苯氧基吡啶衍生物的盐和其结晶及其制备方法

专利名称：：苯氧基吡啶衍生物的盐和其结晶及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种具有肝细胞生长因子受体(Hepatocytegrowthfactorreceptor;以下简称为"HGFR")抑制作用、作为抗肿瘤剂、癌转移抑制剂有用的苯氧基吡啶衍生物的盐或其结晶及它们的制备方法。具体而言，本发明涉及N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌噪-1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)p比咬-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺(下式(1);以下称为"化合物1")的酸加成盐或其结晶及N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁垸-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺(下式(2);以下称为"化合物2")的盐或其结晶及它们的制备方法。
背景技术：
：已有报道指出在胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌等各种肿瘤中HGFR过量表达(非专利文献l)。一般认为上述肿瘤细胞中表达的HGFR通常情况下或被肝细胞生长因子(Hepatocytegrowthfactor;以下简称"HGF，，)刺激，在细胞内区域引起酪氨酸激酶自身磷酸化，因此与癌恶化(异常增殖、浸润或转移功能亢进)有关。另外，有报道指出HGFR在血管内皮细胞也表达，HGF刺激HGFR,促进血管内皮细胞的增殖及游走，因此与肿瘤血管新生有关(非专利文献2)。进而，有报道指出作为HGF拮抗肽的NK4通过阻断HGF-HGFR信号，抑制癌细胞的浸润，阻碍肿瘤血管新生(非专利文献3、4)。所以，人们期待具有HGFR抑制作用的化合物作为抗胂瘤剂、血管新生抑制剂或癌转移抑制剂有用。然而，专利文献1中已公开了具有HGFR抑制作用的苯氧基吡啶衍生物及其制备方法，但是，未公开或暗示化合物1及化合物2,以及本发明涉及的化合物1及化合物2的盐或其结晶及它们的制备方法。专利文献l:国际公开第2005/082855号说明书非专利文献1:OncologyReports,5，1013-1024(1998)非专利文献2:AdvancesinCancerResearch,67,257-279(1995)非专利文献3:BritishJournalofCancer,84,864-873(2001)非专利文献4:CancerSci.,94,321-327(2003)
发明内容本发明的目的在于提供一种具有HGFR抑制作用、作为抗肿瘤剂、癌转移抑制剂有用的、且在物性方面优异的、作为医药品的有用性高的苯氧基吡啶衍生物的盐或其结晶及它们的制备方法。为了实现上述目的，本发明提供<1〉一种酸加成盐，是N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌咬-1-基]羰基)氨基)吡啶_4-基]氧基)苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺的酸加成盐，该酸选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸及酒石酸组成的组；<2〉N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌噢-l-基)6哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-l，1-二曱酰胺苹果酸盐的结晶；<3〉如<2>所述的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(26±0.2°)17.7。、19.0。及23.5。处具有衍射峰。<4〉N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基)氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺酒石酸盐的结晶；<5〉如<4〉所述的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(26±0.2°)12.2。、17.7。及23.4°处具有衍射峰；<6〉如<4〉所述的结晶，在13C固体核》兹共振光谱中，于化学位移(士0.5ppm)175.7ppm、166.7ppm、154.9ppm及45.7ppm处具有峰；<7〉一种酸加成盐，是N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的酸加成盐，该酸选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸及4-曱基苯磺酸组成的组；<8>—种酸加成盐的结晶，是N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷_1-基)羰基]氨基}吡啶_4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺的酸加成盐的结晶，该酸选自盐酸、氢溴酸、碌u酸、乙》黄酸及苯石黄酸组成的组；<9〉N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺曱磺酸盐的结晶；<10〉如<9>所述的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(26±0.2°)17.7°、20.4°及21.7°处具有书亍射峰；<11〉N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺4-曱基苯磺酸盐的结晶；7<12〉如<11〉所述的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(26±0.2°)7.2。、17.3。及23.6。处具有衍射峰；<13〉N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌溱_1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺苹果酸盐的结晶的制备方法，其特征在于，将N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌。秦-1-基)哌口定-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,l-二曱酰胺、选自酮类及醇类中的溶剂及苹果酸混合，形成溶液后，使结晶析出；〈14〉一种N—(2-氟-4-{[2—({[4-(4-甲基p底。秦一1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺酒石酸盐的结晶的制备方法，其特征在于，将N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌。秦-1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺、选自酮类及醇类中的溶剂、水及酒石酸混合，形成溶液后，使结晶析出；〈15〉一种N—(2—氟—4—{[2—({[4-(4-曱基p底。秦一1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺酒石酸盐的结晶的制备方法，其特征在于，将N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌。秦-1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，l-二曱酰胺、水及酒石酸混合，形成溶液后，加入选自酮类及醇类中的溶剂，使结晶析出；〈16〉一种N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺酸加成盐的结晶的制备方法，其特征在于，将N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，l-二甲酰胺、选自酮类及醇类中的溶剂及选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸及4-曱基苯磺酸组成的组中的酸混合，形成溶液后，使结晶析出；<17〉一种药物组合物，所述药物组合物含有<2>至<6〉中任一项所述的结晶；<18〉一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂含有<2〉至<6〉中任一项所述的结晶；<19〉一种癌转移抑制剂，所述癌转移抑制剂含有<2〉至<6>中任一项所述的结晶；<20〉一种药物组合物，所述药物组合物含有<8〉至<12>中任一项所述的结晶；〈21〉一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂含有<8>至<12>中任一项所述的结晶；<22〉一种癌转移抑制剂，所述癌转移抑制剂含有<8>至<12〉中任一项所述的结晶；<23〉一种预防或治疗癌症的方法，所述方法给与患者药理学有效量的<2〉至<6〉中任一项所述的结晶；<24>—种<2〉至<6>中任一项所述的结晶的应用，用于制备癌症的预防或治疗剂；<25>—种预防或治疗癌症的方法，所述方法给与患者药理学有效量的<8〉至<12>中任一项所述的结晶；<26〉一种<8〉至<12〉中任一项所述的结晶的应用，用于制备癌症的预防或治疗剂。本发明涉及的苯氧基吡啶衍生物的盐或其结晶在物性方面(溶解性、稳定性等)具有优异的性质，作为对胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤及卵巢癌等各种肿瘤的抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或癌转移抑制剂有用。图1图1表示实施例1-7(方法1)中所得的化合物1的苹果酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图2图2表示实施例1-8(方法1)中所得的化合物1的酒石酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图3图3表示实施例2-1中所得的化合物2的盐酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图4图4表示实施例2-2中所得的化合物2的氢溴酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图5图5表示实施例2-3中所得的化合物2的1/2硫酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图6图6表示实施例2-4(方法1)中所得的化合物2的曱磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图7图7表示实施例2-5中所得的化合物2的乙磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图8图8表示实施例2-6中所得的化合物2的苯磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图9图9表示实施例2-7(方法1)中所得的化合物2的4-曱基苯磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图10图IO表示实施例1-7(方法2)中所得的化合物1的苹果酸盐的无定形物的粉末X射线衍射图案。