专利名称：2'-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法
技术领域：
本发明涉及合成2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的领域，具体涉及合成和制备1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶(L-FMAU)的有效方法。
本申请要求于2001年3月30日申请的美国专利临时申请第60/280,307号的优先权。
背景技术：
乙型肝炎病毒感染是一个极其重大的问题。作为一种世界范围的流行病，估计全球约有3亿5千万人已持续感染上HBV，这些人中许多还同时出现相关性病变，如慢性肝机能不全、肝硬化和肝细胞癌。经过两至三个月的潜伏期(在此期间宿主无法得知受感染)，HBV感染将导致急性肝炎和肝损害，这又将引起腹痛、黄疸和某些酶在血液中的浓度升高。这些人中大约1-2％会发生暴发性肝炎，通常为一种快速进行性的致死性疾病，其中大面积肝脏被破坏，死亡率达60-70％。
Epstein-Barr病毒是一种淋巴隐病毒，属于疱疹病毒γ亚科。它具有明显的亲淋巴性。EBV具有疱疹病毒的典型结构，即是说，它的双链DNA基因组包含在二十五面体(icosapentahedral)核衣壳中，而这种核衣壳反过来又被脂质包膜所围绕，其上镶嵌着病毒糖蛋白。现在已经认识到EBV是引起B-细胞淋巴组织增生性疾病的缘由，并且与各种其它急性和慢性疾病有关，包括AIDS患者中罕见的进行性单核细胞增多样综合征和口腔多毛性粘膜白斑病(oral hairyleukoplakia)。EBV作为引起慢性疲劳的主因的假设还未经证实。EBV主要经唾液传播，尽管有一些感染通过输血传播。多于85％的急性期传染性单核细胞增多症患者分泌EBV。
已经发现某些L-核苷(天然DNA组分的对映体)可抑制DNA合成中三磷酸酯的浓度，这可能是在病毒DNA合成的第一阶段通过与病毒聚合酶紧密结合来实现。
2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷具有以下通式
其中B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱。
已报导的L-FMAU的合成 Yung Chi Cheng、Chung K.Chu及其它人在1994年首先报导了1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶(L-FMAU)表现出优异的对抗乙型肝炎病毒和Epstein Barr病毒的活性。参见美国专利号5,587,362、5,567,688、5,565,438和5,808,040，和国际专利申请公开号WO 95/20595。
L-FMAU Cheng的专利描述了由L-木糖(式A)以及L-核糖(式B)合成L-FMAU的方法。
这些专利描述了通过将L-木糖转化为重要的中间体1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖，再得到L-FMAU的合成方法(参见如′688专利，第4栏，第62行)。由L-木糖合成的重要中间体的总产率为20％(还可参见L.Vargha，Chem.Ber.，1954，87，1351；Holy，A.，等，Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，V1，163-67)。这种合成方法在以下文献中也有报导Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.C.；Chu，C.K.J.Med.Chez.1996，39，2835。L-木糖的羟基的转化通过形成5-O-苯甲酰基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃核糖苷，接着在用NaBH4对环酮呋喃糖苷进行还原时，通过立体选择氢负离子转移来实现。随后将所得的呋喃核糖苷转化成合成L-FMAU的重要中间体1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(参见方案A)。
1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖也可由更昂贵的原料L-核糖直接合成(参见如′688专利，第6栏，第30行，和Holy，A.，等，Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，V1，163-67)。这种作为选择的1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的合成方法(产率53％)在Chu，C.K.等的Antimicrobial Agents Chemother.1995，39，979中也有报导。这种合成L-FMAU的路线见以下方案B。
所得的重要的中间体随后在亲核置换反应中在C2位上氟化得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖，该产物与所需的碱，如胸腺嘧啶(5-甲基尿嘧啶)缩合，经溴代糖中间体得到各种产率的2′-脱氧-2′-氟-阿拉伯呋喃糖基核苷。
Chu等后来研制出一种由L-阿拉伯糖经14步反应制备L-FMAU的合成方法，总产率为8％(Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleosides 1999，18，187)。经5步反应将L-阿拉伯糖转化为L-核糖(方案C)。随后将L-核糖用于合成1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖，这在上面已有描述，最终形成了L-FMAU。
上述方法也可采用昂贵的糖(L-核糖或L-木糖)为原料，但反应步骤相当长，产率低。另外，它们将用到亲核形式的氟化物，如KHF2或Et3N-3HF，这将难于处理且需要将活化的羟基置换出来。DAST的不稳定性限制了它在大规模范围内的使用。虽然1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(TBAR)转化为1，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的过程中产生了2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖副产物，但该副产物可被再转化为TBAR。
已报导的1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-阿拉伯呋喃糖苷的合成 Wright等已报导了1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷的合成方法(Wright，J.A.；Taylor，N.F.；Fox，J.J.J.Org.Chem 1969，34，2632，及其中所引用的参考文献)。在该报导中，使用D-木糖作为原料，在转化成为相应的呋喃糖和一系列保护反应后，得到中间体环氧呋喃糖苷。将该化合物进一步转化为5-O-苄基-1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷，除去苄基后得到1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷(方案D)。
Marquez等报导了1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(上述化合物的端基异构体)的合成方法(Wysocki，R.J.；Siddiqui，M.A.；Barchi，J.J.；Driscoll，J.S.；Marquez，V.E.Synthesis 1991，1005)。经几步反应将D-核糖转化为1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖，在HBr/AcOH条件下得到相应的溴代糖衍生物，该产物在甲醇中与碳酸钾反应得到所需化合物(方案E)。
已报导的2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯吡喃糖的合成 如方案F所示，由D-阿拉伯糖经D-阿拉伯糖醛(arabinal)预先制得2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯吡喃糖(Albano，E.L等，Carbohyd. Res.1971，19，63)。
由D-阿拉伯糖得到的 D-阿拉伯糖醛(ARABINAL) 如以下方案G所示，由D-核糖制得相同的物质(Bols，M.；Lundt，I.；Acta Chem.Scand.1990，44，252)。
已报导的2-脱氧-2-氟-3，4-二-O-乙酰基-D-阿拉伯吡喃糖的合成 题述化合物通过selectfluor在D-阿拉伯糖醛上的亲电加成反应预先制得(Albert，M.等，Tetrahedron.1998，54，4839；方案H)。
由于L-FMAU具有重要的商业价值，且其可用于治疗受乙型肝炎病毒和Eβstein Barr病毒感染的患者，因此本发明的一个目的是提供L-FMAU和相关核苷的改进的合成方法。
本发明的另一个目的是提供由价格便宜的原料、以相对高的产率合成2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法。
发明内容
本发明是一种由L-阿拉伯糖制备2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具体地讲，制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，L-阿拉伯糖可从商业渠道获得，并比L-核糖或L-木糖便宜。该方法包括首先通过亲电卤化剂、尤其是氟化剂合成2-脱氧-2-卤代-3，4-二-O-保护的-L-阿拉伯吡喃糖。经脱保护和异构化得到该合成中重要的中间体2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖苷。随后可将3-和5-羟基保护，优选通过苯甲酰基化，接着可将1-位活化，优选卤化，甚至更优选溴化。随后可将该化合物与保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱缩合得到所需的2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
