专利名称：一种阿伐他汀中间体的精制方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的精制方法，尤其涉及一种化学
药物阿伐他汀中间体的精制方法；属于医药与化工领域。
背景技术：
阿伐他汀是一种降血脂药物，它是通过其药物中间体(3R, 5R) -7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯氨基甲酰基-吡咯-l-基]-3， 5-二羟基-庚酸叔丁酯，其化学结构如I所示制成；通常 阿伐他汀以钙盐的形式作为药物使用，它的化学结构式如II所 示。
I II
阿伐他汀作为最有效的降胆固醇剂之一，其优点一是它不仅 可降低TC、 LDL-C、 apoB (载脂蛋白B)，还可降低甘油三酯(TG) 水平，对杂合子型家族高血脂症亦有效；其第二优点是可与其他 降脂药物配合使用，降低纯合子型家族高血脂症患者的TC和 LDL-C。
关于阿伐他汀的合成方法己有很多专利和文献进行了报道，
根据分子结构中两个手性羟基形成的早晚，主要可分为两大类
第一类方法如美国专利申请(US5155251 )中公开的方法，它 是以含两个手性羟基的伯胺为原料，与1，4-二羰基化合物反应生 成吡咯环，再经进一步反应生成阿伐他汀。这类方法的缺点是需使用昂贵的含两个手性羟基的伯胺为原料。
第二类方法是先合成含吡咯环的中间体，而后引入手性羟基，
从而得到目的产物，如欧洲专利申请(EP409281)和中国专利申 请(CN1675200)公开的方法。
其中欧洲专利申请(EP409281)公开的方法是以手性化合物 IV为中间体，在LDA的催化作用下，与乙酸叔丁酯进行縮合反应 生成化合物V，而后在硼垸的诱导下用NaBH4进行手性还原得到中 间体I，最后经水解得到阿伐他汀。该方法的缺点是在縮合和手 性还原的过程中会产生很多杂质，得到的中间体I的纯度较低， 不能满足用于高纯度阿伐他汀合成的需要，而且这些杂质难以用
普通的精制方法(如萃取，重结晶等)除去。
中国专利申请(CN1675200)公开的方法是以非手性化合物 VI为中间体，在钌络合物的催化作用下将两个羰基进行手性还原 得到中间体I。该方法的缺点一是催化剂价格昂贵，二是立体选 择性不高，此外中间体I的纯度也不能满足用于高纯度阿伐他汀 合成的需要，而且难以用普通的方法(如萃取，重结晶等)进行 精制。
发明内容
本发明针对现有制备的阿伐他汀中间体纯度低、立体选择性 不高所存在的缺陷，提供一种阿伐他汀中间体的精制方法，通 过该方法制备的阿伐他汀中间体够满足用于制备高纯度阿伐他 汀的需要，立体选择性高。
本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的一种 阿伐他汀中间体的精制方法，该方法包括以下步骤
A、双羟基保护反应取1重量份的阿伐他汀中间体粗品I ， 将其加入到1 3重量份酮类有机溶剂中搅拌，待完全溶解后，在 0.2 0. 5重量份的烷基醚羟基保护剂的作用下将粗品I的双羟 基保护生成粗品III;
I III
B、 重结晶将上述双羟基保护反应得到的粗品m，加入到2
3重量份的醇类有机溶液中，搅拌升温，待粗品III完全溶解后， 冷却至室温，保温结晶2 3小时，过滤，滤饼水洗，抽干得精品
ni;
C、 酸水解反应将上述重结晶得到的精品III，加入到7
IO重量份腈类有机溶剂中，通过活性炭脱色后，过滤，向滤液中
加入10 15重量份的水，通过酸水解反应后，用碱调PH值至 6.5 7.5;加水过滤，滤饼水洗、干燥后得精品I 。
由于阿伐他汀中间体I与其异构体在溶解度等物理性质上的 差异很小，因而很难用普通的精制方法(如萃取，重结晶等)进 行分离，本发明通过将阿伐他汀中间体I的双羟基进行保护后得 到的化合物III则在物理性质(尤其是溶解度)上与阿伐他汀中 间体I的其它异构体在溶解度等物理性质上产生了较大的差异， 因而能够用普通的方法重结晶进行精制制成精品I 。
在上述的阿伐他汀中间体的精制方法中，步骤A中酮类有机 溶剂为丙酮；所述的烷基醚羟基保护剂为2， 2-二甲氧基丙垸。
作为优选，步骤A中粗品I的双羟基保护生成粗品III的具体 过程为取1重量份的阿伐他汀中间体粗品I投入反应装置中， 加入1 3重量份的丙酮，搅拌溶解，再加入0.2 0. 5重量份的 2， 2-二甲氧基丙烷，用甲磺酸调pH至2 3，室温下保温反应至 终点，加入碱的水溶液调pH至6. 5 7. 5，加入7.0 10.0重量 份的水，搅拌O. 5 1.0小时，过滤，滤饼水洗，抽干得粗品in。