图11图11表示实施例1-8(方法5)中所得的化合物1的酒石酸盐的无定形物的粉末X射线衍射图案。图12图12表示实施例2-4(方法2)中所得的化合物2的甲磺酸盐的无定形物的粉末X射线衍射图案。图13图13表示实施例2-7(方法2)中所得的化合物2的4-曱基苯磺酸盐的无定形物的粉末X射线衍射图案。图14图14表示实施例1-8(方法4)中所得的化合物1的酒石酸盐的结晶的13C固体NMR光谱。具体实施方式以下，详细地"i兌明本发明的内容。本发明的酸加成盐是l)酸加成盐，所述酸加成盐是N-(2-氟-4-{[2-(H4-(4-甲基哌溱-1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺(化合物1)的酸加成盐，该酸选自由盐酸、氢溴酸、石克酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸及酒石酸组成的组；及2)酸加成盐，所述酸加成盐是N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物2)的酸加成盐，该酸选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及4-曱基苯磺酸组成的组。需要说明的是，本发明的酸加成盐可以是无溶剂合物也可以是水合物等溶剂合物，加成的酸的分子数也没有限定。并且，本发明的酸加成盐中不仅含有下述本发明的结晶，而且含有化合物1的酸加成盐的无定形物及化合物2的酸加成盐的无定形物。本发明的结晶为l)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌。秦-1-基)哌啶-1-基]羰基)氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，l-二曱酰胺(化合物l;以下相同)的苹果酸盐的结晶、2)化合物1的酒石酸盐的结晶、3)N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，l-二甲酰胺(化合物2;以下相同)的盐酸盐的结晶、4)化合物2的氢溴酸盐的结晶、5)化合物2的1/2硫酸盐的结晶、6)化合物2的曱磺酸盐的结晶、7)化合物2的乙磺酸盐的结晶、8)化合物2的苯磺酸盐的结晶及9)化合物2的4-甲基苯磺酸盐的结晶。需要说明的是，化合物1的苹果酸盐的结晶中含有化合物1的D-苹果酸盐的结晶及L-苹果酸盐的结晶，化合物1的酒石酸盐的结晶中含有化合物1的D-酒石酸盐的结晶及L-酒石酸盐的结晶。化合物1的苹果酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(2ii6±0.2。)17.7。、19.0°及23.5。处具有衍射峰，优选于10.8。、12.3°、14.3°、17.7°、19.0°、19.7°、21.7°、22.0°、23.5°及24.7°处具有衍射峰。化合物1的酒石酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(26±0.2°)12.2。、17.7。及23.4。处具有衍射峰，优选于10.7。、12.2°、14.3°、17.7。、19.0。、19.6°、21.4。、22.1。、23.4°及24.8°处具有衍射峰。化合物2的盐酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(26±0.2°)7.4°、10.3°、12.0°、13.9°、15.0°、16.5°、24.7°、25.1°、25.9。及26.6。处具有衍射峰。化合物2的氢溴酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(26±0.2°)8.3°、10.4°、12.2°、14.0°、16.2°、17.7°、19.5°、20.4。、25.3。及28.0。处具有衍射峰。化合物2的1/2硫酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(26±0.2°)6.5°、6.9°、9.3°、16.0°、18.7°、19.5°、22.0°、22.9°、23.9°及26.7°处具有衍射峰。化合物2的曱磺酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(26±0.2。)17.7。、20.4°及21.7。处具有衍射峰，优选7.9°、9.9°、13.9。、17.7°、19.1°、20.4°、21.7。、22.4°、23.3。及25.8°处具有衍射峰。化合物2的乙磺酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(26±0.2°)6.7°、10.1。、12.7°、13.7°、16.9°、18.5°、19.4°、21.5。、22,1。及23.4°处具有衍射峰。化合物2的苯磺酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(26±0.2°)7.8°、8.3°、8.8°、13.7°、17.4°、18.5°、19.7°、20.8。、24.3。及24.6。处具有衍射峰。化合物2的4-甲基苯磺酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中于衍射角度(26±0.2°)7.2°、17.3。及23.6。处具有衍射峰，优选7.2°、13.4°、17.3°、18.8°、19.3°、20.6°、21.1。、23.6。、24.6。及26.1°处具有衍射峰。一般而言，粉末X射线衍射中的衍射角度(26)在±0.2°范围内出现误差，因此应当理解为上述衍射角度的值也包含±0.2。左右的范围内的数值。所以，本发明不仅包括粉末X射线衍射中峰的衍射角度完全一致的结晶，而且也包括衍射角度以±0.2。的误差一致的结曰曰曰。化合物1的酒石酸盐的结晶，在13C固体核磁共振光谱(以下，13C固体NMR光谱)测定中，于化学位移(土0.5ppm)175.7ppm、166.7ppm、154.9ppm及45.7ppm处具有峰。一般而言，13C固体NMR光谱中化学位移(ppm)产生一定程度的误差，因此，不仅指13C固体NMR光谱中的峰(化学位移)完全一致的结晶，也指在通常测定条件下、或者在与说明书实质相同的条件下进行"C固体NMR光谱测定、具有化学位移实质同等的峰的结晶，具体而言，理解为也包括士0.5ppm左右的范围内的数值。具体而言，例如，本发明中不仅包括与13C固体NMR光谱中的峰(化学位移)完全一致的结晶，也包括峰(化学位移)以士0.5ppm左右的误差一致的结晶。[一般制备方法]以下详细说明本发明涉及的化合物1及化合物2的盐的结晶的制备方法。l.化合物1的苹果酸盐的结晶的制备方法将化合物1、溶剂及苹果酸混合，形成溶液后，使结晶析出，由此能够制备化合物1的苹果酸盐的结晶。更详细而言，例如，在室温下将化合物1及溶剂混合，在室温或加热条件下加入苹果酸形成溶液后，将此溶液緩緩地冷却至4。C左右室温使结晶析出，由此能够制备化合物1的苹果酸盐的结晶。需要说明的是，优选在緩緩冷却时搅拌溶液。作为溶剂，例如可以使用丙酮等酮类、乙醇、l-丙醇、2-丙醇等醇类，优选乙醇。溶剂量没有特殊的限制，优选使用化合物1的5~30倍量。苹果酸的量可以使用相对于化合物1为1.0当量~1.5当量。加热温度没有特殊的限制，优选为40°C~60°C。从加热温度至室温(至4。C左右)的緩緩冷却，可以进行5分钟~24小时。2.化合物1的酒石酸盐的结晶的制备方法将化合物1、溶剂及酒石酸混合，形成溶液后，使结晶析出，由此能够制备化合物1的酒石酸盐的结晶。更详细而言，例如，l)在室温下混合化合物1及溶剂，在室温或加热条件下加入水及酒石酸形成溶液后，将此溶液緩緩地冷却至4。C左右~室温使结晶析出，由此能够制备化合物1的酒石酸盐的结晶。需要说明的是，优选在緩緩冷却时搅拌溶液。或者、2)在室温下混合化合物l及水，在室温下加入酒石酸形成水溶液后，在搅拌下向该水溶液中加入溶剂使结晶析出，由此能够制备化合物1的酒石酸盐的结晶。或者、3)向酒石酸水溶液中加入化合物1的溶液，在搅拌下向此溶液中加入溶剂使结晶析出，由此能够制备化合物1的酒石酸盐的结晶。作为溶剂，例如可以使用丙酮等酮类、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇类，优选为丙酮、乙醇。溶剂量没有特殊的限制，优选使用化合物1的5~30倍量。酒石酸的量，可以使用相对于化合物1为1.0当量~1.5当量。加热温度没有特殊的限制，优选为40°C~60°C。从加热温度至室温(至4。C左右)的緩緩冷却可以进行5分钟~24小时。3.化合物2的酸加成盐的结晶的制备方法将化合物2、溶剂及酸混合，形成溶液后，使结晶析出，由此制备化合物2的酸加成盐的结晶。更详细而言，例如，在室温下混合化合物2及溶剂，在室温或加热条件下加入选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及4-甲基苯磺酸组成的组中的酸，形成溶液后，将此溶液緩緩冷却至4。C左右~室温使结晶析出，由此能够制备化合物2的酸加成盐的结晶。需要说明的是，优选在緩緩冷却时搅拌溶剂。作为溶剂，例如可以z使用丙酮等酮类、乙醇、l-丙醇、2-丙醇等醇类，优选为乙醇。另外，根据情况也可以向溶剂中加入水进行使用。溶剂量没有特殊的限制，优选使用化合物2的10~20倍量。酸的量可以使用相对于化合物2为1.0当量~1.5当量。加热温度没有特殊的限制，优选为40°C~60°C。从加热温度至室温(至4。C左右)的緩緩冷却可以进行5分钟~24小时本发明的结晶作为药物使用时，通常将本发明的结晶和适当的添加剂混合，使用制剂化得到的物质。但并未否定前述本发明的结晶原体直接作为药品使用。作为上述添加剂，可以举出通常用于药物的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、緩沖剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据期望，也可以将上述添加剂适当组合使用。作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀#分、甘露醇、山梨醇、淀粉、a化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钓、偏硅铝酸镁、磷酸氢4丐等；作为上述粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸4丐、富马酸硬脂酸钠、滑石、聚乙二醇、胶体二氧化硅等；作为上述崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧曱基纤维素、羧甲基纤维素钓、交联羧曱基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧曱基淀粉钠等；作为上述着色剂，例如可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、卡红、焦糖、卩-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等、允许添加到医药品中的着色剂；作为上述矫味矫臭剂，可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮末等；。