这种制备2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基核苷，具体为L-FMAU的方法是由L-阿拉伯糖合成这种类型的核苷的十步反应的第一步。所有的试剂和原料均不昂贵，且实施该反应不需要特殊的设备。所述合成中重要的步骤是将吡喃糖苷(2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖)转化为呋喃糖苷(2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖苷)。
具体地讲，本发明的一个实施方案提供了一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括 (a)得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖； (c)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br，取代OR1； (d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和 (e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括 (a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br； (c)将式(V)的化合物还原形成式(III)的化合物
(d)将式(III)的化合物卤化，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中X为卤素(F、Br、Cl或I)，优选F； (e)将2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖； (f)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br取代OR1； (g)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和 (h)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
在本发明的一个具体实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。在本发明的另一个实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。在一个优选的实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸的无水甲醇溶液来实现。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括 (a)得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖； (c)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br，取代OR1； (d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸苷偶合；和 (e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
本发明的另一个实施方案提供了制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括 (a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)用卤素(F、Br、Cl或I)、优选Br取代OR1，得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br； (c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物
(d)氟化式(III)的化合物，如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
(f)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖； (g)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素更优选Br取代OR1； (h)将阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸腺嘧啶偶合；和 (i)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
在本发明的一个具体实施方案中，式(III)化合物的卤化，具体是氟化在硝基甲烷∶水中完成。在一个作为选择的实施方案中，式(III)化合物的卤化，具体是氟化在丙酮∶水中完成。
在本发明的一个具体实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。在本发明的另一个实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。在一个优选的实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸的无水甲醇溶液来实现。
在本发明的一个实施方案中，2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷，尤其是2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶可进一步官能化，如磷酸化或酰化得到药学上可接受的盐或前药。
图1为依照本发明制备2′-脱氧2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶的方法的非限制性实例。
具体实施例方式 本发明是一种由L-阿拉伯糖制备2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具体地讲，制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，L-阿拉伯糖可从商业渠道获得，并比L-核糖或L-木糖便宜。该方法包括首先通过亲电卤化剂、尤其是氟化剂合成2-脱氧-2-卤代-3，4-二-O-保护的-L-阿拉伯吡喃糖，具体是2-脱氧-2-氟-3，4-二-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖。经脱保护和异构化得到该合成中重要的中间体2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖苷，具体是1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苷。随后可将3-和5-羟基保护，优选通过苯甲酰基化，接着可将1-位活化，优选卤化，甚至更优选溴化，形成例如1-溴-3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖。随后可将该化合物与保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱缩合得到所需的2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-核苷。
这种制备2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-核苷，具体为L-FMAU的方法是由L-阿拉伯糖合成这种类型的核苷的十步反应的第一步。所有的试剂和原料均不昂贵，且实施该反应不需要特殊的设备。所述合成中重要的步骤是将吡喃糖苷(2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖)转化为呋喃糖苷(2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖苷)。
本文所用的术语″L-FMAU类似物″或″相关的核苷″是指由与2-氟-阿拉伯呋喃糖基部分偶合的嘧啶或嘌呤碱所形成的核苷。
具体地讲，本发明的一个实施方案提供了一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括 (a)得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖； (c)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br，取代OR1； (d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和 (e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
本发明的一个具体实施方案提供了式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2如上定义，所述化合物通过以下方法制得 (a)得到任选保护的式(III)的L-阿拉伯糖醛
其中R3各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)卤化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖。
本发明一个更具体的实施方案提供了式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2如上定义，所述化合物通过以下方法制得 (a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物；
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br； (c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物
