制备4-卤化喹啉中间体的方法

专利名称：制备4-卤化喹啉中间体的方法
技术领域：
本发明针对制备在例如受体酪氨酸激酶抑制剂的生物学活性化合物的制造中作为中间体的4-卤化喹啉化合物的方法。

背景技术：
蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTK)对调控细胞生长和分化至关重要。一种普通类别的PTK为受体酪氨酸激酶(RTK)。一旦RTK经活化(通常通过结合配位体而活化)，RTK将会启始诸如细胞生长和复制的不同活性的信号转导。
RTK构成较大PTK家族中的一员且具有多种生物活性。目前，已鉴别至少十九(19)种不同的RTK亚族。一个这样的亚族为RTK的“HER”家族，其包括表皮生成因子受体(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。
研究已展示，在某些条件下，这些RTK由于突变或过表达会变得异常；其结果是可能导致肿瘤生长和癌症的不受控制的细胞增殖(威利克斯·阿·法(Wilks，A.F.)，癌症研究进展(Adv.Cancer Res.)，60，43(1993)和帕森斯·杰·特(Parsons，J.T.)；帕森斯·司·杰(Parsons，S.J.)，肿瘤学重要进展(Important Advances in Oncology)，戴维塔·维·特(DeVita，V.T.)编，利平科特出版社(J.B.Lippincott Co.)，费城(Phila.)，3(1993))。举例来说，ErbB2致癌基因的受体激酶产物的过表达与人类乳癌和卵巢癌相关(沙拉蒙·迪·杰(Slamon，D.J.)等人，科学(Science)，244，707(1989)和科学(Science)，235，177(1987))。
另外，EGFR激酶的异常与表皮样肿瘤(里斯·米(Reiss，M.)等人，癌症研究(CancerRes.)，51，6254(1991))、乳腺肿瘤(马希斯·阿(Macias，A.)等人，抗癌研究(AnticancerRes.)，7，459(1987))和涉及其它主要器官的肿瘤(古力克·沃·杰(Gullick，W.J.)，英国医学通报(Brit.Med.Bull.)，47，87(1991))相关。
已知这些RTK也参与对肿瘤进展至关重要的过程，诸如细胞凋亡、血管生成(angiogenesis)和转移。
因此，这些RTK的抑制剂对治疗癌症和其它以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病具有潜在治疗价值。因此，许多新近研究已涉及开发特异性RTK抑制剂作为潜在抗癌治疗剂(例如，塔思乐·皮(Traxler，P.)，治疗学专利的专家观点(Exp.Opin.Ther.Patents)，8，1599(1998)和布里奇斯·阿·杰(Bridges，A.J.)，新兴药物(Emerging Drugs)，3，279(1998))。
已知喹啉衍生物是RTK抑制剂合成中重要的中间化合物。举例来说，在下列美国专利中，揭示喹啉衍生物且叙述这些化合物参与抑制PTK活性6,288,082(2001年9月11日)和6,297,258(2001年10月2日)。
另外，虽然所属领域中已知多种制备4-卤化喹啉中间体的方法，但这些方法含有严重的局限性，诸如生成不想要的副产物。举例来说，制备4-氯喹啉衍生物时所使用的氯化反应会生成难以清洁、去除且在大规模制备下阻碍搅拌的粘稠焦油和分解产物，除非使用大大过量的卤化试剂(由此产率可能接近60％)，否则会产生广泛变化、通常在30-50％范围内的产率。
因此，仍对以高产率和成本有效方式制备用于制备RTK抑制剂的4-卤化喹啉化合物的新颖方法存在需要。


发明内容
本发明涉及制备在诸如RTK抑制剂的生物学活性化合物的制造中作为中间体的4-卤化喹啉化合物的方法。
因此，本发明是制备式(I)化合物或其盐的方法
所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下使式(II)化合物
与式POX3试剂反应的步骤， 其中X为卤基； PG为选自由以下各基组成的群组的保护基酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环酰亚胺(imide)，诸如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和吡咯(例如2，5-二甲基吡咯)； A为O、NR或S； R为H、烷基、烯基或炔基；且 G、R1和R4各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟基甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、具有4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、

R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW(C(R6)2-Y-； 或R1和R4如以上所定义且G为R2-NH-； 或如果取代基R1、R4或G中的任一者位于相邻碳原子上，那么其可合起来成为二价基团-O-C(R6)2-O； Y为选自由——(CH2)a、——O——和

组成的群组的二价基团； R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)； M为>NR6、-O-、>N-(C(R6)2)pNR6R6或>N-(C(R6)2)p-OR6； W为>NR6、-O-或为键； Het选自由以下各基组成的群组吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
