专利名称：：比阿培南二聚物及其制备方法比阿培南二聚物及其制备方法對月鹏本发明涉及比阿培南二聚物及其制备方法和用途。龍絲比阿培南属于碳青霉烯类抗生素，这是一类非典型的P-内酰胺类抗生素，其结构式作为临床常用药物，P-内酰胺类抗生素常见的不良反应是速发型过敏反应。研究表明导致过敏反应的真正原因并不是药物本身，而是在其生产、贮存、使用过程中由药物自身形成的聚合物。国内外对青霉素类和头孢类等典型的P-内酰胺类抗生素聚合物的分离分析方法探讨得比较全面，但反映碳青霉烯类抗生素聚合物研究现状的报道较少，其聚合物的制备方法也鲜有报道。文献中常采用的聚合物分析、制备方法是凝胶色谱法，该法灵敏度较低，操作较为繁琐。目前尚未有比阿培南二聚物的相关报道。
发明内容本发明的目的之一是提供一种如下结构的新化合物比阿培南二聚物。如式I所示:式II化学名称为2,2，—((2R，3S，7R，8S)—1,6—双(6,7—二氢一5H—吡唑(1，2-a〕(1,2,4)三唑_4—鑰内盐一6—基硫)_2，7_二甲基一5，10_二氧代一2,3，5，7，8，10—六氢二吡咯并(1，2-a:l，，2，-d)吡嗪一3，8—二基)双((2S，3R，2，S，3'R)—3—羟基丁酸)本发明的目的之二是提供一种制备以上化合物的方法，为实现上述目的，采用以下分离制备工艺首先，称取比阿培南原料，以酸性水溶液为溶剂，配制成溶液。所述酸性水溶液的pH调节剂为醋酸、盐酸、硫酸或磷酸，调节pH=l~7;比阿培南溶液的浓度优选3~50mg/ml。将此溶液置于2510(TC环境温度中(255(TC环境下放置24小时，51100'C环境下放置14小时)，过滤，备用。再利用反相高效液相色谱方对上述比阿培南溶液进行分离，制备二聚物。具体色谱条件如下流动相水(pH=3~7，pH调节剂为醋酸或醋酸铵)/乙睛(93:7);流速l~5ml/min;色谱柱碳十八健合硅胶柱；检测波长220nm;等度洗脱。同时，用HPLC对制备收集的二聚物组分纯度检测，剩余部分置于4'C冰箱冷藏，备用o随后，将制备收集的二聚物组分转移至茄型瓶中，旋转蒸发，除去乙腈，条件为水浴25'C,真空度为0mbar，转速调节为60RPM,此条件下稳定约2小时。最后，将旋蒸后样品转移至30ml西林瓶中，每瓶分装5ml，置于-20'C环境中冷冻干燥。最终单体用HPLC分析其纯度，并采用LC-MS确证其结构。比阿培南为全合成抗生素类产品，由于空间位阻效应，其聚合物多为二聚物。本发明采用反相高效液相色谱法对比阿培南二聚物进行了分离制备，该方法简单，收得率高，产品纯度达98%以上(HPLC)，可作为比阿培南杂质对照品，便于控制比阿培南及相关制剂的二聚物的量。最终单体产品用核磁共振、质谱进行结构鉴定，附数据说明。1、LC-MS(ESI(+))分子离子峰(M+l)，m/z为701。2、NMR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注a,b所示化学位移可互换；C,d所示化学位移可互换具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。实施例1称取比阿培南原料100mg，以0.001mol/L盐酸水溶液(pH3.0)为溶剂，配制浓度为10mg/ml的比阿培南溶液。将此溶液置于80。C水浴中加热，2.5小时后取出，放冷至室温，过滤，备用。采用Waters半制备液相色谱仪对上述比阿培南溶液进行分离，制备二聚物。具体色谱条件为流动相0.01M醋酸铵水溶液/乙睛(93:7);流速5ml/min;色谱柱碳十八键合硅胶柱；检测波长220nm;等度洗脱。同时，用HPLC对制备收集的二聚物组分进行检测，纯度>99%，剩余部分置于4'C冰箱冷藏，备用。随后，将制备收集的二聚物组分转移至茄型瓶中，旋转蒸发，除去乙腈，条件为水浴25'C,真空度为Ombar，转速调节为60RPM,此条件下稳定约2小时。最后，将旋蒸后样品转移至30ml西林瓶中，每瓶分装5ml，置于-2(TC环境中冷冻干燥得到单体，经HPLC检测，纯度>98%。实施例2称取比阿培南原料500mg，以pH3.5醋酸水溶液为溶剂，配制浓度为50mg/ml的比阿培南溶液。将此溶液置于8(TC水浴中加热，1.5小时后取出，放冷至室温过滤，备用。采用Waters半制备液相色谱仪对上述比阿培南溶液进行分离，制备二聚物。具体色谱条件为.-流动相水/乙睛(93:7);流速5ml/min;色谱柱碳十八键合硅胶柱；检测波长220nm;等度洗脱。同时，用HPLC对制备收集的二聚物组分检测，纯度〉99%，剩余部分置于4'C冰箱冷藏，备用。随后，将制备收集的二聚物组分转移至茄型瓶中，旋转蒸发，除去乙腈，条件为水浴25'C，真空度为Ombar，转速调节为60RPM，此条件下稳定约2小时。最后，将旋蒸后样品转移至30ml西林瓶中，每瓶分装5ml，置于-2(TC环境中冷冻干燥得到单体，经HPLC检测，纯度>98%。权利要求1、一种比阿培南二聚物，具有如下结构，2、一种制备权利要求1所述比阿培南二聚物的方法，该方法包括比阿培南在酸性水溶液中进行聚合。3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于比阿培南在酸性水溶液的浓度为350mg/ml。4、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述酸性水溶液的pH=l7，pH调节剂为醋酸、盐酸、硫酸或磷酸。5、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于聚合反应的温度为25100'C。6、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于聚合完毕后再通过反相高效液相色谱分离得到二聚物，浓縮、冷冻干燥得到二聚物单体。7、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于反相高效液相色谱方法洗脱溶剂为水和乙腈。8、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于洗脱溶剂中水的pH为37，pH调节剂为醋酸或醋酸铵。9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于洗脱溶剂水与乙腈的比例为93:7。10、权利要求1所述比阿培南二聚物在制备比阿培南杂质对照品中的应用。全文摘要本发明涉及一种如下式结构的比阿培南二聚体及其制备方法和用途。其制备方法是首先，称取比阿培南原料，以酸性水溶液为溶剂，配制成溶液；将此溶液置于25～100℃环境温度中(25～50℃环境下放置24小时，51～100℃环境下放置1～4小时)，过滤，备用；再利用反相高效液相色谱方对上述比阿培南溶液进行分离，制备二聚体。该二聚体可作为比阿培南杂质对照品，便于控制比阿培南及相关制剂的二聚体的量。文档编号C07D519/00GK101293892SQ20071030723公开日2008年10月29日申请日期2007年12月29日优先权日2007年12月29日发明者鸣夏,斐张,李小敏,许向阳申请人:江苏先声药物研究有限公司