(d)卤化式(III)的化合物并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括 (a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br； (c)将式(V)的化合物还原形成式(III)的化合物
(d)将式(III)的化合物卤化，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中X为卤素(F、Br、Cl或I)，优选F； (e)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖； (f)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br取代OR1； (g)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和 (h)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
在本发明的一个具体实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。在本发明的另一个实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。在一个优选的实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸的无水甲醇溶液来实现。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括 (a)得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖； (c)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br，取代OR1； (d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸苷偶合；和 (e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
本发明的一个具体的实施方案提供了式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2如上定义，所述化合物通过以下方法制得 (a)得到任选保护的式(III)的L-阿拉伯糖醛
其中R3各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)氟化式(III)的化合物，如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
本发明一个更具体的实施方案提供了式(II-a)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2如上定义，所述化合物通过以下方法制得 (a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br； (c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物
(d)氟化式(III)的化合物并如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
本发明的一个实施方案提供了一种制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括 (a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基； (b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br； (c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物
(d)氟化式(III)的化合物，如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
(f)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖； (g)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br取代OR1； (h)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸腺嘧啶偶合；和 (i)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
在本发明的一个具体实施方案中，式(III)化合物的卤化，具体是氟化在硝基甲烷∶水中完成。在一个作为选择的实施方案中，式(III)化合物的卤化，具体是氟化在丙酮∶水中完成。
在本发明的一个具体实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。在本发明的另一个实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。在一个优选的实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸的无水甲醇溶液来实现。
可用于将氟亲电加成至L-阿拉伯糖醛的氟化剂的非限制性实例包括次氟酸(hypofluorite)三氟甲酯(CF3OF)、次氟酸乙酰基酯(CH3COOF)、二氟化氙(XeF2)、单质氟(F2)。在一个优选的实施方案中，氟化剂为selectfluorTM(F-TEDA-BF4)。
I.可按照本发明合成的核苷 此处公开的本发明可用于制备式(C)的化合物
其中R和R′各自独立为氢、烷基、酰基、芳基、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、氨基酸或氧保护基； X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；和 B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱。
这些具有潜在抗病毒(即是抗乙型肝炎病毒或抗Epstein-Barr病毒)活性的化合物经代谢得到具有这些活性的化合物，或可在制备方法中使用以制得具有这些活性的化合物。
II.定义 本文所用的术语″基本不含″或″基本不存在″是指一种核苷组合物，所述组合物包含至少95％至98％，或更优选99％至100％该核苷的指定对映异构体。在一个优选的实施方案中，制备的所述化合物基本不合其相应的β-D异构体。
在整篇说明书中使用术语″富含对映异构体的″来描述这样一种核苷，所述核苷包括至少大约95％、优选至少96％、更优选至少97％、甚至更优选至少98％、甚至更优选至少大约99％或更多的该核苷的单一对映异构体。当本发明中指出具体构型(D或L)的核苷时，则是假定所述核苷为富含对映异构体的核苷，除非另有说明。
除非另有说明，否则本文所用的术语烷基是指饱和的直链、支链或环状的伯、仲或叔烃，一般为C1-C18包括低级烷基，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。如本领域技术人员所知，所述烷基可按需要任选被官能团取代，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所描述，所述文献通过引用结合导本文中。除非另有说明，否则本文所用的术语低级烷基是指C1-C4饱和直链、支链或如果合适，环状的烷基(例如环丙基)，包括取代和未取代两种形式。
除非另有说明，否则本文所用的术语″保护的″是指加到氧、氮或磷原子上以阻止其进一步反应或用于其它目的的基团。各种各样的氧和氮保护基是本领域或有机合成领域的技术人员已知的。合适的保护基在例如Greene等″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley and Sons，第二版，1991中有介绍，所述文献通过引用结合到本文中。
除非另有说明，否则本文所用的术语芳基是指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。如本领域技术人员所知，所述芳基可任选被取代，如Greene等在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley andSons，第二版，1991中所描述的。
术语酰基是指式-C(O)R′部分，其中R′为烷基；芳基、烷芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)；芳基烷基(包括苄基)；芳氧基烷基(如苯氧基甲基)；芳基，包括任选被卤基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或氨基酸残基取代的苯基。
术语甲硅烷基是指式-SiR′3部分，其中R′各自独立为此中定义的烷基或芳基。如本领域技术人员所知，所述烷基或芳基可任选被取代，如Greene等在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wileyand Sons，第二版，1991中所描述的。
本文所用的术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
术语嘌呤或嘧啶碱包括(但不限于)腺嘌呤、6-烷基嘌呤、6-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、6-苄基嘌呤、6-卤代嘌呤、N6-酰基嘌呤、6-羟基烷基嘌呤、6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基-嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘧啶、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基-嘧啶、C5-氨基嘧啶、5-氮杂环丁基(azacytidinyl)、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括(但不限于)鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。如需要或必须，可对碱上的官能氧和氮基团进行保护。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、酰基(如乙酰基和丙酰基)、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。杂芳基可任选如以上对芳基所述进行取代。
