 04/16601中的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。进一步的 P-2-肾上腺素受体激动剂包括JP 05025045、 WO 93/18007、 WO 99/64035、 美国专利号2002/0055651、 WO 01/42193、 WO 01/83462、 WO 02/66422、 WO 02/70490、 WO 02/76933、 WO 03/024439、 WO 03/072539、 WO 03/042160、 WO 03/091204、 WO 03/042164、 WO 03/099764、 WO 04/016578、 WO 04/022547、 WO 04/032921、 WO 04/037773、 WO 04/037807、 WO 04/039762、 WO 04/039766、 WO 04/045618、 WO 04/046083、 WO 04/033412、 WO 04/037768、 WO 04/037773和EP 1440966的4匕合物。
此类支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱试剂，特别是异丙托溴铵、 氧托溴铵、噢托溴铵盐和CHF4226(Chiesi)，也包括在WO 01/04118、 WO 02/51841、 WO 02/53564、 WO 03/00840、 WO 03/87094、 WO 04/05285、 WO 02/00652、 WO 03/53966、 EP 0424021、美国专利No. 5,171,744、美国 专利No. 3,714,357和WO 03/33495中描述的那些。
此类协同治疗的抗组胺药包括盐酸西替利溱、对乙酰氛基酚、富马酸 氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。
本发明试剂与类固醇类、P-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的 组合可以用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的试剂与抗胆碱能或 抗毒蕈碱试剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合 可以用于例如治疗哮喘或特别是COPD。
本发明试剂与抗炎药物的其它有用组合是和与趋化因子受体拮抗剂， 例如CCR誦1、 CCR画2、 CCR-3、 CCR画4、 CCR-5、 CCR画6、 CCR-7、 CCR-8、 CCR-9、 CCR-IO、 CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4和CXCR5的组 合；特别有用的是CCR-3拮抗剂，例如在WO 02/026723中描述的那些， 特别是4-(3-[(S)-4-(3，4-二氯节基)-吗啉-2-基甲基I-脲基甲基)-苯甲酰胺和在 WO 03/077卯7、 WO 03/007939和WO 02/102775中描述的那些
也特别有用的是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂 SC-351125、 SCH-55700和SCH-D; Takeda拮抗剂，例如N(4-[[[6，7-二 氢-2-(4-甲基苯基)-511-苯并-环庚烯-8-基1羰基1氨基苯基-甲基1四氢-]^，]^ 二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770);和在美国专利No. 6,166,037、 WO 00/66558和WO 00/66559中描述的CCR-5拮抗剂。
本发明的试剂可以通过任何适合的途径施用，例如口服，例如以片剂 或胶嚢剂形式；非肠道，例如静脉内；通过吸入，例如在炎性或阻塞性气 道疾病的治疗中；鼻内，例如在过敏性鼻炎的治疗中；局部施用于皮肤， 例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠，例如在炎性肠病的治疗中。
本发明也提供了包含游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物以及任选 可药用稀释剂或载体的药物组合物。组合物可以包含协同治疗剂，例如上 文描述的抗炎、支气管扩张或抗組胺药。可以用常规的稀释剂或赋形剂和 盖伦医学领域已知的技术制备此类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂 和胶囊剂。局部施用的制剂可以是乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系 统(例如贴剂)形式。吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的 (atomizable)制剂或干粉制剂。
本发明也提供在任何上文提到的实施方案中的游离或可药用盐形式的 本发明化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症，特别是炎性或阻塞性气 道疾病的药物中的用途。
本发明也提供了治疗或预防炎性或过敏性病症的方法，该方法包括给 需要的个体施用治疗有效量的游离或可药用盐形式的本发明化合物。
当組合物包含气雾剂时，它优选包含例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂，例如 HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以包含本领域已知的一种或 多种共溶剂，例如乙醇(重量至多20%);和/或一种或多种表面活性剂，例 如油酸或脱水山梨醇三油酸酯；和/或一种或多种膨胀剂，例如乳糖。当组 合物包含干粉制剂时，它优选包含例如粒径至多IO微米的式(I)化合物，任 选与所需微粒大小分布的稀释剂或载体(例如乳糖)以及帮助保护由于水分 引起产品效能下降的化合物一起。当组合物包含喷雾制剂时，它优选包含 例如溶解或混悬于包含水的载体中的式(I)化合物、共溶剂例如乙醇或丙二 醇以及可以是表面活性剂的稳定剂。