其中Het视情况在碳或氮上经R6单取代或二取代，视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-OR6单取代或二取代，视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单取代或二取代，和视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单取代或二取代； R6为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有3-6个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或视情况经一个或多个下列基团取代的苯基卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3个碳原子的烷基氨基、具有2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的烷基；其中限制条件为所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合； R2选自由以下各基组成的群组

R3独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-； R5独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-； R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6； J独立地为氢、氯、氟或溴； Q为具有1-6个碳原子的烷基或氢； a为0或1； g为1-6； k为0-4； n为0-1； m为0-3； p为2-4； q为0-4； r为1-4； s为1-6； u为0-4且v为0-4，其中u+v的和为2-4； x为0-3； y为0-1；且 z为0-3。



无
具体实施例方式 制备4-卤化喹啉化合物的本发明方法具有多个优于制备所述中间化合物的先前方法的独特优点。最明显地，其不会导致形成球焦油(ball tar)，而球焦油则是试验厂规模搅拌的障碍。另外，本发明方法以明显比先前方法高的产率生成中间体。在先前方法中，产率通常在30-50％范围内，而本发明方法能提供超过50％的产率，通常约70％或更高。此外，本发明方法还减少卤化起始化合物所需的试剂。本发明中所采用的POX3的量应为有效产生超过50％的产率的量，且通常将在约2.0到约5.0当量范围内。在本发明方法中，仅2.0当量的POX3即可获得极佳产率，而使用现有技术方法则需要2.5到5.0当量且达成较低产率。因此，本发明方法对大规模合成来说更具成本效率。
本发明的喹啉化合物在连接于喹啉环系统6-位置的取代基A处具有选自由以下各基组成的群组的保护基(PG)酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环酰亚胺，诸如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和2，5-二甲基吡咯。虽然保护基在本发明方法的条件下是稳定的，但其随后可被去除以使6-位置稍后能在合成中经进一步修饰。
因为这些优点，本发明方法克服了先前方法的许多局限性，从而达成以较高产量及更具成本效率的方法制备喹啉核心化合物以供用于制造诸如RTK抑制剂等生物学活性化合物。
出于本发明的目的，术语“烷基”包括可含有多达12个碳原子的直链与支链烷基部分。烷基部分优选含有1到6个碳原子，但1到4个碳原子更优选。
出于本发明的目的，术语“烯基”是指含有一个双键的脂族烃基且包括具有2到6个碳原子的直链与支链烯基部分。所述烯基部分可以E或Z构型存在；本发明化合物包括两种构型。
出于本发明的目的，术语“炔基”包括具有至少一个三键的含有2到6个碳原子的直链与支链部分。
出于本发明的目的，术语“环烷基”是指具有3到12个碳原子的脂环烃基且包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基或金刚烷基。
出于本发明的目的，术语“芳基”是定义为芳烃部分且可经取代或未经取代。芳基优选含有6到12个碳原子且可选自(但不限于)以下群组苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基(phenanthryl)、芴基、茚满基、亚联苯基(biphenylenyl)、苊基、亚苊基(acenaphthylenyl)或菲基(phenanthrenyl)。芳基可视情况经选自(但不限于)由以下各基组成的群组的取代基单取代、二取代、三取代或四取代烷基、酰基、烷氧羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2N(烷基)2、-CO2H、CO2NH2、CO2NH烷基和-CO2N(烷基)2。芳基和杂芳基的优选取代基包括烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
出于本发明的目的，术语“杂芳基”是定义为芳香族杂环系统(单环或双环)，其中杂芳基部分为含有1到4个选自由S、N和O组成的群组的杂原子的5元或6元环，且包括(但不限于)(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉、吡咯烷基；(2)双环芳香族杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪(pyridizine)环(i)与具有一个氮原子的6元芳香族(不饱和)杂环稠合；(ii)与具有两个氮原子的5元或6元芳香族(不饱和)杂环稠合；(iii)与具有一个氮原子以及一个氧或一个硫原子的5元芳香族(不饱和)杂环稠合；或(iv)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5元芳香族(不饱和)杂环稠合。双环杂芳基优选含有8到12个碳原子。