本文所用的术语杂芳基是指在芳环上包括至少一个硫、氧、氮或磷的芳基。术语杂环是指非芳族环，其中在环上包含至少一个杂原子，如氧、硫、氮或磷。杂芳基和杂环基团的非限制性实例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、二氮杂萘基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪以及蝶啶基、氮杂环丙烷、噻唑、异噻唑、1，2，3-二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、氧杂氮杂环丙烷、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂环丁基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5-卤代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔基嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤和异唑基。所述杂芳基可任选如以上对芳基所述进行取代。所述杂环或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷氨基。所述杂芳族根据需要可被部分或全部氢化。作为一个非限定性的实例，二氢吡啶可代替吡啶使用。如需要或必须，可对所述杂环或杂芳基上的官能氧和氮基团进行保护。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、酰基(如乙酰基、丙酰基)、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
这些嘌呤或嘧啶碱、杂芳基和杂环基团可被烷基或芳环取代，通过单键或双键键合，或与杂环体系稠合。所述嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳基或杂环基团可通过任何可行的原子，包括环氮和环碳与糖部分键合(产生C-核苷)。
III.本发明方法各步骤的详细描述 原料-2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)的制备 用于本发明方法的重要的原料为适当取代的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)。所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)可购买得到，或可通过任何已知的方法，包括标准的还原和亲电加成技术制备得到。在一个实施方案中，所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)由L-阿拉伯糖醛经卤化得到。所述L-阿拉伯糖醛可购买得到，或可通过任何已知的方法，包括标准的还原技术制备得到。例如，所述L-阿拉伯糖醛可按照以下方案，由适当保护的L-阿拉伯糖，优选用酰基(如乙酰基)保护的L-阿拉伯糖制备得到
1L-阿拉伯糖 L-阿拉伯糖(1)可按照本领域技术人员熟知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中描述的方法进行保护，得到适当保护的L-阿拉伯糖(2)，其中P各自独立为氢或适当的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基，优选酰基，如乙酰基。保护可在任何有利于得到所需结果的合适的溶剂中进行。在一个实施方案中，所述反应在中性碱如吡啶中进行。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为0℃至室温。
随后可在任何合适的条件下，优选酸性条件下，使用合适的卤化物将适当取代的L-阿拉伯糖(2)卤化，优选溴化，得到1-α-卤代-2，3，4-三-O-保护的-L-阿拉伯吡喃糖(3)，如1-α-溴-2，3，4-三-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖。卤化可在任何有利于得到所需结果的合适溶剂中进行。在一个非限制性的实例中，可用H-X(其中X为F、Cl、Br或I，优选Br)，任选与合适的酸(优选羧酸，如乙酸)，任选羧酸酐(如乙酸酐)一起，将化合物(2)卤化。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温至回流条件。
随后可使用任何合适的还原剂将所述1-α-卤代-2，3，4-三-O-保护的-L-阿拉伯吡喃糖(3)还原，得到L-阿拉伯糖醛(4)。可用的还原剂为能促进还原的试剂，包括(但不限于)在五水硫酸铜存在下的锌粉和在AcOH/H2O中的乙酸钠。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为低于-5℃至室温。所述L-阿拉伯糖醛可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂可为任何质子溶剂，包括(但不限于)醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，羧酸如乙酸，水或它们的任何组合，优选溶剂为乙酸和水。
随后可使用合适的亲电卤化剂将所述L-阿拉伯糖醛(4)卤化，优选氟化得到化合物(5)。可用的亲电卤化剂为可促进区域专一性卤化的试剂。在一个具体的实施方案中使用了亲电氟化剂。可用于将氟亲电加成至L-阿拉伯糖醛的氟化剂的非限制性实例包括(但不限于)次氟酸三氟甲酯(CF3OF)、次氟酸乙酰基酯(CH3COOF)、二氟化氙(XeF2)、单质氟(F2)。在一个作为选择的实施方案中，氟化剂为selectfluorTM。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温至回流条件。所述卤化反应可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂可为任何极性质子或非质子溶剂，包括(但不限于)醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二烷、乙腈、硝基甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、水或它们的任何组合，优选所述溶剂为水/硝基甲烷和水/丙酮(1/2)。
随后如需要可采用本领域技术人员熟知的方法(如在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所述描述的方法)，将任选保护的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(5)脱保护，得到2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)。所述脱保护可在任何有利于得到所需结果的合适溶剂中进行。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。例如可在室温下，用甲醇钠的甲醇溶液将酰基保护基，具体为乙酰基脱保护。
在本发明一个优选的实施方案中，该方法可经修改用于制备合成L-FMAU或L-FMAU类似物中重要的中间体化合物。
2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的制备
2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)与任何合适的酸(气态或液态，例如(但不限于)硫酸或氢氯酸，催化量或过量)反应，得到2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(7)。在本发明的一个实施方案中，在该反应中使用1摩尔当量的硫酸。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温至回流条件。该反应可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂可为任何极性质子或非质子溶剂，包括但不限于醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二烷、乙腈、硝基甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、水或它们的任何组合，优选所述溶剂为甲醇。
所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(7)可按照本领域技术人员熟知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Syntheis， JohnWiley and Sons，第二版，1991中描述的方法任选进行保护，得到适当保护的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(8)，其中P各自独立为氢或适当的氧保护基团，如烷基、酰基或甲硅烷基，虽然优选酰基，如苯甲酰基。保护可在任何有利于得到所需结果的合适溶剂中进行。在一个实施方案中，所述反应在中性碱如吡啶中进行。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为0℃至室温。
2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的制备