作为上述乳化剂或表面活性剂，例如可以举出硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等；作为上述助溶剂，例如可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸苄基酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等；作为上述悬浮剂，除上述表面活性剂之外，例如可以举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子；作为上述等渗剂，例如可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等；作为上述緩沖剂，例如可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等緩冲液；作为上述防腐剂，例如可以举出对羟基苯曱酸甲酯、对羟基苯曱酸丙酯、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等；作为上述抗氧化剂，例如可以举出亚碌u酸盐、抗坏血酸、a-生育酚等；另外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶嚢剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂之类口服制剂；栓剂、软膏剂、眼软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂之类外用剂或注射剂；上述口服制剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是，根据需要，也可以对上述剂型的表面进行包衣。上述外用剂可以适当组合上述添加剂、特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂，进行制剂化。上述注射剂可以适当地组合上述添加剂、特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、緩沖剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂，进行制剂化。本发明的结晶作为药物使用时，其使用量根据症状或年龄而不同，但通常情况下，为口服制剂时，每日O.lmg至10g(优选lmg至2g)、为外用剂时每日0.01mg至10g(优选O.lmg至2g)、为注射剂时每日0.01mg至10g(优选O.lmg至2g),以上给药l次使用或分2至4次使用。本发明的结晶作为抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或癌转移抑制剂有用。需要说明的是，本发明的结晶作为抗肿瘤剂使用时，作为肿瘤，例如可以举出胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或卵巢癌，特别优选胃癌。实施例本发明涉及的化合物的盐或其结晶，可以通过例如下述制备例、实施例所述的方法进行制备。但，这些例子只是举例说明，任何情况下，本发明的化合物均不限定于以下具体例。制备例中，在没有特殊记载的情况下，作为精制用硅胶使用YMCSIL-60-400/230W。(制备例1-1)4-氯吡啶-2-曱酸乙酯氮气氛下、于100。C下将4-氯吡啶-2-甲酸(39.4g)和亚硫酰氯(64ml)的混合物加热搅拌6小时。将反应液冷却至室温。将其减压浓缩，在曱苯中共沸。向冰浴冷却搅拌的乙醇中每次少量地加入此残渣。在室温下搅拌反应液25.5小时。减压浓缩反应液。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩，得到为褐17色油状物的标题化合物(38.8g、83.6%)。力-NMR光谙(CDC13)5(ppm):1.46(3H，t,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.2Hz),7.49(1H,dd，J=2.0,5,2Hz),8.15(1H,d,J=2.0Hz),8.67(1H,d,J=5.2Hz).(制备例1-2)4-(3-氟-4-硝基苯氣基)吡啶-2-甲酸乙酯向4一氯他咬-2—甲酸乙酉旨(19.4g)中力口入3-氟-4-硝基苯酚(24.7g)、氯苯(7.0ml),将其在氮气氛下、于120。C下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(400ml)、饱和碳酸钠水溶液(400ml),将其在室温下搅拌27小时。停止搅拌，分离水层。再向有机层中加入饱和碳酸钠水溶液，将其在室温下搅拌2天。停止搅拌，分离水层。将水层用乙酸乙酯(300ml)萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，将其减压浓缩。采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷乙酸乙酯=2:1~1:1乙酸乙酯)精制残渣。浓缩目标成分，得到为褐色油状物的标题化合物(12.9g、40.2%)。力-画R光语(CDC13)5(ppm):1.45(3H，t，J=7.2Hz),4.49(2H,q,J=7.2Hz)，6.97-7.01(2H，m),7.16(1H,dd，J=2.4,5.6Hz),7.79(1H,d，J=2.4Hz),8.20(1H,m),8.76(m,d,J=5.6Hz).ESI-MS(m/z):329[M+Na]+.(制备例1-3)4-(4-苄基氧基羰基氨基_3-氟苯氧基)吡啶-2-曱酸向4-(3-氟-4-硝基苯氧基)p比，定-2-曱酸乙酯(8.56g)的乙醇(150ml)溶液中加入20%氢氧化钯炭(l.Og),氢气氛下在室温下搅拌反应液9.5小时。滤去催化剂。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(14ml),将其浓缩。干固之前停止浓缩。向其中加入水(75ml)、丙酮(150ml)、碳酸氢钠(11.8g)。将其在冰浴冷却下搅拌，加入千基氧基甲酰氯(6.00ml)。将反应液在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液。用乙酸乙酯萃取残渣。将有机层用饱和食盐18水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷乙酸乙酯=1:1~1:2~乙酸乙酯)精制残渣。减压浓缩目标成分。向所得的固体中加入己烷，使固体悬浮。静置片刻后，用移液管除去上清液。将此残渣干燥，得到为淡黄色固体的4-(4-节基氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸乙酯(7.51g,65.4%)。^-NMR光语(CDC13)5(ppm):1.43(3H,m),4.45-4.52(2H，m)，5.24(2H,s),6.87-6.92(2H,m),6.99(1H,dd，J=2.4，5.6Hz)，7.35—7.45(6H，m)，7.65(1H,d,J=2.4Hz),8.19(1H,m),8.60(1H,d,J=5.6Hz).使4-(4-节基氧基羰基氨基-3-氟苯基)吡啶-2-曱酸乙酯(7.95g)溶解于乙醇(120ml),加入水(25ml)。在室温下于搅拌条件下向其中加入氢氧化锂(783mg),在室温下搅拌l小时。向反应液中加入1N盐酸(60ml)后，减压下浓缩。浓缩后，滤取反应液中析出的结晶，用水洗涤。将结晶溶解于乙酸乙酯-四氢呋喃中，将其用无水硫酸钠干燥。将干燥后的溶液减压浓缩。使所得的结晶悬浮于己烷中，滤取此结晶。将此结晶干燥，得到为淡黄色结晶的目标物(5.04g，72.0%)。&-NMR光语(DMSO-d6)5(ppm):5.18(2H,s)，7.08(1H，m)，7.23(1H,m),7.24-7.46(8H,m),7.75(1H,m),8.59(1H,d，J=5.6Hz)，9.59(1H,s).(制备例1-4)[4-(4-苄基氧基羰基氨基-3-氟苯氣基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯在室温下向4-(4-爷基氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-曱酸(5.04g)的叔丁醇(50ml)悬浮液中加入三乙胺(4.6ml)搅拌。在室温下向其中加入叠氮基磷酸二苯酯(3.13ml)，氮气氛下在室温下搅拌30分钟。然后，在90。C下加热搅拌30分钟、在100。C下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(25ml),冰浴冷却下将反应液搅拌30分钟。滤取析出的结晶，将其用乙醚洗涤。将其在室温下通气千燥1小时，得到作为无色结晶的标题化合物(3.92g、65.5%)。力-NMR光傳(DMSO-d6)5(ppm):1.42(9H,s),5.17(2H，s)，6.62(1H，dd，J=2.4，5.6Hz),7.01(1H,dd,J=2.2，8.8Hz),7.21(1H,dd，J=2.2,11.2Hz),7.35-7.42(6H,m),7.70(1H，m),8.14(1H，d,J=5.6Hz),9.53(1H,s),9.83(1H，s).(制备例1一5)[4-(2—氛基p比口定一4一基氣基)-2—氟笨基]氛基曱酸爷基酯将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(120ml)在冰浴上冷却。在搅拌下向其中加入[4-(4-苄基氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基曱酸叔丁酯(3.92g)，在冰浴上搅拌10分钟。然后，在室温下搅拌反应液3.5小时。减压浓缩反应液。向其中加入乙酸乙酯(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(70ml),进行分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩。使所得的结晶悬浮于己烷-乙酸乙酯混合溶剂(5:1)中。滤取结晶，用己烷-乙酸乙酯混合溶剂(5:1)洗涤。将其在室温下抽吸干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(2.93g、95.9%)。丄H-NMR光谱(CDC13)5(ppm):4.49(2H,m),5.23(2H,s)，5.95(1H，d，J=2.0Hz),6.26(1H,dd，J=2.0,6.0Hz),6.84-6.90(2H,m)，7.00(1H,m)，7.34-7.42(5H，m),7.94(1H，d，J=6.0Hz),8.10(1H,m).ESI-MS(m/z):354[M+H]+.(制备例1-6)N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨曱酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氣基)吡啶-2-基]-N-苯氣基羰基氨基曱酸苯酯向[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸苄基酯U.25g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(1.48ml)、氯曱酸苯酯(l.llml),在室温下搅拌l小时。将反应液分配于乙酸乙酯、1N氢氧化钠水溶液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为褐色油状物的N-[4-(4-苄基氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基曱酸苯基酯的粗体(ESI-MS(m/z):616[M+Na]+)。