出于本发明的目的，术语“烷氧基”是定义为C1-C6烷基-O-；其中烷基如以上所定义。
出于本发明的目的，术语“烷酰氧基甲基”是定义为-CH2OC(O)R，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“烷基氨基烷氧基”和“二烷基氨基烷氧基”是指具有一或两个与连接于具有1到6个碳原子的烷氧基的氮原子键结的烷基(相同或不同)的烷基氨基和二烷基氨基部分。二烷基氨基烷氧基部分优选由3到10个碳原子组成且烷基氨基烷氧基部分优选由2到9个碳原子组成。
出于本发明的目的，术语“烷硫基”是定义为C1-C6烷基-S。
出于本发明的目的，“烷氧基烷基”和“烷硫基烷基”表示进一步经如以上所定义的烷氧基或烷硫基取代的如以上所定义的烷基。优选的烷氧基烷基部分为烷氧基甲基(例如，烷氧基-CH2-)。
出于本发明的目的，术语“羟基”是定义为HO-部分。
出于本发明的目的，术语“羟基烷基”是定义为HO-烷基-部分，其中烷基部分由1到6个碳组成。
出于本发明的目的，术语“苯甲酰基氨基”是定义为Ph-OC(O)NH-部分。
出于本发明的目的，术语“单烷基氨基”和“二烷基氨基”是指具有一或两个烷基的部分，其中烷基链具有1到6个碳且所述基团可相同或不同。
出于本发明的目的，术语“单烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”是指具有一或两个与连接于具有1到6个碳原子的烷基的氮原子键结的烷基(相同或不同)的单烷基氨基和二烷基氨基部分。二烷基氨基烷基部分优选由3到10个碳原子组成且烷基氨基烷基部分优选由2到9个碳原子组成。
出于本发明的目的，术语“巯基”是定义为-SH部分。
出于本发明的目的，术语“羧基”是定义为-COOH部分。
出于本发明的目的，术语“烯酰基氨基”和“炔酰基氨基”是定义为-NH-COOR部分，其中R为具有3到8个碳原子的烯基或炔基。
出于本发明的目的，术语“烷氧羰基”是定义为-CO2R，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“烷羰基”是定义为-COR，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“羧基烷基”是定义为HOOCR-部分，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“烷氧羰基烷基”是定义为-R-CO2-R′部分，其中R和R′为烷基且合起来由2到7个碳原子组成。
出于本发明的目的，术语“氨基烷基”是定义为H2N-烷基，其中烷基由1到5个碳原子组成。
出于本发明的目的，术语“叠氮基”是定义为式-N3基团。
出于本发明的目的，术语“烷酰基氨基”是定义为-NH-COOR部分，其中R为具有1到6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“酰基”是定义为式-(C＝O)-烷基或-(C＝O)-全氟烷基的基团，其中烷基或全氟烷基具有1到6个碳原子，即C2-C7烷酰基或C2-C7全氟烷酰基；优选实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基。三氟乙酰基优选连接于-NR-上，如此化合物为三氟乙酰胺。
出于本发明的目的，术语“烷基亚磺酰基”是定义为R′SO-基团，其中R′为具有1到6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，术语“烷基磺酰基”是定义为R′SO2-基团，其中R′为具有1到6个碳原子的烷基。
出于本发明的目的，“烷基磺酰胺基”、“烯基磺酰胺基”、“炔基磺酰胺基”是定义为R′SO2NH-基团，其中R′分别为具有1到6个碳原子的烷基、具有2到6个碳原子的烯基或具有2到6个碳原子的炔基。
术语“取代基”在本文中用于指置换分子上的氢基的原子基团、官能团或部分。除非另有明确说明，否则将假设任何取代基都可视情况经一个或多个选自以下各基的基团取代烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氧代、烷硫基、巯基、卤代烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、酰基、-CO2-烷基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-(烷基)2、-CO2H、-CO2NH2、-CO2NH-烷基和-CO2N-(烷基)2。
出于本发明的目的，“卤素”或“卤基”为可见于周期表第VIIA族的非金属元素之一。因此，本发明的卤素为由氟、氯、溴、碘或砹衍生的单价部分。优选卤素选自由氯、氟和溴组成的群组。
出于本发明的目的，术语“经取代”是指分子上的氢基已经另一原子基团、官能团或部分置换的情况，这些基团一般被称为“取代基”。
出于本发明的目的，术语“产量”是指反应或方法所产生的化合物的量。通常，这是指在任何所采用的纯化步骤后(例如再结晶或色谱分离后)所回收的化合物的量。这个量通常以所回收的产物相对于起始物质的量的百分率表示且通常以摩尔数量计。举例来说，如果使1.0摩尔起始物质反应且纯化后所回收的产物为0.73摩尔，那么产物以73％的产率制备。所属领域的技术人员将容易地理解这一概念。
出于本发明的目的，术语“保护基”是指引入分子中以防止分子上的敏感官能团或特殊位置在分子暴露于使分子的另一部分转化或反应的试剂或条件下发生反应的基团。此后，可去除保护基。合适的保护基已为此项技术中所熟知且包括酸不稳定的、碱不稳定的、光可去除的或在中性条件下可去除的保护基。参见，例如格林(Green)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，威立出版社(Wiley)，第218-288页(1985)，其以引用的方式并入本文中。