任选将适当保护的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(8)活化得到经活化的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(9)，其中LG为合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br。在一个非限制性的实例中，可用H-X(其中X为F、Cl、Br或I，优选Br)，任选与合适的酸(优选羧酸，如乙酸)，将化合物(8)卤化得到化合物(9)。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温。所述反应可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂可为任何极性质子或非质子溶剂，包括(但不限于)醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二烷、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、水或它们的任何组合，优选所述溶剂为二氯甲烷。
随后可将所述经活化的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(9)与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合得到任选保护的2′-脱氧-2′-卤代-L-阿拉伯核苷(11)。可往所述嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳环或杂环上加入增溶取代基以促进在所需溶剂体系中的溶解度。还应理解可能需要对所述嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳环或杂环的某些官能团进行保护以阻止发生不符合需要的副反应。可采用为本领域技术人员所熟知的常规方法和合适的保护基团将活性部位保护，在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中有描述。例如，胞嘧啶上的游离胺可通过与苯甲酰氯或任何其它合适的酰基化合物反应进行保护，以阻止在N4位上发生不需要的偶合，活化胞嘧啶碱和/或有助于增加化合物在有机溶剂中的溶解度。或者，在嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳环或杂环(如胸腺嘧啶)上的游离胺和/或游离羟基可用甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基氯保护以阻止发生不符合需要的副反应，活化所述嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳环或杂环，如胸腺嘧啶，和/或有助于增加化合物在有机溶剂中的溶解度。任何能够与缺电中心反应的含氮化合物均可用于所述缩合反应中。在一个实施方案中，使O-保护的胸腺嘧啶碱，例如甲硅烷基化的胸腺嘧啶如三甲基甲硅烷基-胸腺嘧啶与化合物(9)偶合。在一个优选的实施方案中，用合适的甲硅烷基化试剂将嘧啶或嘌呤碱甲硅烷基化得到甲硅烷基化的碱。可用的甲硅烷基化试剂为能促进甲硅烷基化试剂，包括(但不限于)1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基胺，任选还采用催化量的硫酸铵。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为回流条件。
该偶合反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温。所述反应可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂的实例包括任何非质子溶剂如烷基溶剂如己烷和环己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基胺或它们的任何组合，优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿和1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基胺的组合。
随后如需要可采用本领域技术人员熟知的方法(如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所述描述的方法)，将任选保护的2′-脱氧-2′-卤代-L-阿拉伯核苷(11)脱保护，得到2′-脱氧-2′-卤代-L-阿拉伯核苷(I)。所述脱保护可在任何有利于得到所需结果的合适溶剂中进行。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。例如可用正丁胺的甲醇溶液在回流下将酰基保护基，具体为苯甲酰基脱保护。
当化合物具有足够的碱性或酸性形成稳定的无毒性酸或碱盐时，可合成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括那些衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括那些衍生自碱金属如钾和钠、碱土金属如钙和镁，以及各种其它药学领域熟知的酸的盐。具体地讲，药学上可接受的盐的实例有与酸(形成生理学上可接受的阴离子)形成的有机酸加成盐，如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-氧代戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成合适的无机酸盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可通过使用本领域熟知的标准方法得到，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与合适的酸(提供生理学上可接受的阴离子)反应得到。可制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本文所描述的任何核苷可被衍生为其核苷或核苷酸前药。许多核苷酸前药配体是已知的。通常核苷的一、二或三磷酸酯的烷基化、酰基化或其它亲脂性改性是本领域所熟知的。可取代磷酸酯部分上的一个或多个氢的取代基的实例有烷基、芳基、类固醇、碳水化合物包括糖、1，2-二酰基甘油和醇。在R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17中描述了许多这类化合物。它们中任何一种均可用于官能化所公开的核苷以得到所需的前药。
如以下文献(通过引用结合到本文中)所公开，所述活性核苷还可以5′-磷酸醚类脂(phosphoether lipid)或5′-醚类脂的形式提供Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.″Novel membrane-interactive ether lipid ahalogs that inhibitinfectious HIV-1production and induce defective virus formation(可抑制传染性HIV-1产生和诱导形成缺陷病毒的新型膜-相互作用醚类脂类似物)″AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6491-501；Piantadosi C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L. S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991.″Synthesis and evaluation of novel ether lipid mucleosideconjugates for anti-HIV activity(抗HIV活性的新型醚类脂核苷共轭物的合成和评价)″J.Med.Chem.341408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk和H.vanden Bosch.1992.″Greatly enhanced inhibition of humanimmunodedeficiency virus type 1replication in CEM and HT4-6C cells by3′-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol，a lipid prodrug of 3′-deoxythymidine(通过3′-脱氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻酰甘油(一种3′-脱氧胸苷的类脂前药)对1型人免疫缺陷病毒在CEM和HT4-6C细胞中复制的极大增强的抑制作用)″Antimicrob.Agents Chemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van denBosch和D.D.Richman，1990.″Synthesis and antiretroviral activity ofphospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides(叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒活性).″J.Biol.Chem.26561127。
公开了可通过共价键结合到核苷上，优选在核苷的5′-OH位上的合适亲脂性取代基或亲脂性制剂的美国专利的非限制性实例包括美国专利号5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等)，所有这些专利均通过引用结合到本文中。公开了可结合到本发明的核苷上的亲脂性取代基或亲脂性制剂的外国专利申请包括WO 89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0350287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