使其溶解于四氢呋喃(200ml),加入20%氢氧化4巴(497mg),氢气氛下在室温下搅拌4小时。滤去催化剂。将其用四氢呋喃洗涤。将滤液浓缩至20ml，得到N-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)p比咬-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯基酯(ESI-MS(m/z):482[M+Na]+、941[2M+Na]+)的四氢吹喃溶液。4吏其溶解于N,N-二曱基甲酰胺(50ml)。向其中加入1-(4-氟苯基氨曱酰基)环丙烷曱酸(1.58g)、苯并三唑-1-基氧基三(二曱基氨基)鳞六氟磷酸盐(3.13g)、三乙胺(0.987ml)，在室温下搅拌13.5小时。将反应液分配至乙酸乙酯、饱和食盐水中。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠千燥。将其浓缩，采用硅胶柱色镨法(庚烷乙酸乙酯=3:2~1:1~1:2)精制残渣，得到为无色泡状物的标题化合物(940mg、40.0%)。力一NMR光谱(CDC13)5>(ppm):1.68-1.76(4H，m),6.90(1H,dd,J=2.4，5.6Hz),6.95(1H，m),6.98(1H,m),7.03-7.07(3H,m)，7.18(4H,d,J=8.4Hz)，7.25(2H，m),7.38(4H,m),7.48(2H,m),8.27(1H,m),8.46(1H,d，J=5.6Hz),8.75(1H,s)，9.40(1H,s).ESI-MS(m/z):687[M+Na]+.(制备例l)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺(化合物l)向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基曱酸苯基酯(50.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-曱21基-4-(哌咬-4-基)哌溱(68.7mg),在室温下搅拌12小时。将反应液分配至乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJISILYAIANH,乙酸乙酯乙酸乙酯曱醇=20:1~10:1)精制残渣。浓缩目标成分。向残渣中加入乙醚己烷=1:3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(34.6mg、72,8%)。力—NMR光i普(CDC13)5(ppm):1.44(2H，m)，1.68(2H,m),1.75(2H，m)，1.90(2H,m)，2.32(3H,s),2.39-2.71(9H，m),2.90(2H，m)，4.11(2H,m),6.55(1H，dd,J=2.0，5.6Hz),6.92(2H，m),7.04(2H,m)，7.26(1H,寻皮CDC13々奄盖)，7.50(2H，dd,J=4.8,9.2Hz)，7.62(1H,d,J=2.0Hz)，8.06(1H,d，J=5.6Hz),8.20(1H,m)，8.84(1H，s)，9.20(m,s).ESI-MS(m/z):634[M+H]+,656[M+Na]+.(实施例1—1)N-(2-氟—4—{[2-({[4—(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺盐酸盐使N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基嗛唤-l-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)处咬-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(63.4mg)悬浮于丙酮(0.634ml)中，在室温下加入5N盐酸(0.020ml)、水(0.0117ml)形成溶液。在室温下搅拌溶液一晚。滤取析出物，用丙酮(0.317ml、2次)洗涤。在室温下通气干燥30分钟，在60。C下温风干燥1天，由此可以得到为白色粉末的标题化合物(43.3mg)。力-画R光i脊(DMSO-d6)5(ppm):1.40-1.80(6H,m)，2.00-3.80(16H，m)，4.20-4.40(2H，m),6.93(1H,m)，7.12(1H，m)，7.18(2H,m),7.25(1H,m)，7.37(1H,m),7.59—7.63(2H,m)，8.04(1H,m)，8.13(1H,d，J=6.4Hz)，9.24(1H,s),9.91(1H,brs),10.76(1H,brs).(实施例1-2)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌。秦-1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)吡啶_4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺氢溴酸盐(方法1)使N-(2-氟-4-{[2-({[4—(4—曱基哌。秦-1—基)哌啶-1-基]羰基}氨基)他咬-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺(55.7mg)悬浮于丙酮(0.557ml)中，在室温下加入48%氢溴酸水溶液(O.OlOml)、水(0.0178ml),形成溶液。将溶液在室温下搅拌一晚。滤取析出物，用丙酮(0.557ml、2次)洗涤。在室温下通气干燥30分钟，在60。C下温风干燥2天，由此得到为白色粉末的标题化合物(62.9mg)。(方法2)使N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌溱-l-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(55.7mg)悬浮于水(1.67ml)中，在室温下加入48%氢溴酸水溶液(O.OlOml)形成水溶液。使用千冰/乙醇浴使水溶液冻结后，减压下冻结干燥27小时，由此得到为白色粉末的标题化合物(70.7mg)。丄H-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.40-1.80(6H,m)，2.00-3.80(16H,m)，4.10—4.30(2H,m),7.02(1H,m)，7.07(1H，m),7.10-7.20(4H,m),7.40(1H,m),7.58-7.62(2H,m)，8.08(1H，m)，8.26(1H，d，J=6.4Hz),9.86(1H,s)，10.81(1H，brs).(实施例1—3)N—(2-氟—4-{[2-({[4—(4-曱基哌。秦-1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)吡啶_4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷.-1,1-二曱酰胺硫酸盐使N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌漆-l-基)哌啶-1-基]羰基)氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(31.7mg)悬浮于乙醇(0.317ml)-水(0.0058ml)中，在室温下加入2.5M硫酸(0.010ml)形成溶液。将溶液在室温下搅拌一晚。滤取析出物，用乙醇(0.158ml、2次)洗涤。在室温下通气干燥30分钟，在60。C下温风干燥1天，由此得到为白色粉末的标题化合物(26.5mg)。力-NMR光镨(DMSO-d6)5(ppm):1.35(2H,m)，1.50-1.70(4H，m),1.82(2H,m),2.20-4.00(14H，m),4.15(2H，m),6.73(1H，m),7.00-7.30(6H，m),7.59—7.63(2H，m)，7.98(1H，m),8.17(1H，m),9.92(1H,s),10.65(1H，brs).(实施例1-4)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺富马酸盐使N—(2-氟—4-{[2-({[4—(4—曱基哌。秦—1—基)哌啶_1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(65.3mg)悬浮于2-丙醇(0.653ml)中，向其中加入富马酸(6.0mg)。对此悬浮液进行超声波处理后，将其在50。C下搅拌5分钟。向其中加入水(0.0327ml)，在相同温度下搅拌。向其中加入2-丙醇(0.653ml)、水(0.0327ml),在相同温度下搅拌。向其中加入富马酸(6.0mg)，在相同温度下搅拌，形成溶液后，在室温下整夜搅拌。氮气氛下滤取析出物。将其通气干燥2小时，得到为白色粉末的标题化合物(26.0mg、34%)。&-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.28(2H,m)，1.58(4H，m)，1.73(2H，m)，2.25(3H,s)，2.26-2.63(9H,m)，2.74(2H,m)，4.10(2H,m),6.59(2H,s)，6.60(1H,m)，247.01(1H,m)，7.17(2H，m),7.23(1H，m),7.40(1H,d，J=2.0Hz)，7.59—7.63(2H,m),7.93(1H,m),8.13(1H，d，J=5.6Hz)，9.23(1H,s)，9.97(1H，m),10.55(1H，m).(实施例1-5)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺琥珀酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>使N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基旅漆-l-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(31.7mg)悬浮于乙醇(0.317ml)中，在室温下加入琥珀酸(5.7mg),在室温下搅拌3天。滤取析出物，用乙醇(0.158ml)洗涤。在室温下通气干燥30分钟，在60。C下温风干燥4小时，由此得到为白色粉末的标题化合物(12.0mg、32%)。力-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.27(2H,m),1.50-1.70(4H,m)，1,72(2H,m),2.20(4H,s),2.30-2.80(14H,m),4.10(2H,m),6.61(1H,m)，7.01(1H,m)，7.14—7.25(3H,m)，7.39(1H,m),7.59-7.64(2H,m),7.93(1H,m)，8.13(1H，d,J=5,6Hz),9.22(1H，s),9.96(1H，m),10.53(1H,s).(实施例1-6)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺马来酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>使N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌漆-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(65.3mg)悬浮于丙酮(1.306ml)中，向其中加入马来酸(12.0mg)。对此悬浮液进行超声波处理后，将其在50。