对于本发明，合适的保护基为酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环酰亚胺，诸如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和2，5-二甲基吡咯。在一个优选实施例中，保护基为酰基，最优选为乙酰基。当保护基为三氟乙酰胺或苯甲酰胺时，PG为连接于基团-NR-的N-三氟乙酰基或N-苯甲酰基。当保护基为环酰亚胺，诸如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺或2，5-二甲基吡咯时，连接于喹啉环系统的6-位置的基团PG-NR-为由环酰亚胺通过去除连接于酰亚胺-氮原子的氢原子而衍生的基团，例如邻苯二甲酰亚胺基、马来酰亚胺基或2，5-二甲基吡咯-1-基。
由本发明方法制备的化合物可含有不对称碳原子且因此可产生立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。本发明的立体异构体是根据Cahn-Ingold-Prelog系统来命名。虽然式(I)中未关于立体化学进行展示，但本发明包括所有可能的个别立体异构体；以及R和S立体异构体的外消旋混合物和其它混合物(非外消旋混合物(scalemic mixture)，其为不等量对映异构体的混合物)。应注意，尽管如此，在手性中心处具有相同的相对构型的立体异构体视所指示手性中心处的取代而定可具有不同的R和S命名。
前述方法还包括制备和形成式(I)化合物的盐。喹啉作为碱可形成多种酸式盐。式(I)化合物的盐可容易地由所属领域的技术人员已知的方法来制备。出于本发明的目的，盐为由有机和无机酸衍生的盐。所述有机和无机酸可为乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸和类似的已知可接受的酸。常见无机酸为HCl、H2SO4和HNO3。这些列举仅打算提供实例且不打算详尽说明。因此，本发明不应视为局限于这些实例。
一般合成 流程1
在流程1中，X、PG、A、G、R1和R4如以上所定义。
流程1中所描绘的方法展示可在硅胶存在下使用式POX3试剂使式(II)化合物转化为式(I)化合物。然后，可通过使这些喹啉中间体与亲核试剂反应而使其进一步在4-位置处经取代。
虽然通常将这一反应加热到约75℃或更高，但优选将其加热到约80℃到约85℃的范围内。为此，乙腈是优选溶剂，但所属领域的技术人员应知道适于这一反应的其它溶剂。
在优选实施例中，所使用的磷酰基卤是磷酰氯。
在另一优选实施例中，在反应中使用相对于起始羟基化合物约2.0当量的硅胶。
在本发明方法的优选实施例中，A为NR，其中R为H或烷基。
在本发明方法的另一实施例中，所述方法进一步包含以下步骤经由例如赛力特(celite)的硅藻土过滤反应混合物，用碱性溶液使滤液骤冷，以及接着过滤经骤冷混合物以分离式(I)化合物。所述碱性溶液更优选是K2CO3水溶液。
这一方法以超过约50％的产率提供想要的式(I)化合物。产率通常超过约70％。
在本发明方法的另一实施例中，由这一方法制备的化合物是由各自独立为H、烷基、烷氧基、CF3O-、CF3-和-CN的G、R1和R4定义。R1和/或R4更优选为H，且G为烷氧基，尤其优选G为乙氧基的情况。
陈述以下实例以帮助理解本发明，且不打算、也不应视为以任何方式限制其后所附权利要求书中所述的本发明。
实例1 制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基氨基喹啉 将3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-乙酰基氨基喹啉(150g，0.474mol)与硅胶(60g)一起在乙腈(1.35L)中搅拌。将棕色悬浮液加热到78-82℃。经30-40min添加磷酰氯(146g，0.949mol)。在78-82℃下搅拌混合物1-2小时，然后冷却到40-45℃，经赛力特(celite)垫过滤并用乙腈洗涤。经45min，使滤液在0-5℃的水(1.8L)中的碳酸钾溶液(262g，1.9mol)中骤冷。将棕色悬浮液在5-20℃下搅拌至少2小时，然后过滤并用水洗涤。在真空烘箱中在50℃下干燥棕色/棕褐色固体以得到105g(76.5％)。
HPLC 强度89.9％。
总杂质(Tot imp.)＝4.87％。
单一杂质(Sing.imp)＝1.28％。
GC(CH3CN)＝0.83％。
水含量数据是基于干燥失重(loss on drying，LOD)测试中的重量减少来确定或由卡尔-费什尔方法(Karl-Fisher method，KF)来确定。
KF＝0.91％。
LOD＝1.3％。
本发明方法可用于制备美国专利第6,002,008号中所揭示的化合物，所述专利以全文引用的方式并入本文中。以下使式(I)化合物转化为式(III)化合物可根据美国专利第6,002,008号中所揭示的方法由所属领域的技术人员来实现。一种制备式(III)化合物或其医药学上可接受的盐的方法
其中 Z为经取代苯基； R1为氢； R4为氢； R12和R13各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟基甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、具有1-4个碳原子的氨基烷基、具有2-7个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苯甲基氨基、