2′-脱氧-2′氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷(L-FMAU)的制备 可按照文献提供的方法制得L-阿拉伯糖的过乙酰化溴代糖(15，图1)的固体物，从乙醚中结晶后产率57％(Balog，A.；Yu，M.S.；Curran，D.P.Synthetic Comm.1996，26，935)。该物质在室温下非常不稳定，必须立即使用或在冷冻器中贮存。
任选保护的L-阿拉伯糖醛还可按照文献(Smiatacz，Z.；Myszka，H.Carbohydr.Res.1988，172，171)中描述的方法制备，经柱层析纯化后的产率60％。
随后可按照文献(Albert，M.；Dax，K.；Ortner，J.Tetrahedron1998，54，4839)中描述的改进方法，通过加入selectfluorTM将所述任选保护的L-阿拉伯糖醛氟化，得到任选保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的糖浆状物，产率42％。经19F-NMR测定，其中可能存在痕量的L-核糖异构体(L-阿拉伯糖∶L-核糖之比为30∶1)。2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的D-异构体按照类似的方法制得(Albert，M.；Dax，K.；Ortner，J.Tetrahedron 1998，54，4839)。在该参考文献中，使用硝基甲烷∶水作为溶剂，这样据说可得到更高的产率(68％D-阿拉伯糖和7％D-核糖异构体)。或者可使用丙酮∶水，这样据说可得到更好的选择性。
随后如需要可将任选保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖脱保护。例如，在室温下使用NaOMe的甲醇溶液可将3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖在1小时内脱乙酰基化(17，图1)。得到所需的未保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(18)的油状物，产率100％。1H-NMR和13C-NMR与文献中D-异构体的一致(Bols，M.；Lundt，I.Acta Claim.Scared.1990，44，252)。已有三个不同的研究小组得到18的D-异构体，但他们采用较为低效的方法。
在室温下采用1当量的硫酸或氢氯酸处理所述未保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖不能得到所需的呋喃糖苷。仅检测到未反应的原料。采用9当量的氢氯酸得到所需产物2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖，该产物夹杂有原料(比率2∶1)。迄今为止最好的结果通过将2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖与1当量的硫酸的无水甲醇一起回流得到。6小时后，所有的原料消失，得到2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的油状物，产率80％。1H-、13C-和19F-NMR表明得到3∶1的α∶β端基异构体的混合物，还含有少量杂质。杂质可能是L-吡喃核糖苷和L-阿拉伯吡喃糖苷以及L-呋喃核糖苷。已有两个不同的研究小组得到2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的D-异构体，但他们采用较为低效的方法(Wright，J.A.；Taylor，N.F.；Fox，J.J.J.Org.Chem 1969，34，2632.和Wysocki，R.J.；Siddiqui，M.A.；Barchi，J.J.；Driscoll，J.S.；Marquez，V.E.Synthesis 1991，1005)。
可任选将2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖保护。例如将粗制的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苯甲酰基化得到混合物，经快速柱层析解析得到呋喃糖苷形式的1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-L-阿拉伯呋喃糖苷(20)的油状物，产率44％。分离出其它流分，进行表征并测定相应的β-L-阿拉伯呋喃糖苷衍生物为主要的杂质。在J.Med.Chem.1970，13，269中描述了相同的反应可用于制备D-异构体。它们还有一部分描述了20的D-异构体的旋光性和CHN，但没有提供光谱数据。旋光性的绝对值与所述D-异构体所描述的相似[α]D20＝-98(c1.0EtOH)(文献值[α]D20＝+108(c 1.8EtOH，D-异构体)。
随后可将任选保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖活化，优选通过溴化，并与任选保护的胸腺嘧啶(如三甲基甲硅烷基胸腺嘧啶)偶合，得到任选保护的2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶。例如可在HBr/AcOH条件下，可将所述甲基糖苷(20)转化为中间体溴代糖(21)，该产物又与甲硅烷基化的胸腺嘧啶(22)在标准条件下偶合得到已知的二-O-苯甲酰基-L-FMAU(23)，粗产率42％(从EtOH中结晶后产率30％)。1H-NMR与文献所报导的L-和D-异构体的一致(Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides andNucleotides 1999，18，187)，并且与参比样品的一致(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.j.Med.Chem.1996，39，2835.；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187；和Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J.Org.Chem.1985，50，3647)。然而，熔点(160℃)虽与参比样品的一致，但与文献公开的数值不同D-异构体120-122℃和L-异构体118-120℃(Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J. Org Chem.1985，50，3647.；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187)。
随后如需要可将任选保护的2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯-呋喃糖基-胸腺嘧啶脱保护。例如，可在回流的甲醇中，采用正丁胺将二-O-苯甲酰基-L-FMAU(23)脱苯甲酰化，反应时间减少至3小时，如在室温下使用氨水时需要24或48小时(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.J.Med.Chem.1996，39，2835；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides andNucleotides 1999，18，187)。L-FMAU(24)的产率为77％。熔点D-异构体188℃(文献值mp 185-187℃，184-185℃，187-188℃)；[α]D20＝-93(c0.25MeOH)(文献值[α]D20＝-111(c 0.23MeOH)，[α]D20＝-112(c 0.23MeOH))；1H-NMR与文献所描述的和与参比样品的相同(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.J.Med.Chem.1996，39，2835；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187；和Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J.Org.Chem.1985，50，3647)。
实施例 熔点在Gallenkamp MFB-595-010M装置中，使用开口毛细管测定，结果未作校正。紫外吸收光谱在Uvikon 931(KONTRON)分光光度计上记录，使用乙醇为溶剂。1H-NMR波谱采用Bruker AC 250或400分光计，在室温下、在DMSO-d6中测定。化学位移值单位ppm，DMSO-d5设置在2.49ppm作为参比。进行氘置换、去偶合实验或2D-COSY以确保质子的归属。信号的多重性由s(单峰)，d(双峰)，dd(双双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，m(多重峰)表示。所有的J-值单位为Hz。FAB质谱在JEOL DX 300质谱仪上记录为正-(FAB＞0)或负(FAB＜0)离子模式。基体为3-硝基苄基醇(NBA)或甘油和硫代甘油的混合物(50∶50，体积比)(GT)。在Perkin-Elmer 241旋光分光计(光程长度1cm)上测定比旋光，给出结果的单位为10-1 deg cm2g-1。按照″Service de Microanalyses du CNRS，Division de Venaison″(法国)的方法进行元素分析。元素或官能团符号的分析值在理论值的±0.4％范围内。薄层层析在Silica Gel 60F254(Merck，Art.5554)的预涂铝板上进行，经紫外吸收目视确定产物形成完全，接着用10％硫酸的乙醇溶液炭化并加热。在Silica Gel 60(Merck，Art.9385)上，在常压下进行柱层析。
实施例1 1，2，3，4-四-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖(14) 0℃下，往良好搅拌的L-阿拉伯糖(13)(100g，0.67mol)在无水吡啶(270mL)中的悬浮液中缓慢加入乙酸酐(360mL，388g，3.8mol.)。随后将所得悬浮液在室温下搅拌4小时，此后，该悬浮液变为浅棕色溶液。通过与甲苯共沸蒸发除去过量的吡啶和乙酸酐。得到透明油状的粗产物(14)，该产物未经任何进一步纯化直接用于下一步骤中。