C下搅拌5分钟，形成溶液。将此溶液在室温下搅拌16小时，在4°C下搅拌4天。在氮气流下，滤取析出物。将其用丙酮(0.020ml)洗涤后，在室温下通气干燥2小时，得到为白色粉末的标题化合物(15.1mg、20%)。-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.30(2H,m)，1.69(4H，m),1.74(2H,m)，2.14-3.50(14H，m)，4.34(2H，m),6.04(2H,s)，6.62(1H，d，J=5.6Hz)，7.01(1H,m)，7.17(2H，m),7.23(1H，m),7.40(1H,s)，7.61(2H,m)，7.94(1H,m)，8.14(1H，d，J=5.6Hz),9.28(1H，brs),9.94(1H,m),10.58(1H，m).(实施例1-7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基)苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺(2S)-苹果酸(方法1)使N-(2-氟-4一{[2-({[4-(4—曱基哌唤-l-基)哌啶-l-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(31.4mg)悬浮于乙醇(0.317ml)中。在室温下向此悬浮液中加入(2S)-苹果酸(5.7mg)，在50。C下搅拌形成溶液。将反应液恢复室温搅拌18小时。滤取析出物，用乙醇(0.158ml、2次)洗涤。在室温下通气干燥30分钟，在6(TC下温风干燥1天，由此得到为白色结晶的标题化合物(26.0mg、68。/0)。(方法2)使N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌口秦-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺(2S)-苹果酸盐的结晶(36.9mg)溶解于水(0.740ml)中。使用干冰/乙醇浴使水溶液冻结后，在减压下冻结干燥67小时，由此得到为白色无定形物的标题化合物(34.2mg、93%)。力-NMR光镨(DMSO-d6)5(ppm):1,29(2H,m)，1.50-1.70(4H,m),1.74(2H,m),2.20-2.80(16H，m),4.03(1H，m),4.12(2H,m)，6.61(1H，dd,J=2.4,6.0Hz)，7.01(1H,m),7.17(2H,m)，7.23(1H,m),7.40(1H,d，J=2.4Hz),7.59-7.63(2H，m)，7.93(1H,m),8.13(1H,d，J=6.0Hz),9.24(1H,s),9.95(1H，m),10.55(1H,s).(实施例1-8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌。秦-1-基)哌咬-1-基]羰基)氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(2R，3R)-酒石酸盐(方法1)使N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌唤-l-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺(63.4mg)悬浮于丙酮(1.268ml)中，向此悬浮液中加入水(0.1268ml)、L-(+)-酒石酸(15mg)。将其在40。C下搅拌5分钟形成溶液，将此溶液在室温下搅拌23.5小时。滤取析出物，用丙酮(l.Oml)洗涤。将其在室温下干燥6.5小时，27得到为无色结晶的标题化合物(69.1mg、88%)。(方法2)使N-(2-氟一4-{[2—({[4—(4-曱基哌唤-1—基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺(634mg)悬浮于乙醇(11.7ml)中，向此悬浮液中加入1ML-(+)-酒石酸乙醇溶液(l.Oml)。将其加热至50。C,加入水(1.27ml),在50。C下搅拌IO分钟形成溶液。一边将此溶液緩緩冷却至室温一边搅拌16小时。滤取析出物，用乙醇(2.0ml)洗涤。将其在室温下通气干燥，得到为无色结晶的标题化合物(550mg、70%)。(方法3)向N—(2-氟—4-{[2—({[4—(4—甲基卩底。秦—1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺(600mg)和L-(+)-酒石酸(142mg)的混合物中加入水(1.20ml)进行搅拌。确认溶解后，加入丙酮(3.6ml)。添加N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌，定-1-基]羰基)氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(2R,3R)-酒石酸盐的晶种，搅拌1小时30分钟后，再加入丙酮(2.4ml)。在室温下搅拌13小时28分钟后加入丙酮(2.4ml),再搅拌1小时30分钟后加入丙酮(2.4ml),搅拌5小时32分钟。滤取析出物，用丙酮和水的混合溶剂(9:1、2ml)洗涤。将其在室温下通气干燥，得到为无色结晶的标题化合物(673mg、90%)。(方法4)向L-(+)-酒石酸(472mg)中加入水(2.4ml)，在室温下搅拌。向此溶液中加入丙酮(8ml)后，加入N-(2-氟-4-{[2一({[4_(4-甲基哌漆-1_基)哌咬-1_基]羰基}氨基)p比咬-4—基]氧基}苯基)-N，一(4-氟苯基)环丙烷-1，1一二甲酰胺(2g)，在室温下搅拌使其溶解。向此溶液中加入水(0.5ml)、丙酮(1.5ml),再加入丙酮(8ml)后，加入N-(2-氟-4-{[2—({[4-(4-曱基哌噪-1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)处咬—4—基]氧基)苯基)—N，—(4—氟苯基)环丙烷一1,l一二曱酰胺(2R,3R)-酒石酸盐的晶种(2mg),在室温下搅拌19小时。加入丙酮(14ml)，在室温下搅拌2小时后，将结晶过滤、干燥，由此得到为无色结晶的标题化合物(2.22g)。(方法5)使N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基咪唤-l-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺(2R，3R)-酒石酸盐的结晶(50mg)溶解于水(2.5ml)中。使用干冰/乙醇浴，使水溶液冻结后，减压下冻结干燥30小时，由此得到标题化合物(44.2mg、88%)的白色无定形物。&-NMR光语(DMSO-d6)5(ppm):1.29(2H,m),1.68(4H，m)，1.74(2H,m),2.35(3H,s)，2.40-2.70(9H,m),2.77(2H，m),4.07(2H，s)，4.12(2H,m),6.61(1H,dd，J=2.4，6.0Hz),7.01(1H,m)，7.17(2H,m)，7.23(1H,m)，7.40(1H，d，J=2.4Hz)，7.59-7.63(2H,m),7.92(1H,m)，8.14(1H，d,J=6.0Hz),9.24(1H，s),9.96(1H,m)，10.56(1H,s).(实施例1-9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺(2S，3S)-酒石酸盐向D-(-)-酒石酸(284mg)中加入水(1.44ml),在室温下使其溶解。在室温搅拌下，向此溶液中加入丙酮(4.8ml)、N-(2一氟—4—{[2—({[4-(4-曱基哌"秦—1一基)。底咬—1—基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基)苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1220mg)使其溶解，在室温下搅拌6分钟。向此溶液中加入水(0.3ml)、丙酮(5.7ml)，在室温下搅拌1小时。冰浴冷却下搅拌1小时、4。C下搅拌15小时。加入水U.5ml),将反应混合物减压浓缩。将向所得的残渣中加入丙酮(5ml),减压浓缩，重复操作2次。然后加入丙酮(9.6ml),在4。C下搅拌24小时。滤取析出的结晶，用丙酮(2.4ml)洗涤。通过将其干燥，得到为无色结晶的标题化合物U.36g、92%)。(制备例2-1)1-(苄基氣基)-2，5-二氟-4-硝基苯在2，4，5-三氟硝基苯(9.48g)和千醇(5.54ml)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸钾(ll.lg),在室温下搅拌60小时。在0。C下向反应液中加入水(120ml),在4。C下搅拌24小时。滤取析出的结晶，用水洗涤。使此结晶减压下干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(11.5g、81%)。力_NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):5.35(2H,s)，7.40—7.50(5H,m),7.64(1H，dd,J=7.2，13.2Hz),8.20(1H，dd，J=7.2,10.8Hz).(制备例2-2)4-氨基-2，5-二氟苯酚向1-(苄基氧基)-2,5-二氟-4-硝基苯(9.21g)的曱醇(300ml)溶液中加入10%4巴炭(921mg),在氢气氛下，于室温下搅拌24小时20分钟。使烧瓶内为氮气氛下，停止反应后，使用硅藻土过滤催化剂。在减压下蒸馏除去滤液，得到为褐色固体的标题化合物(4.96g、99%)。力-NMR光谱(DMSO—d6)5(ppm):4.67(1H，s),6.53-6.64(1H，m),9.03(1H,s).(制备例2-3)4-(4-氨基一2,5-二氟苯氧基)p比口定一2—曱酰胺氮气流下，使4-氨基-2,5-二氟苯酚(4.95g)溶解于二曱基亚砜(50ml)中，在室温下加入叔丁醇钾(4.05g)搅拌25分钟。向此溶液中加入4-氯吡啶-2-甲酰胺(2.70g),在8(TC下搅拌2.5小时。将反应液冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液(74.25ml),搅拌10小时。滤取析出的固体，用水洗涤所得的固体。将此固体在100。C下温风干燥24小时，由此得到为紫色粉末的标题化合物(3.38g、74%)。!H-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):5.57(2H，d,J=6.0Hz),6.75-6.80(1H，m),7.17-7.20(1H，m)，7.26(1H,dd，J=7.2,10.8Hz)，7.38(1H，m)，7.73(1H,s)，8.14(1H，s),8.52(1H，d,J=5.6Hz).ESI-MS(m/z):288[M+Na]+.(制备例2-4)N-(4-{[2-(氨基羰基)他咬-4-基]氣基}-2,5-二氟苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-曱酰旌在氮气氛下，使1-(4-氟苯基氨基羰基)环丙烷曱酸(1.35g)溶解于四氢呋喃(25.0ml)后，在冰水浴冷却下，滴入三乙胺(1.06ml)搅拌15分钟。然后，在相同温度下加入亚硫酰氯(0.439ml)，搅拌1.5小时。在相同温度下向此反应液中滴入4-(4-氨基-2,5-二氟苯氧基)吡啶-2-曱酰胺(l.Og)和四氢呋喃(12ml)、三乙胺(1.06ml)的混合物，在0。C下搅拌24小时45分钟。