在上述的阿伐他汀中间体的精制方法中，步骤B中所述的醇 类有机溶液为乙醇。
在上述的阿伐他汀中间体的精制方法中，步骤C中所述的腈 类有机溶剂为乙腈，所述的酸为甲磺酸。
在上述的阿伐他汀中间体的精制方法中，步骤C中加入的活 性炭为0.05 0. 15重量份，脱色时间为0. 5 1. 0小时；所述的 甲磺酸水解反应时溶液的PH值为1 2。
作为优选，步骤C中酸水解反应的具体过程为将上述重结 晶得到的精品III投入反应装置中，加入7 10重量份的乙腈， 升温溶解，加入0. 05 0. 15重量份的活性炭，保温脱色0. 5 1. 0 小时，过滤，向滤液中加入10 15重量份的水，搅拌下用甲磺酸
调pH至l 2，室温下搅拌至反应终点，用碱的水溶液调pH至 6. 5 7.5，加入8 12重量份的水搅拌0. 5 1. 0小时，过滤，滤 饼水洗，抽干，烘干，得精品I。
综上所述，本发明具有以下优点
1、 本发明的精制方法通过将阿伐他汀中间体粗品的双羟基保 护，立体选择性能高可采用普通的方法进行精制，精制而成的阿 伐他汀中间体精品纯度高；能够满足制备高纯度阿伐他汀的需求；
2、 本发明的精制方法无需采用价格昂贵的钌络合物作为催化 剂，成本低廉；步骤中双羟基保护和普通的精制方法，可操作性 强；精制而成的阿伐他汀中间体精品收率高。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步的描述，但本发明并不限于 这些实施例。 实施例1
向500ml的烧瓶中加入30g阿伐他汀中间体粗品I (纯度为 94.1%)，用45g丙酮搅拌溶解，再加入7.5g的2， 2-二甲氧基丙 烷，用甲磺酸调pH至2 3，室温下保温反应至终点，用NaHC03 水溶液调pH至6. 5 7. 5，加入210g的水，搅拌1小时。过滤， 滤饼水洗，抽干得粗品III。
将上述粗品III投入500ml烧瓶中，加入90g的乙醇，搅拌 升温至回流，待物料溶解后，冷却至室温，保温结晶2小时，过 滤，滤饼水洗，抽干得精品III。
将上述精品III再投入500ml烧瓶中，加入210g的乙腈，升 温溶解，加入4. 5g的活性炭，保温脱色l小时，过滤，向滤液中 加入300g的水，搅拌下用甲磺酸调pH至1 2，室温下搅拌至反 应终点，用NaHCO:,水溶液调pH至6. 5 7. 5，加入360g的水搅拌 1小时，过滤，滤饼水洗，抽干，烘干，得25.6g阿伐他汀中间
体精品I (纯度为99. 5%)，收率90. 2%。 实施例2
向500ml的烧瓶中加入30g阿伐他汀中间体粗品I (纯度为 95.3%)，用60g丙酮搅拌溶解，再加入9.0g的2， 2-二甲氧基丙 烷，用甲磺酸调pH至2 3，室温下保温反应至终点，用KHC03 水溶液调pH至6. 5 7. 5，加入250g的水，搅拌1小时。过滤， 滤饼水洗，抽干得粗品III。
将上述粗品III投入500ml烧瓶中，加入75g的乙醇，搅拌 升温至回流，待物料溶解后，冷却至室温，保温结晶3小时，过 滤，滤饼水洗，抽干得精品III。
将上述精品III再投入500ml烧瓶中，加入250g的乙腈，升 温溶解，加入3.0g的活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，向滤液 中加入360g的水，搅拌下用甲磺酸调pH至1 2，室温下搅拌至 反应终点，用KHC03水溶液调pH至6. 5 7. 5，加入300g的水搅 拌1小时，过滤，滤饼水洗，抽干，烘干，得26. 3g阿伐他汀中 间体精品I (纯度为99.6%)，收率91.6%。 实施例3
向500ml的烧瓶中加入30g阿伐他汀中间体粗品I (纯度为 96.8%),用75g丙酮搅拌溶解，再加入12.0g的2， 2-二甲氧基 丙烷，用甲磺酸调pH至2 3，室温下保温反应至终点，用NaHC03 水溶液调pH至6. 5 7. 5，加入300g的水，搅拌0. 5小时。过滤， 滤饼水洗，抽干得粗品in。
将上述粗品III投入500ml烧瓶中，加入60g的乙醇，搅拌 升温至回流，待物料溶解后，冷却至室温，保温结晶2小时，过 滤，滤饼水洗，抽干得精品III。
将上述精品III再投入500ml烧瓶中，加入300g的乙腈，升 温溶解，加入1.5g的活性炭，保温脱色0.5小时，过滤，向滤液 中加入450g的水，搅拌下用甲磺酸调pH至1 2，室温下搅拌至 反应终点，用NaHC03水溶液调pH至6. 5 7. 5，加入240g的水搅 拌0.5小时，过滤，滤饼水洗，抽干，烘干，得26.9g阿伐他汀 中间体精品I (纯度为99.6%)，收率92.3°/0。