R15为具有1-6个碳原子的烷基、视情况经一个或多个卤素原子取代的烷基、苯基或视情况经一个或多个下列基团取代的苯基卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或具有1-6个碳原子的烷基； R16为氢、具有1-6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的烯基； R17为氯或溴； R18为氢；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基；具有3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；具有4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基；具有5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基；具有7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基；吗啉基-N-烷基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；哌啶基-N-烷基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；N-烷基-哌啶基-N-烷基，其中任一烷基具有1-6个碳原子；具有3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基；具有1-6个碳原子的羟基烷基；具有2-8个碳原子的烷氧基烷基；羧基；具有1-6个碳原子的烷氧羰基；苯基；具有2-7个碳原子的烷羰基；氯；氟；或溴； Y′为-NH-、-O-、-S-或-NR-； Z′为氨基；羟基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷基氨基，其中所述烷基部分具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基部分各自具有1-6个碳原子；吗啉基；哌嗪基；N-烷基哌嗪基，其中所述烷基部分具有1-6个碳原子；或吡咯烷基； mm＝1-4，qq＝1-3且pp＝0-3； 位于相邻碳原子上的取代基R1、R12、R13或R4中的任一者可合起来为二价基团-O-C(R18)2-O-； 其中限制条件为R12在6-位置处经由氧、硫或氮原子与喹啉连接； 所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下使式(II)化合物
与式POX3试剂反应， 其中 X为卤基； PG为选自由以下各基组成的群组的保护基酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、N-苯甲酰基、Teoc； A为O、NR或S； R为H、烷基、烯基或炔基； 或基团PG-NR-为经保护氨基，其呈由环酰亚胺通过去除连接于酰亚胺氮原子的氢原子而衍生的基团形式； 且 R1、R4和R13如以上关于式(III)所定义， 以形成式(I)化合物
且使式(I)化合物转化为式(III)化合物的步骤。
一种制备(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其医药学上可接受的盐的方法；所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下，使3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-(经保护氨基)喹啉与式POX3试剂(其中X为卤基)反应，以形成3-氰基-7-乙氧基-4-卤基-6-(经保护氨基)喹啉，并将3-氰基-7-乙氧基-4-卤基-6-(经保护氨基)喹啉转化为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其医药学上可接受的盐。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法
所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下，使式(II)化合物
与式POX3试剂反应的步骤，
其中
X为卤基；
PG为选自由以下各基组成的群组的保护基酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、N-苯甲酰基、Teoc；
A为O、NR或S；
R为H、烷基、烯基或炔基；
或基团PG-NR-为经保护氨基，其为通过去除连接于酰亚胺(imide)氮原子上的氢原子而衍生的环酰亚胺基团形式；
且
G、R1和R4各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟基甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、具有4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、具有6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、
R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW(C(R6)2-Y-；
或R1和R4如以上所定义且G为R2-NH-；
或R4和G可合起来成为二价基团-O-C(R6)2-O；
Y为选自由——(CH2)a——、——O——和
组成的群组的二价基团；
R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；
M为>NR6、-O-、>N-(C(R6)2)pNR6R6或>N-(C(R6)2)p-OR6；
W为>NR6、-O-或为键；
Het选自由以下各基组成的群组吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