将反应液分配到乙酸乙酯(70ml)和2N氢氧化钠水溶液(15ml)中。将有才几层依次用2N氢氧化钠水溶液(15ml)洗涤2次、用IN盐酸水溶液(15ml)洗涤3次、再用饱和碳酸氩钠水溶液(10ml)洗涤后，用无水石危酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色语法(FujiSilysiaNH，洗脱液；庚烷乙酸乙酯=1:1~1:2~乙酸乙酯)精制所得的残渣，减压下浓缩目标成分。减压干燥残渣，由此得到为白色固体的标题化合物(372.8mg、21%)。^-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.28-1.33(4H,m)，317.12-7.22(2H,m)，7.22-7.28(1H,m),7.41(1H,d,J=2.4Hz)，7.59-7.67(3H，m),7.75(1H,m),8.10-8.17(2H,m)，8.56(1H，d，J=5.6Hz)，9.80(1H，m)，11.02(1H,m).(制备例2-5)N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2,5_二氟苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺使N-(4-{[2-(氨基羰基)p比咬-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺(372.8mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中。在室温下向其中依次加入水(0.0713ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(679mg)、吡啶(0.384ml)搅拌3小时。将反应液分配至乙酸乙酯(30ml)和1N氢氧化钠水溶液(9ml)中。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水碌u酸钠干燥。减压浓缩溶剂，采用硅胶柱色谱法(FujiSilysiaNH,洗脱液；庚烷乙酸乙酯=1:3~乙酸乙酯)精制残渣。减压浓缩目标成分，将残渣减压干燥，由此得到为白色粉末的标题化合物(301.0mg、86%)。力-NMR光镨(DMSO-d6)5(ppm):1.54-1.68(4H，m),5.83(1H，d,J-2.4Hz),5.99(2H，d，J=5.2Hz),6.17(1H,dd,J=2.4,5.6Hz),7.16-7.20(2H，m),7.47-7.53(1H,m),7.57—7.62(2H,m)，7.81(1H,d,J=5.6Hz),8.02-8.10(1H,m),9.77(1H，m)，10.99(1H，m).ESI-MS(m/z):443[M+H]+.(制备例2)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氣基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-l，1-二曱酰胺在氮气氛下，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(100.0mg)溶解于四氬呋喃(lml)后，在0。C下依次滴入三乙胺(0.0630ml)、氯曱酸苯酯(0.0624ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氬钠水溶液(5ml)搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N,N-二曱基曱酰胺(1.0ml)中。在室温下加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(99.0mg)、三乙胺(0.315ml),搅拌22小时5分钟。将反应液分配至乙酸乙酯(10ml)和饱和^友酸氲钠水溶液(5ml)中。一夸有机层依次用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得的残渣中加入乙酸乙酯(lml)、庚烷(lml)，使固体沉淀。滤取固体。采用硅胶柱色谱法(FujiSilysiaNH,洗脱液；乙酸乙酉旨乙酸乙酯曱醇=10:l)精制所得固体，减压下浓缩目标成分，得到为白色粉末的标题化合物(71.1mg、58%)。力-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.55-1.68(4H,m),3.68(2H,dd，J=4.4,8.4Hz),4.10-4.14(2H,m),4,34-4,40(1H,m),5.60(1H,d，J=6.4Hz)，6.64(1H,dd,J=2.4，5.6Hz),7.15-7.20(2H，m),7.50(1H,d，J=2.4Hz),7.52-7.62(3H，m),8.05-8.14(1H,m)，8.13(1H，d,J=5.6Hz),9.20(1H，s),9.81(1H，m),10.99(1H，m).ESI-MS(neg.)(m/z):540[M-H]—.(实施例2-1)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}p比夂-4-基)氣基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺盐酸盐使N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(32.5mg)悬浮于丙酮(0.325ml)中。在室温下加入5N盐酸(0.012ml)。加入水(0.151ml)后，在50°C下加热搅拌5分钟形成溶液。在室温下搅拌此溶液30分钟后，加入丙酮(0.325ml)搅拌26小时。滤取析出物，用丙酮(0.163ml、2次)洗涤。在室温下通气干燥1小时后，在60。C下温风干燥12小时，由此得到为白色结晶的标题化合物(27.6mg、80%)。33力-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.50-1.80(4H,m),3.50-4.30(4H,m),4.45(1H,m),7.02(1H,m),7.10-7.25(3H,m),7.55—7.65(2H，m),7.68(1H，m),8.18(1H,dd,J=7.2,12.0Hz)，8.25(1H，d,J=6.4Hz),9.78(1H,s),10.29(1H,br)，11.20(1H，brs).(实施例2-2)N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}p比咬-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺氢溴酸盐使N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}他咬-4-基)氧基]苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(32.5mg)悬浮于乙醇(0.325ml)中。在室温下加入48%氬溴酸水溶液(0.010ml),形成溶液后，在室温下搅拌23小时。滤取析出物，用乙醇(0.163ml、2次)洗涤。在室温下通气干燥l小时后，在60。C下温风干燥12小时，由此得到为白色结晶的标题化合物(30.7mg、82%)。力-丽R光傳(DMSO-d6)5(ppm):1.50-1.75(4H,m)，3.50—4.30(4H,m)，4.45(1H，m),7,00(1H,m)，7.08(1H,m),7.16-7.21(2H,m)，7.55—7.65(2H，m),7.68(1H，m)，8.17(1H，dd,J=7.2，12.0Hz),8.23(1H，d,J=6.8Hz),9.76(1H，s)，10.02(1H,br),11.17(1H,brs).(实施例2-3)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氣基]苯基}-N'-(4-氟苯基)环丙垸-1，1-二曱酰胺1/2硫酸盐使N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺(32.5mg)悬浮于乙醇(0.325ml)中。在室温下加入2.5M硫酸(0.012ml)，形成溶液后，在室温下搅拌24小时。滤取析出物，用乙醇(0.163ml、2次)洗涤。在室温下通气干燥l小时后，在60。C下温风干燥12小时，由此得到为白色结晶的标题化合物(31.2mg、88%)。-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.50-1.75(4H,m),3.50-4.25(4H,m),4.43(1H,m),6.92(1H,m),7.10-7.30(3H,m)，7.50-7.70(3H,m),8.15(1H，dd，J=6.8,12.0Hz)，8.21(1H,d，J=6.4Hz),9.77(1H，s)，11.13(1H,brs).(实施例2-4)N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁垸-1-基)羰基]氨基}他，定-4-基)氣基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺曱磺酸盐(方法1)使N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}他咬-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷_1,1-二甲酰胺(30.0mg)悬浮于乙醇(0.300ml)中。在室温下加入甲磺酸(0.004ml),形成溶液后，在室温下搅拌90小时50分钟。加入乙醇(lml)后，滤取析出物，用叔丁基甲基醚(lml、3次)洗涤。在室温下通气千燥l小时，由此得到为白色结晶的标题化合物(26.3mg、75%)。(方法2)在室下向N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-l,1-二甲酰胺甲磺酸盐的结晶(50.0mg)中加入水(1.0ml)、叔丁醇(1.0ml),使其溶解。使用干冰/乙醇浴使溶液冻结后，在减压下冻结干燥6天，由此得到为白色无定形物的标题化合物(47.1mg、94%)。NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.52-1.76(4H,m),2.31(3H，s),3.70-3.84(2H,m),4.15-4.30(2H，m)，4.41-4.50(1H,m),6.96-7.12(2H，m),7.14-7.25(2H，m),7.55—7.63(2H,m)，7.64—7.76(1H,m),8.18(1H,dd,J=7.2,12,0Hz)，8.26(1H，d，J=6.8Hz),9.75(1H,s)，10.12(1H,brs),11.19(1H，brs).(实施例2-5)N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}他咬-4-基)氣基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺乙磺酸盐使N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(32.5mg)悬浮于乙醇(0.325ml)中。在室温下加入乙磺酸(0.006ml),形成溶液后，在室温下搅拌25小时。滤取析出物，用乙醇(0.163ml、2次)洗涤。在室温下通气千燥1小时后，在60。C下温风干燥12小时，由此得到为白色结晶的标题化合物(25.5mg、65%)。