本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说 明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例 做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离 本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例， 但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范 围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
1、一种阿伐他汀中间体的精制方法，该方法包括以下步骤A、双羟基保护反应取1重量份的阿伐他汀中间体粗品I，将其加入到1～3重量份酮类有机溶剂中搅拌，待完全溶解后，在0.2～0.5重量份的烷基醚羟基保护剂的作用下将粗品I的双羟基保护生成粗品III；B、重结晶将上述双羟基保护反应得到的粗品III，加入到2～3重量份的醇类有机溶液中，搅拌升温，待粗品III完全溶解后，冷却至室温，保温结晶2～3小时，过滤，滤饼水洗，抽干得精品III；C、酸水解反应将上述重结晶得到的精品III，加入到7～10重量份腈类有机溶剂中，通过活性炭脱色后，过滤，向滤液中加入10～15重量份的水，通过酸水解反应后，用碱调PH值至6.5～7.5；加水过滤，滤饼水洗、干燥后得精品I。
2、 根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体的精制方法，其特征在于步骤A中酮类有机溶剂为丙酮；所述的烷基醚羟基保护剂为2， 2-二甲氧基丙烷。
3、 根据权利要求2所述的阿伐他汀中间体的精制方法，其特征在于步骤A中粗品I的双羟基保护生成粗品III的具体过程为取1重量份的阿伐他汀中间体粗品I投入反应装置中，加入1 3 重量份的丙酮，搅拌溶解，再加入0.2 0. 5重量份的2， 2-二甲氧基丙垸，用甲磺酸调pH至2 3，室温下保温反应至终点，加入碱的水溶液调pH至6. 5 7. 5，加入7. 0 10. 0重量份的水，搅拌0.5 1.0小时，过滤，滤饼水洗，抽干得粗品III。
4、 根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体的精制方法，其特征在于步骤B中所述的醇类有机溶液为乙醇。
5、 根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体的精制方法，其特征在于步骤C中所述的腈类有机溶剂为乙腈，所述的酸为甲磺酸。
6、 根据权利要求5所述的阿伐他汀中间体的精制方法，其特 征在于步骤C中加入的活性炭为0.05 0. 15重量份，脱色时间 为0. 5 1.0小时；所述的甲磺酸水解反应时溶液的PH值为1 2。
7、 根据权利要求6所述的阿伐他汀中间体的精制方法，其特征在于步骤C中酸水解反应的具体过程为将上述重结晶得到的精品III投入反应装置中，加入7 10重量份的乙腈，升温溶 解，加入0. 05 0. 15重量份的活性炭，保温脱色0. 5 1. 0小时， 过滤，向滤液中加入10 15重量份的水，搅拌下用甲磺酸调pH 至1 2，室温下搅拌至反应终点，用碱的水溶液调pH至6. 5 7. 5， 加入8 12重量份的水搅拌0.5 1.0小时，过滤，滤饼水洗，抽 干，烘干，得精品I。
全文摘要
本发明提供了一种阿伐他汀中间体的精制方法。它解决了现有阿伐他汀中间体纯度低、立体选择性不高等问题。本阿伐他汀中间体的精制方法，该方法包括以下步骤A.双羟基保护反应取1重量份的阿伐他汀中间体粗品I，将其加入到1～3重量份酮类有机溶剂中搅拌，待完全溶解后，在0.2～0.5重量份的烷基醚羟基保护剂的作用下将粗品I的双羟基保护生成粗品III；B.重结晶将上述双羟基保护反应得到的粗品III，加入到2～3重量份的醇类有机溶液中，搅拌升温，待粗品III完全溶解后，冷却至室温，保温结晶2～3小时，过滤，滤饼水洗，抽干得精品III；C.酸水解反应。本发明的精制方法成本低廉，可操作性强，制得的阿伐他汀中间体精品纯度高。
文档编号C07D207/00GK101205209SQ20071030681
公开日2008年6月25日 申请日期2007年12月25日 优先权日2007年12月25日
发明者周军伟, 杨德育 申请人:浙江新东港药业股份有限公司