本发明包括
(a) 可吸入形式的本发明试剂，例如在气雾剂或其它可雾化的组合物 中，或者可吸入粒子例如樣史粒化形式的本发明试剂；
(b) 包含可p及入形式的本发明的试剂的可吸入药物；
(c) 包含可吸入形式的本发明的此类试剂以及吸入装置的药物产品；
和
(d) 包含吸入形式的本发明试剂的p及入装置。
在实践本发明中应用的本发明试剂的剂量将会取决于例如待治疗的特 别病症、所需效果和施用方式而不同。通常，口服施用的适合的日剂量是 0.01-100 mg/kg级。
权利要求
1.游离或可药用盐形式的式(I)化合物，id="icf0001" file="S2006800179674C00011.gif" wi="72" he="37" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Q选自-C(O)OR6和-C(O)NR7R8；R1选自OH、R1aS-、R1aO-和R1aNR9-，其中R1a是id="icf0002" file="S2006800179674C00012.gif" wi="34" he="21" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1b和R1c独立地是H、C1-C8-烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成二价的C3-C8-脂环基团；R2和R3独立地是H、C1-C8-烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成二价的C3-C8-脂环基团；R4和R5独立地是卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤烷基、C3-C15碳环基团、硝基、氰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-卤烷基磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基，或具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10元杂环基团；R6选自H、C1-C8-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C8-烷基(C6-C15-芳族碳环基团)和C6-C15-芳族碳环基团；R7是H或C1-C8-烷基；R8是C3-C15-环烷基；R9和R10独立地选自H、C1-C8-烷基、C3-C15-环烷基、C1-C8-烷基(C6-C15-芳族碳环基团)和C6-C15-芳族碳环基团；X是-CH2-、-CH(C1-C8-烷基)-、-CO-、-CH(OH)-、-CH(OC1-C8-烷基)-、-C(卤素)2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；Y是-O-、-S-、-CH2-或-NR11(C1-C8-烷基)-；R11选自H、C1-C8-烷基、C3-C15-环烷基、C1-C8-烷基(C6-C15-芳族碳环基团)和C6-C15-芳族碳环基团；m和n是彼此独立地选自0-3的整数；v是选自1-3的整数；并且w是选自0-3的整数，如果当Q是H时，那么w是选自1-3的整数，条件是所述的式(I)化合物不是[2-(2-羧基甲氧基-5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基]-乙酸、[2-(2-羧基甲氧基-5-甲基-苄基)-4-甲基-苯氧基]-乙酸、2-{2-[2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-5-氯-苄基]-4-氯-苯氧基}-2-甲基-丙酸、2-{2-[(1-羧基乙氧基)-5-氯-3-甲基-苄基]-4-氯-6-甲基-苯氧基}-丙酸、3’，3’-[亚甲基二[(4-甲基-2，1-亚苯基)二-丙酸、2，2’-[亚甲基二[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，1-亚苯基]氧基]]二-乙酸二乙酯、2，2’-[亚甲基二[(3，4，6-三氯-2，1-亚苯基)氧基]]二-乙酸、4-[4-氯-2-[(5-氯-2-羟基苯基)甲基]苯氧基]-丁酸一钠盐、4-[4-氯-2-[(4-氯-2，1-亚苯基)氧基]]-丁酸二钠盐、[4-氯-2-[(4-氯-2-羟基苯基)甲基]苯氧基]-乙酸、2，2’-[亚甲基二[(4-氯-2，1-亚苯基)氧基]]二-乙酸、[硫代二[(4，6-二氯-邻-亚苯基)氧基]二-乙酸、3，3’-[亚甲基二[(3，4，6-三氯-邻-亚苯基)氧基]]二-丙酸、2，2’-[亚甲基二[(4-甲基-2，1-亚苯基)氧基]]二-乙酸或2，2’-[亚甲基二[(4-甲基-2，1-亚苯基)氧基]]二-乙酸二乙酯。
2.权利要求l的游离或可药用盐形式的式(I)化合物，其中Q选自-C(O)OR6 —-NR7C(0)R8; R1选自OH和 其中Rlb和Rlc独立地选自H和C广Cs-烷基； R2和R3是H;!^和rS独立地逸自H、囟素、硝基和d-CV烷基； X是-CHr、 CH(d画C8画烷基)-、-CO-、 -CH(OH)隱、誦CH(OC广CV烷基)陽、 -C(卣素);r、画O-、 -S-、 -S0画或画S02-;Y是-O-、 -S-、 -CH2-或-NR"(C广CV烷基)-，其中R"选自H、 C厂Cs-烷基、C3-ds-环烷基、c广cv烷基(C6-d5-芳族碳环基团)和<:6-<:15-芳族碳环基团；v是选自1-3的整数；并且w是1。
3.权利要求l的游离或可药用盐形式的化合物，其中化合物是式(Ia)其中<formula>formula see original document page 4</formula>Q选自-C(O)OR6和-C(0)NR7r8; R2和R3是H; R6是H或d-Q-烷基； R7是H;R8是Q-ds环烷基；R"和R"独立地是H、囟素、硝基或C广CV烷基磺酰基; X是-CHr、 S、 -80-或-802-;并且 w是1。