力一NMR光谱(DMSO—d6)5(ppm):1.05(3H,t，J=7.2Hz),1.50-1.75(4H，m)，2.37(2H,q，J=7.2Hz)，3.70-4.30(4H，m),4.44(1H,m),6.99(1H，m),7.11(1H,m)，7.15-7.25(2H,m),7,55-7.63(2H,m)，7.67(1H,m),8.17(1H,dd，J=7.2,12.0Hz),8.24(1H,d，J=6.8Hz),9.76(1H，s)，9.96(1H，br),11.16(1H,brs).(实施例2-6)N-{2,5-二氟_4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶_4-基)氣基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺苯磺酸盐使N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(31.6mg)悬浮于乙醇(0.316ml)中。在室温下加入苯^^黄酸(10.2mg)，形成溶液后，在室温下搅拌17小时50分钟。加入乙醇(0.5ml)后，滤取析出物，用叔丁基甲基醚(lml、3次)洗涤。在室温下通气干燥l小时，由此得到为白色结晶的标题化合物(30.4mg、74%)。力-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):1.55-1.72(4H,m),3.70-3.81(2H,m)，4.15-4.26(2H，m)，4.40-4.49(1H,m),7.00(1H,m)，7.08(1H,m)，7,14-7.23(2H,m)，7,28-7.35(3H,m),7.55—7.63(4H，m)，7.67(1H,dd，J=7.2,10.0Hz),8.13-8.22(1H，m)，8.24(1H,d,J=6.4Hz),9.75(1H，s),10.01(1H,brs)，11.17(1H，brs).(实施例2-7)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氣基]苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(方法1)使N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(34.2mg)悬浮于乙醇(0.342ml)中。在室温下加入对甲苯石黄酸一水合物(13.2mg)，形成溶液后，在室温下搅拌90小时25分钟。加入乙醇(lml)后，滤取析出物，用叔丁基曱基醚(lml、3次)洗涤。在室温下通气干燥1小时，由此得到为白色结晶的标题化合物(33.0mg、73%)。(方法2)向N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基)吡啶-4-基)氧基]苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺4-曱基苯磺酸盐的结晶(50.0mg)中加入水(6.0ml)、叔丁醇(6.0ml)使其溶解。使用干冰/乙醇浴使溶液冻结后，在减压下冻结干燥6天，得到为白色无定形物的标题化合物(45.1mg、90%)。H-NMR光语(DMSO-d6)5(ppm):1.55-1.72(4H,m),2.29(3H，s),3.70-3.84(2H,m),4.14-4.26(2H，m),4.40—4.49(1H,m),7.01(1H，m),7.07(1H，m),7.11(2H,d，J=8.0Hz)，7.15—7.24(2H,m),7.47(2H,d,J=8.0Hz)，7.55—7.64(2H，m),7.64—7.72(1H,m)，8.13-8.21(1H,m)，8.24(1H,d,J=6.8Hz),9.75(1H，s),10,04(1H,brs),11.17(1H，brs).(粉末X射线衍射测定)对于实施例1-7(方法1)、1-8(方法1)、2-1、2-2、2-3、2-4(方法1)、2-5、2-6及2-7(方法1)中所得的各结晶及实施例1-7(方法2)、1-8(方法5)、2-4(方法2)及2-7(方法2)中所得的各无定形物，用乳钵粉碎约5mg试样，后，置于测定用铝盘中，在以下条件下测定。使用装置X射线DSC系统TTR-III(理学电机林式会社制)使用X射线CuKa线测角器TTR-III水平测角器计数管闪烁计数管管电压50kV管电流300mA38扫描速度5°/分钟扫描轴2e/e扫描范围26=5。~35°发散狭缝0.5°限制纵向发散的狭缝2mm散射狭缝开放受光狭缝开放取样宽度0.02。累积次数1实施例l一7(方法1)、1_8(方法1)、2—1、2—2、2-3、2-4(方法1)、2-5、2-6及2-7(方法1)中得到的各结晶及实施例1-7(方法2)、1-8(方法5)、2_4(方法2)及2-7(方法2)中得到的各无定形物的粉末X射线衍射图案分别如图1~图13所示，上述各结晶的衍射角(26)的代表的峰及相对强度分别如表1~表9所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>(13C固体NMR光谱的测定)按照下述测定条件，测定实施例1-8(方法4)中得到的结晶的3C固体NMR光谱。测定装置AVANCE400MHz(布鲁克(Bruker))探针7mm-CP/MAS(布鲁克)NMR池直径7mm池旋转数5000转/秒观J定法CPTOSS法测定核"C(共振频率100.6248425MHz)等待时间3秒接触时间1000微秒累积次数5910次外部标准以甘氨酸的羰基碳的化学位移为176.03ppm。实施例1-8(方法4)中得到的结晶的13C固体NMR光谱如图14所示，化学位移如表10所示。表10化学位移(ppm)180.5122.561.2179.5120.852.1175.7119.749.0172.1115.446.8166.7114.445.7157.1109.443.3154.997.141,5151.175.628.7148.174.828.0135.273.626.9125.463.620.8采用以下方法评价化合物1及化合物2的生物化学活性及作为药物的作用效果(肝细胞生长因子受体抑制活性、抗胂瘤活性、血管新生抑制活性及癌转移抑制活性)。需要说明的是，以下药理试验例中使用的简写符号或用语的一览表^口下戶斤示。<简写符号一览表>HGFR(Hepatocytegrowthfactorreceptor、肝细胞生长因子受体)DNA(Deoxyribonucleicacid、脱氧核糖核酸)Humanplacenta(人月台盘)PCR(Polymerasechainreaction、聚合酶链式反应)VEGFR2(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor2、血管内皮生长因子受体2)FGFRl(Fibroblastgrowthfactorreceptor1、成纤维细月包生长因子受体1)PDGFR(3(PlateletderivedgrowthfactorreceptorP、血小才反书亍生生长因子受体P)43EGFR(Epidermalgrowthfactorreceptor、表皮细胞生长因子受体)FBS(Fetalbovineserum、月台牛血;青)PBS(Phosphatebufferedsaline、磷酸緩沖生理盐水)Tris(三(羟甲基)氨基曱烷，Tris(hydroxymethyl)aminomethane、Tris(緩沖液))PMSF(Phenylmethylsulfonylfluoride、苯甲基磺酰氟)NP-40(NonidetP-40、诺纳德P-40)EGTA(O,O-Bis(2-ami画thyleneglycol)-N,N,N，，N，_Tetraaceticacid、乙二醇二乙醚二胺四乙酸)SDS(SodiumDodecylsulfate、十二烷基硫酸钠)BSA(BovineSerumAlbumin、牛血清白蛋白)Hepes(N-[2-羟基乙基]艰溱一N，-[2—乙磺酸]，N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N，-[2-ethanesulfonicacid]、Hepes(緩沖液))ATP(Adenosine5，-Triphosphate、腺苷5，-三磷酸)EDTA(Ethylenediaminetetraaceticacid、乙二胺四乙酸)HTRF(HomogenousTime-ResolvedFluorescence,时间分辨荧光)HRP(Horseradishperoxidase、,束才艮过fU匕物酵)ELISA(Enzyme-linkedimmunosorbentassay、酶联免疫法)药理试验例1:对受体型酪氨酸激酶活性的抑制作用1.受体型酪氨酸激酶的克隆及重组杆状病毒溶液的配制HGFR(Genbank荻取号J02958)的细胞质结构域是起始于赖氨酸974、且包含终止密码子的1.3kb的DNA片段，由Park等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.M(18)、6379-6383、1987)记载。将此DNA片段从人胎盘的cDNA文库(购自Clontech公司)中通过2种引物(序歹'j号1:5，_CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3'及序歹'J号2:5'-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3，、购自Invitrogen公司)采用PCR法(TaKaRaExTaqKit、购自TaKaRa)进行分离。将此DNA片革殳克隆到杆状病毒置换型载体(pFastBac-HT(购自GIBCOBRL公司))，得到重组构筑物。将其转染到昆虫细胞(Spodopterafrugiperda9(Sf9))中，配制HGFR重组杆状病毒溶液(重组杆状病毒的配制，可参见标准教科书(Bac—to-BacBaculovirusExpressionSystem(GIBCOBRL公司))。其它受体型酪氨酸激酶的克隆及重组杆状病毒溶液如下配制，即，在上述方法中使用起始于赖氨酸791的细胞质片段(VEGFR2、Genbank获取号L04947)、起始于赖氨酸398的细胞质片段(FGFR1、Genbank获取号X52833)或起始于赖氨酸558的细胞质片段(PDGFRP、Genbank获取号M21616)代替HGFR进行配制。需要说明的是，EGFR购自Sigma乂>司(制品编号E-2645)。2.受体型酪氨酸激酶的表达及纯化在悬浮于含有2%FBS的SF-9001I培养基(购自Invitrogen公司)的Sf9纟田月包(3xl08个)中，加入上述HGFR重组杆状病毒溶液(4ml),在27。C下振荡培养48小时。将此HGFR重组杆状病毒感染细胞在4。C下以1000rpm离心5分钟，除去上清液。将沉淀的感染细胞悬浮于80ml冰浴冷却的PBS中，于4。C下以1000rpm离心5分钟，除去上清液。将沉淀的感染细胞悬浮于40ml水浴冷却的Lysis緩沖液(50mMTris-HC1(pH8.5)、5mM2-巯基乙醇、100mMKCl、lmMPMSF、1%(v/v)NP-40)。将此悬浮液在4°C下以12000rpm离心30分钟，得到上清液。将此上清液加到用30ml緩沖液A(20mMTris-HC1(pH8.5)、5mM2-巯基乙醇、500mMKCl、20mM咪唑、10%(v/v)甘油)平衡化的Ni-NTA琼脂柱(3ml、购自QIAGEN公司)中。将此柱依次用30ml緩冲液A、6ml緩沖液B(20mMTris-HC1(pH8.5)、5mM2-巯基乙醇、1MKC1、10%(v/v)甘油)、6ml緩沖液A洗涤。