实施例2 1-α-溴-2，3，4-三-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖(15) 将粗制的四-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖(14)溶解在30％重量HBr的AcOH溶液(400mL，2.0mol)和乙酸酐(8.0mL)的混合液中。室温下搅拌所述溶液36小时。将反应混合液用二氯甲烷(400mL)稀释，并依次用水(3×600mL)、饱和碳酸氢钠(2×500mL)和水(3×600mL)洗涤，干燥，过滤并蒸发至糖浆状，随后在乙醚中结晶得到白色固体状的(14)(129g，0.380mol，从13计算产率为57％) 1H-NMR(CDCl3)δ6.67(1H，d，J＝3.8，H-1)，5.37(2H，m)和5.06(1H，m)(H-2，H-3和H-4)，4.18(1H，d，J＝13.3，H-5)，3.91(1H，dd，J＝13.3和J＝1.7，H-5’)，2.13(3H，s，CH3COO)，2.09(3H，s，CH3COO)，2.01(3H，s，CH3COO). 实施例3 3，4-二-O-乙酰基-L-阿拉伯糖醛(16) -5℃下，往良好搅拌的NaOAc(35g，0.43mol)和AcOH(115mL)在水中的溶液(200mL)内缓慢加入五水硫酸铜(7g，28mmol)的水溶液(23mL)，随后分批加入锌粉(70g，0.11mol)，保持温度在或低于-5℃。往该悬浮液中分批加入溴代糖15(34g，0.10mol)，在-5℃下剧烈搅拌所得混合液3小时，接着在室温下搅拌过夜。过滤混合液并用水(250mL)和二氯甲烷(250mL)洗涤。分离各相，水层用二氯甲烷(2×125mL)洗涤。合并的有机层依次用水(2×250mL)、饱和碳酸氢钠(2×1250mL)和水(2×250mL)洗涤、干燥、过滤并蒸发得到无色糖浆(～20g)。将所得糖浆经快速柱层析纯化(300g硅胶，己烷∶EtOAc 4∶1)得到无色糖浆状的16(12.0g，60mmol，60％)1H-NMR(CDCl3)δ6.48(1H，d，J＝6.0H-1)，5.44(1H，m，H-3)，5.19(1H，dt，J＝4，J＝4，J＝4，J＝9，H-4)，4.83(1H，dd，J＝5，J＝6，H-4)，4.00(2H，m，H-5和H-5’)，2.08(3H，s，CH3COO)，2.07(3H，s CH3COO). 实施例4 3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(17) 往良好搅拌的烯糖(glycal)(16)(12.0g，60mmol)在丙酮∶水(4∶2体积比，120mL)的溶液内加入selectfluorTM(26g，73mmol)。室温下搅拌所述溶液过夜。随后将溶液加热回流1小时以使反应完全。冷至室温后，真空除去丙酮。加入水(150mL)，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机流分依次用1N HCl(2×200mL)和水(2×200mL)洗涤、干燥、过滤并蒸发得到糖浆状的17(6.0g，25mmol，42％) 13C-NMR(CDCl3δ170.35(CH3COO)，170.27(CH3COO)，95.01(C-1α，d，JC-1，F＝24.5)，90.81(C-1β，d，JC-1，F＝21.5)，89.10(C-2α，d，JC-2，F＝184.3)，85.85(C-2βd，JC-2，F＝188.0)，70.61(C-3α，d，JC-3，F＝19.5)，69.57(C-4β，d，JC-4，F＝7.7)，68.66(C-4α，d，JC-4，F＝8.3)，67.53(C-3β，d，JC-3，F＝17.8)，63.90(C-5α)，60.26(C-5β)，20.73(CH3COO)，20.67(CH3COO)，20.62(CHC3COO)，20.56(CH3COO). C9H13O6F的分析计算值C，45.77；H，5.55.实测值C，45.64；H，5.51。
实施例5 2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(18) 用0.1N NaOMe的甲醇溶液(114mL，11.4mmol)处理17(5.7g，24.1mmol)在无水甲醇中的溶液(220mL)，并在室温下搅拌1小时。随后将所得溶液用DOWEX 50W X8-100中和，过滤并蒸发得到黄色糖浆状的18(3.7g，24mmol，100％)13C-NMR(D2O)δ94.19(C-1α，d，JC-1，F＝23.0)，92.24(C-2α，d，JC-2，F＝179.6)，90.10(C-1β，d，JC-1，F＝20.3)，88.60(C-2β，d，JC-2，F＝182.3)，70.77(C-3α，d，JC-3，F＝18.2)，69.03(C-4β，d，JC-4，F＝8.0)，68.90(C-4α，d，JC-4，F＝10.2)，66.85(C-3β，d，JC-3，F＝18.2)，66.32(C-5α)，62.21(C-5β). 实施例6 1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苷(19) 将18(790mg，5.2mmol)和硫酸(60.1μL，1.1mmol)在无水甲醇中的溶液(12.2mL)回流处理6小时。将所述反应物冷却至室温，用DOWEX SBR中和，过滤并蒸发得到糖浆状的19(700mg，4.21mmol，80％) 13C-NMR(CD3OD)δ107.48(C-1α，d，JC-1，F＝35.6)，103.20(C-2α，d，JC-2，F＝178.8)，101.98(C-1β，d，JC-1，F＝16.8)，96.80(C-2β，d，JC-2，F＝199.3)，85.15(C-4α，d，JC-3，F＝5.0)，83.69(C-4β，d，JC-4，F＝10.7)，76.70(C-3α，d，JC-4，F＝27.0)，74.54(C-3β，d，JC-3，F＝21.5)，65.00(C-5β)，62.52(C-5α).55.58(OCH3β)，54.94(OCH3α). 实施例7 1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-L-阿拉伯呋喃糖苷(20) 0℃下，往良好搅拌的19(664mg，4mmol)在无水吡啶(10mL)的溶液内缓慢加入苯甲酰氯(2.5mL，3.0g，21.5mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，使其在室温下静置3小时。用水(10mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)猝灭反应物，并搅拌30分钟。随后用二氯甲烷(50mL)和更多的饱和碳酸氢钠(30mL)稀释。分离出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(2×50mL)、1N HCl(2×50mL)、水(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和水(2×50mL)洗涤，干燥，过滤并蒸发得到棕色糖浆(1.9g)，产物经快速柱层析纯化(50g硅胶，己烷∶EtOAc 95∶5)。分离得到主要的流分为糖浆状物，经表征为20(一种端基异构体，670mg，1.79mmol，44％)[α]D20＝-98(c 1.0EtOH)(文献值D异构体[α]D20＝+108(c1.8EtOH))； 1H-NMR(CDCl3)δ8.20-7.40(15H，m，ArH)，5.48(1H，dd，J＝23.1，H-3)，5.21(1H，d，J＝10.6，H-1)，5.11(1H，d，J＝49.2，H-2)，4.76(1H，dd，J＝3.6和J＝12.0，H-5)，4.63(1H，dd，J＝4.4和J＝12.0，H-5’)，3.45(3H，s，OCH3)；13C-NMR(DCl3)δ166.20(C＝O)，165.67(C＝O)，133.57(Ar)，133.07(Ar)，129.87(Ar)，129.76(Ar)，128.49(Ar)，128.31(Ar)，106.22(C-1，d，JC-3，F＝35.1)，98.20(C-2，d，JC-2，P＝182.7)，80.85(C-4)，77.58(C-3，d，JC-3，F＝30.44)，63.62(C-5)，54.86(OCH3). C20H19O6F的分析计算值C，64.17，H，5.12.实测值C，64.14；H，5.08。
实施例8 1-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(23) 0℃下，往良好搅拌的20(289mg，0.75mmol)的无水二氯甲烷溶液(0.56mL)中缓慢加入30％重量HBr的AcOH溶液(0.8mL，1.08g，0.32g HBr，4.0mmol)。随后将所得溶液在室温下搅拌过夜。在40℃或低于40℃下将所述棕红色溶液真空蒸发。随后与无水苯(3×3mL)一起共蒸发，接着与无水氯仿(3mL)共蒸发一次。再次将糖浆状的溴代糖21溶解在无水氯仿(2mL)中溶液A。同时，将胸腺嘧啶(25，208mg，1.65mmol)、硫酸铵(19mg)和1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基胺(798mg，1.04mL，4.95mmol)在无水氯仿(7.12mL)中的混合液加热回流过夜。将所得的透明溶液(表明所有的胸腺嘧啶已被甲硅烷基化得到化合物22)冷至室温溶液B。将溶液A加入溶液B中，并加热回流4小时。加入水(10mL)，将所得混合液搅拌20分钟。加入氯仿(10mL)，分离出有机相，用水(2×10mL)洗涤，干燥，过滤并蒸发至糖浆状，产物经快速柱层析纯化(己烷∶EtOAc 1∶1)。得到固体状的粗产物23(150mg，0.32mmol，42％)。