其中Het视情况在碳或氮上经R6单取代或二取代，视情况在碳上经羟基、-N(R6)2或-OR6单取代或二取代，视情况在碳上经单价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2单取代或二取代，和视情况在饱和碳上经二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-单取代或二取代；
R6为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有3-6个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或视情况经一个或多个下列基团取代的苯基卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、具有1-3个碳原子的烷基氨基、具有2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、具有1-6个碳原子的烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的烷基；其中限制条件为所述烯基或炔基部分经由饱和碳原子与氮或氧原子结合；
R2选自由以下各基组成的群组
和
R3独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5独立地为氢、具有1-6个碳原子的烷基、羧基、具有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、具有2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立地为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；
J独立地为氢、氯、氟或溴；
Q为具有1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0或1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n为0-1；
m为0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4且v＝0-4；其中u+v的和为2-4；
x＝0-3；
y＝0-1；
z＝0-3；
其中“酰基”在PG的定义中被定义为C2-C7烷酰基或C2-C7全氟烷酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中A为NR且R为H或烷基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中X为Cl。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述温度介于约80℃与85℃之间。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中PG为乙酰基。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中G、R1和R4各自独立地为H、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和CN。
7.根据权利要求6所述的方法，其中R1为H。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中R4为H。
9.根据权利要求6、7或8所述的方法，其中G为烷氧基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中G为乙氧基。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其进一步包含以下步骤
1.经硅藻土过滤所述反应混合物；
2.用碱性溶液使滤液骤冷；和
3.过滤所述经骤冷混合物以分离所述式(I)化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱性溶液是K2CO3水溶液。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物的产率超过约50％。
14.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述式(I)化合物的产率超过约70％。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其中在所述反应中使用相对于所述式(II)化合物约2.0当量的硅胶。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其中在所述反应中使用相对于所述式(II)化合物约2.0当量的POX3。
17.一种制备式(I)化合物的方法
所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下，使式(II)化合物
与式POX3试剂反应的步骤，
其中
X为卤基；
PG-A-为2，4-二甲基吡咯-1-基；且
G、R1和R4如权利要求1中所定义。
18.一种制备式(III)化合物或其医药学上可接受的盐的方法
其中
Z为经取代苯基；
R1为氢；
R4为氢；