4.权利要求1的化合物，其选自[4-氯-2-(5-氯-2-甲氧基絲甲氧基-千基)-苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-(5-氯-2-乙氧基羰基甲氧基-节基)-苯氧基]-乙酸； [4-氯-2-(5-氯-2-异丁氧基H基甲氧基-节基)-苯氧基卜乙酸； [4画氯-2画(5画氯画2画异丙氧基羰基甲氧基-节基)画苯氧基]画乙酸； [4-溴-2-(5-溴-2-羧基甲氧基-苄基)-苯氧基卜乙酸； [4-氯画2画(5画氯-2画环丙基氨基曱酰基甲緣國千基)-苯氧基画乙酸； [2-(2-氛基曱氧基-5-氯-苄基)-苯氧基-乙酸； [4_氟-2—(5_氟-2-羧基甲氧基-千基)-苯氧基]-乙酸； [2-(2-氛基甲氧基-5-氟-千基)-4-氟-苯氧基]-乙酸； {4_氯-2- [2-氛基甲氧基-5-氯-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸； {4-氯-2-[#^酰基-5-氯-2-氣基甲氧基-苯氧基}-乙酸； 4-[2-(2-羧基甲氧基-5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基-丁酸； [2画(2画絲甲氧基画5-氯-节基)画4画硝基画苯氧基画乙酸；2- [2-(2-氯基甲氧基-5-氯-苄基)-4-氯-苯氧基-2-曱基-丙酸；3- [2-(2-氛基甲氧基-5-氯-节基)-苯基]-丙酸； [2-(2-氣基甲氧基_5-氯-苯曱酰基)-4_氯-苯氧基-乙酸；和 [2-(2-羧基甲氧基-5-甲磺酰基-千基)-4-氯-苯氧基卜乙酸。
5. 权利要求l-4中任意一项的化合物，其用作药物。
6. 药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-4中任意一项的化合物。
7. 权利要求1-4中任意一项的化合物在制备用于治疗CRTh2受体介导 的疾病的药物中的用途。
8. 权利要求l-4中任意一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病 症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
9. 制备权利要求1中定义的游离或可药用盐形式的式(I)化合物的方 法，该方法包括以下步骤(i) (A)对于制备式(I)化合物， 其中W是R"S-、 R"O-或RlaNR9，其中R"是;并且所有其它符号如上文定义， 将式(i)化合物中的酯基团-coor1()裂解， 其中R1是RlaS-、 R"O-或RlaNR9， 其中R"是R，b R，eR"选自C广Cs烷基、C3-C,5-环烷基、d-C8-烷基(C6-ds-芳族碳环基团)和CVd5-芳族羧基；并且 所有其它符号如上文定义；(B) 对于制备式(I)化合物， 其中R1是OH; Q是-COOH;并且 所有其它符号如上文定义， 将式(I)化合物中的酯基团适当裂解， 其中Q是-COOR6; R1是OH;R6是C广Cs烷基、C3-Cs-环烷基、CVCs-烷基(C6-d5-芳族碳环基团) 或CVds-芳族氛基；并且所有其它符号如上文定义；或者(C) 对于制备式(I)化合物， 其中q是-COOR6或-C(0)NR7r8;R6是C广Cs烷基、C3-Q-环烷基、C广CV烷基(C6-d5画芳族碳环基团) 和C6-Qs-芳族氣基；并且议7和RS如上文定义的，将其中Q是-COOH的式(I)化合物适当酯化 或酰胺化；并且(ii)回收产生的游离或可药用盐形式的式(I)化合物。
10.游离或可药用盐形式的式(III)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Q是-C(O)OR6，W和W独立地是H、 d-CV烷基或与它们所连接的碳原子一起形成二 价的QrC8-脂环基团；r"和rs独立地是卣素、d-Q-烷基、C广Cs-卣烷基、CVds碳环基团、 硝基、氰基、d-Cs-烷基磺酰基、d-Q-烷基羰基、d-CV烷氧基羰基、d-C8-烷氧基、CVQ-卣烷氧基、羧基、羧基-d-Cs-烷基、氨基、CVCs-烷基氨 基、二(d-Q-烷基)氨基、S02NH2、 (C广Q-烷基氨基)磺酰基、二(d-CV 烷基)^&磺酰基、氨基絲、C广Cr烷基M絲、二(C广C8-烷基)絲羰 基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至IO元杂环基团；r6选自H、 C广Cs-烷基、C3-Cs-环烷基、C广C8-烷基(C6-C，5-芳族碳环基团)和C6-C,s-芳族碳环基团；X是-CHb-、 -CO-、画CH(OH)-、 -CH(Od-CV 烷基)-、-C(卤素)2-、陽O-、 -S誦、國SO-或-S02画； Y是-O-、 -S-、 CH2-或NR"(C广Q-烷基)；R"选自H、 d-Q-烷基、C3-Q-环烷基、d-Q-烷基(C6-Q5-芳族碳环 基团)和CVds-芳族碳环基团；R"是-(CR化R"pCN，其中Rlb和Rlc独立地是H或d-Q-烷基； m和n彼此独立地是选自0-3的整数； p是选自0-2的整数；并且 w是选自0-3的整数。
全文摘要
本发明涉及游离或可药用形式的式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、m、n、w、X、Y和Q具有本说明书中指定的含义，其可以用于治疗CRTh₂受体介导的病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病。
文档编号C07C69/708GK101180260SQ200680017967
公开日2008年5月14日 申请日期2006年5月22日 优先权日2005年5月24日
发明者B·考克斯, C·勒布朗, D·A·桑达姆, D·简纳斯, K·L·特纳, S·J·沃森, U·贝迪格 申请人:诺瓦提斯公司