所得产物在EtOH中结晶得到白色固体状的纯产物23(100mg，0.22mmol，30％)mp 160℃，与23的原样品一致(文献值D-异构体mp 120-122℃，L-异构体118-120℃)； 1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，bs，N-H)，8.13-7.43(10H，m，ArH)，7.36(1H，q，J＝1)，C-H胸腺嘧啶，6.35(1H，dd，J＝3.0和J＝22.2，H-1)，5.64(1H，dd，J＝3.0和J＝18.0，H-3)，5.32(1H，dd，J＝3.0和J＝50.0，H-2)，4.86-4.77(2H，m，H-5和H-5’)，4.49(H，q，H-4)，1.76(3H，d，J＝1.0，胸腺嘧啶，CH3). 实施例9 1-(2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(24) 将23(47mg，0.1mmol)和正丁胺(0.74g，1.0mL，10mmol)的甲醇(2mL)溶液加热回流3小时。将所述溶液蒸发至干燥，并在乙醚中研磨得到固体物，将所得固体物过滤、用乙醚洗涤并干燥得到白色固体状的24(20mg，0.077mmol，77％)mp 188℃(文献值D-异构体mp185-187℃、184-185℃、187-188℃)；[α]D20＝-93(c 0.25MeOH)；(文献值[α]D＝-111(c 0.23MeOH)，[α]D20＝-122(c.023MeOH))；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(1H，bs，N-H，7.58(1H，s，C-H胸腺嘧啶)，6.09(1H，dd，J＝4.2和J＝15.6，H-1)，5.85(1H，bs，OH)，5.10(1H，bs，OH)，5.02(1H，dt，J-4.0，J-3.8和J-52.8，H-2)，4.22(1H，dt，J-3.8，J-4.0和J＝20.3，H-3)，3.76(1H，q，J＝4.0和J-9.5，H-4)，3.69-3.57(2H，m，H-5和H-5’)，1.77(3H，s，胸腺嘧啶CH3). 在前面的说明书和附图的教导下，本发明的许多修改和其它实施方案对于本发明所属领域的技术人员来说将是显而易见的。因此，应理解本发明并不受所公开的具体实施方案的限制，其还包括其它的修改和实施方案。虽然本文中应用了各种特定的术语，但它们以广泛的描述性的含义使用，而并非是为了限定的目的。
权利要求
1.一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)；且B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法通过制备2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖来实现，包括以下步骤
(a)得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；和
(b)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖。
2.权利要求1的方法，其中所述方法还包括以下步骤
(a)任选用O-酰基或卤素(F、Br、Cl或I)取代所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的OR1；
(b)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和
(c)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
3.权利要求1的方法，其中所述方法还包括制备式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步骤
(a)得到任选保护的式(III)的L-阿拉伯糖醛
其中R3各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)卤化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖。
4.权利要求1的方法，其中所述方法还包括制备式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步骤
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R3和R4各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物
(d)卤化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖。
5.一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)；且B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括以下步骤
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)；
(c)将式(V)的化合物还原形成式(III)的化合物
(d)将式(III)的化合物卤化，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖
其中X为卤素(F、Br、Cl或I)；
(e)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖；
(f)任选用O-酰基或卤素(F、Br、Cl或I)取代OR1；
(g)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和
(h)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
6.一种制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法通过制备2-脱氧-2-卤代-阿拉伯呋喃糖来实现，包括以下步骤
(a)得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
其中R1和R2各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；和
(b)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖。
7.权利要求6的方法，其中所述方法还包括以下步骤
(a)任选用O-酰基或卤素(F、Br、Cl或I)取代OR1；
(b)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸苷偶合；和
(c)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
8.权利要求6的方法，其中所述方法还包括制备式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步骤
(a)得到任选保护的式(III)的L-阿拉伯糖醛
其中R3各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)氟化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
9.权利要求6的方法，其中所述方法还包括制备式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的方法，该方法包括以下步骤
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R3和R4各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物
(d)氟化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
10.一种制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)取代OR1得到式(V)的化合物
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物
(d)氟化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖
(e)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；
(f)任选用O-酰基或卤素(F、Br、Cl或I)取代OR1；
(g)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸腺嘧啶偶合；和
(h)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述式(III)化合物的卤化在硝基甲烷∶水中完成。
12.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述式(III)化合物的卤化在丙酮∶水中完成。
13.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述L-阿拉伯吡喃糖成为L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。
14.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述L-阿拉伯吡喃糖成为L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。
15.权利要求6-10中任一项的方法，其中所述式(III)化合物的氟化通过使用selectfluorTM(F-TEDA-BP4)来实现。
全文摘要
本发明涉及由L-阿拉伯糖通过10步反应制备2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具体地讲，制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，L-阿拉伯糖可从商业渠道获得，并比L-核糖或L-木糖便宜。所有的试剂和原料均不昂贵，且实施该反应不需要特殊的设备。
文档编号C07H15/04GK101117346SQ20071011195
公开日2008年2月6日 申请日期2002年3月29日 优先权日2001年3月30日
发明者M·斯兹奈德曼 申请人:富光药品株式会社