R12和R13各自独立地为氢、卤素、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有2-6个碳原子的烯氧基、具有2-6个碳原子的炔氧基、羟基甲基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷酰氧基、具有3-8个碳原子的烯酰氧基、具有3-8个碳原子的炔酰氧基、具有2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的烯基磺酰胺基、具有2-6个碳原子的炔基磺酰胺基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、具有2-7个碳原子的烷氧羰基、具有2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫基苯氧基、苯甲基、氨基、羟基氨基、具有1-4个碳原子的烷氧基氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有2-12个碳原子的二烷基氨基、具有1-4个碳原子的氨基烷基、具有2-7个碳原子的N-烷基氨基烷基、具有3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苯甲基氨基、
R15——CONH(CH2)pp—、
Z′——(C(R18)2)qqY′——，
或
R15为具有1-6个碳原子的烷基、视情况经一个或多个卤素原子取代的烷基、苯基或视情况经一个或多个下列基团取代的苯基卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或具有1-6个碳原子的烷基；
R16为氢、具有1-6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的烯基；
R17为氯或溴；
R18为氢；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；具有2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基；具有3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；具有4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基；具有5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基；具有7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基；吗啉基-N-烷基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；哌啶基-N-烷基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；N-烷基-哌啶基-N-烷基，其中任一烷基具有1-6个碳原子；具有3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基；具有1-6个碳原子的羟基烷基；具有2-8个碳原子的烷氧基烷基；羧基；具有1-6个碳原子的烷氧羰基；苯基；具有2-7个碳原子的烷羰基；氯；氟；或溴；
Y′为-NH-、-O-、-S-或-NR-；
Z′为氨基；羟基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷基氨基，其中所述烷基部分具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基部分各自具有1-6个碳原子；吗啉基；哌嗪基；N-烷基哌嗪基，其中所述烷基部分具有1-6个碳原子；或吡咯烷基；
mm＝1-4，qq＝1-3且pp＝0-3；
位于相邻碳原子上的取代基R1、R12、R13或R4中的任一者可合起来为二价基团-O-C(R18)2-O-；
其中限制条件为R12在6-位置处经由氧、硫或氮原子与喹啉连接；
所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下使式(II)化合物
与式POX3试剂反应，
其中
X为卤基；
PG为选自由以下各基组成的群组的保护基酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、Troc、Phenoc、N-苯甲酰基、Teoc；
A为O、NR或S；
R为H、烷基、烯基或炔基；
或基团PG-NR-为经保护氨基，其为通过去除连接于酰亚胺(imide)氮原子上的氢原子而衍生的环酰亚胺基团形式；
且
且
R1、R4和R13如以上针对式(III)所定义，
以形成式(I)化合物
且使所述式(I)化合物转化为所述式(III)化合物的步骤。
19.一种制备(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其医药学上可接受的盐的方法；所述方法包含在硅胶存在下在超过约75℃的温度下，使3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-(经保护氨基)喹啉与式POX3试剂(其中X为卤基)反应，以形成3-氰基-7-乙氧基-4-卤基-6-(经保护氨基)喹啉，并将3-氰基-7-乙氧基-4-卤基-6-(经保护氨基)喹啉转化为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其医药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明针对制备式(I)化合物的方法，所述方法包含在超过约75℃的温度下，使式(II)化合物与式POX3试剂和硅胶反应的步骤，且其中X、PG、A、G、R1和R4处的取代陈述于说明书中。
文档编号C07D215/56GK101448790SQ200780018740
公开日2009年6月3日 申请日期2007年5月23日 优先权日2006年5月23日
发明者卡罗琳·伯尼尔, 贾-成·肖 申请人:惠氏公司