然后，向其中加入6ml緩沖液C(20mMTris-HCl(pH8.5)、5mM2-巯基乙醇、100mMKCl、100mM咪唑、10%(v/v)甘油)，得到洗脱液。将此洗脱液加入透析膜(购自SpectrumLaboratories7>司)，用1升透析緩沖液(20mMTris-HCl(pH7.5)、10%(v/v)甘油、lmM二石克苏糖醇、O.lmMNa3V04、O.lmMEGTA)在4°C下透析一晚后，使用前于-8(TC下保存。将部分透析后的洗脱液供给于SDS电泳，将考马斯亮蓝染色中检测分子量约60kDa的重组蛋白质(His6-HGFR、N末融合6个组氨酸的HGFR的细胞质结构域)，以BSA(购自Sigma公司)为标准物质，对蛋白进行定量。VEGFR2的细胞质结构域，FGFR1的细胞质结构域或PDGFR(3的细胞质结构域也采用相同的方法，得到N末融合6个组氨酸的各个重组蛋白质(His6-VEGFR2、His6-FGFR1或His6-PDGFR|3)。3.对HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用的测定向96孔圆底培养板(购自NUNC公司，制品编号163320)的各孔中加入lOjil激酶反应液(200mMHepes(pH7.4)、80mMMgCl2、16mMMnCl2、2mMNA3V04)、250ng结合有生物素的聚(Glu4:Tyrl)(biotin—poly(GT)、购自日本Schering^>司)(6^1用蒸4留水稀释15倍的物质)、30ngHis6-HGFR(lO(il用0.4。/。BSA溶液稀释60倍的物质)及溶解于二曱基亚^5风的受试物质(4pl用0.1%BSA稀释IOO倍的物质)，总量为30^1。向其中加入10pl用蒸馏水稀释的4(iMATP(购自Sigma公司)，在3(TC下培育10分钟后，加入10jil500mMEDTA(pH8.0)(购自和光纯药工业)，得到激酶反应溶液。酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)的检测，釆用均相时间分辨荧光(HTRF)法(AnalyticalBiochemistry,巡、94—104、1999)。即，向96孔半区域黑色板(blackhalfplate)(购自COSTAR公司，制品编号3694)的各孔中加入20jil上述激酶反应溶液及30W稀释溶液(50mMHepes(pH7.4)、20mMMgCl2、4mMMnCl2、0.5mMNa3V04、0.1%BSA、100mMEDTA)。向各孔中加入7.5ng标记铕配合物(Europiumcryptate)的抗磷酸化酪氨酸抗体(Eu(K)-PY20,购自日本Schering公司)(25jal用20mMHepes(pH7.0)、0.5MKF、0.1%BSA稀释250倍的稀释液)及250ng标记XL665的链霉亲合素(XL665-SA、购自日本Schering/>司)(25pl用20mMHepes(pH7.0)、0.5MKF、0.1%BSA稀释62.5倍的稀释液)，直接采用DiscoveryHTRF微孔板分析仪(Packard公司制)，测定用激发波长337nm照射各孔时的665nm及620nm的荧光强度。Biotin-poly(GT)的酪氨酸磷酸化率使用日本Schering公司的HTRF标准实验法教科书中记载的deltaF。/。值计算。即，以未加受试物质、加入His6-HGFR的孔的deltaF。/。值为100%,以未加受试物质及His6-HGFR的孔的deltaF。/。值为0%，求出加入受试物质的各孔的deltaF。/o值的比率(％)。根据此比率(％)计算将HGFR激酶活性抑制50%所必要的受试物质的浓度(IC50)。化合物1的ICs。为0.053fiM，化合物2的ICs。为0.004^M。4.对HGFR以外的受体型酪氨酸激酶活性的抑制作用的测定对VEGFR2、FGFR1或EGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用如下测定，即分别使用15ngHis6-VEGFR2、15ngHis6-FGFR1或23ngEGFR代替HGFR,采用与对上述HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用相同的方法测定。另一方面，对PDGFR(3酪氨酸激酶活性的抑制作用使用50ngHis6-PDGFRP,采用上述方法得到激酶反应液后，采用以下方法才全测酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT),进行评价。向96-孔《连霉抗生物素包^皮^！(购自PIERCE^^司，制品编号15129)的各孔中加入34iil激酶反应液及16fxl稀释溶液，在室温下培育30分钟。然后,将各孔用150^1洗涤液(20mMTris-HCl(pH7.6)、137mMNaCl、0.05%Tween-20、0.1%BSA)洗涤3次，加入70jil抗磷酸化酪氨酸(PY20)-HRP偶联物(购自TransductionLaboratories公司，制备编号P-11625)(用20mMTris-HCl(pH7.6)、137mMNaCl、0.05%Tween-20、1%BSA稀释2000倍)，在室温下培育1小时。然后，将各孔用150pl洗涤液洗涤3次，加入100|ilTMB膜过氧化物酶底物(购自Funakoshi公司，制备编号50-5077-03)。将其在室温下培育10分钟后，向各孔中加入100^11M磷酸，直接采用平板读取器MTP-500(CoronaElectric公司制)测定450nm的吸光度。以未加受试物质、加入His6-PDGFR(3的孔的吸光度为100%,以未加受试物质及His6-PDGFRP的孔的吸光度为0%,求出加入受试物质的各孔的吸光度率(％)。根据此吸光度率(％)计算将PDGFR(3激酶活性抑制50%所必要的受试物质的浓度(IC50)。药理试验例2:对人胃癌细胞(MKN-45)的增殖抑制作用将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮于含有1%FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)中。将此细胞悬浮液(1x104个/ml)以0.1ml/孔加到细胞培养用96孔培养板(购自NUNC公司，制品编号167008)中，在5o/。C02培养箱中(37。C)培养一晚。培养后，向各孔中加入O.lml用含有1%FBS的RPMI1640培养基稀释的检测物质，再于5%(:02培养箱中(37°C)中培养3天。培养后，向各孔中加入10|al细胞计数试剂盒-8(CellCountingKit-8)(购自DOJINDO公司，制品编号343-07623)，在5%(:02培养箱中(37°C)中培育约1.5小时。培育后，在测定波长为450nm、对照波长为660nm的条件下，使用平板读取器MTP-500(CoronaElectric公司制)测定各孔的吸光度。求出加入检测物质的各孔的吸光度相对于未加检测物质的孔的吸光度的比率(％),根据此比率求出将细胞增殖抑制50%所必要的检测物质的浓度(IC5())。化合物1的ICso为0.017^iM,化合物2的IC5o为0.005pM。药理试验例3:采用ELISA法的HGFR自身磷酸化抑制作用1.细胞提取液的配制将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮于含有1%FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)中。将此细胞悬浮液(1x105个/ml)以O.lml/孔加到细胞培养用96孔培养板(购自NUNC公司，制品编号167008)中，在5%(302培养箱中(37°C)中培养一晚。培养后，从各孔中除去上清液，加入0.05ml含有1%FBS的RPMI1640培养基。向其中加入0.05ml溶解于二曱基亚砜的检测物质(用含有1%FBS的RPMI1640培养基稀释)，在5。/。C02培养箱中(37°C)培养1小时。从各孔中除去上清液，用150filPBS洗涤各孔，向其中加入100[xl可48溶緩沖液(50mMHepes(pH7.4)、150mMNaCl、10%(v/v)甘油、1%TritonX-100、1.5mMMgCl2、lmMEDTA(p跳0)、lOOmMNaF、lmMPMSF、10(ig/ml抑肽酶、50fig/ml亮抑肽酶、lpg/ml胃蛋白酶抑制素A、lmMNa3V04)。将此培养板在4。C下振荡1小时，配制细胞提取液。2.抗磷酸化酪氨酸抗体固相化培养板的制作向ELISA用96孔培养板(购自COSTAR公司，制品编号3369)中加入50^1含有50jig/ml抗磷酸化酪氨酸抗体(PY20、购自TransductionLaboratory公司，制品编号P-11120)的60mM碳酸氬盐緩沖液(pH9.6)。将此培养板在4。C下培育一晚。3.HGFR自身磷酸化抑制作用的测定将2.中配制的培养板的各孔用200^1PBS洗涤3次，向其中加入150ji13%BSA/PBS,在室温下培育2小时。将各孔用200fxlPBS洗涤3次，向其中加入50^1上述细胞提取液，在4。C下培育一晚。培育后，将各孔用250^1洗涤液(0.1%BSA、20mMTris-HC1(pH7.6)、137mMNaCl、0.05%Tween-20)洗涤3次，加入70(il用反应液(1%BSA、20mMTris—HC1(pH7.6)、137mMNaCl、0.05%Tween-20)稀释2000倍的抗HGFR抗体(h-Met(C-12),购自SantaCmz,制品编号sc-10)。将其在室温下培育1小时，用250(^1洗涤液洗涤3次后，加入70|il用反应液稀释2000倍的过氧化物酶标记抗家兔Ig抗体(购自Cellsignaling公司，制品编号7074)。进而，将其在室温下培育l小时，将各孔用250pl洗涤液洗涤3次后，加入70ji1TMB膜过氧化物酶底物(购自Funakoshi公司，制备编号50-5077-03)。将其在室温下培育10分钟后，向各孔中加入70^dlM磷酸，直接用平板读取器MTP-500(CoronaElectric公司制)测定450nm的吸光度。以加入未添加检测物质的细胞提取液的孔的吸光度为100%的HGFR自身磷酸化活性，添加50^1可溶緩冲液的孔的吸光度为0%HGFR自身磷酸化活性，求出各孔的HGFR自身磷酸化活性(％)。将检测物质的浓度改变为多个等级，求出各个情况下的HGFR自身磷酸化活性(％),求出将检测物质的HGFR自身磷酸化活性抑制50%所必要的检测物质的浓度(IC50)。化合物1的ICso为0.016jiM,化合物2的IC5。为0扁4一。产业上的可利用性本发明涉及的苯氧基吡啶衍生物的盐或其结晶在物性方面具有优异的性质，作为对胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤及卵巢癌等多种肿瘤的抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或癌转移抑制剂有用。权利要求1、N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的酸加成盐，所述酸选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸及酒石酸组成的组。2、N-(2—氟—4—{[2-({[4-(4-曱基哌。秦—1一基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺苹果酸盐的结晶。3、如权利要求2所述的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(26±0.2。)17.7。、19.0。及23.5。处具有衍射峰。4、N—(2-氟-4一{[2-({[4-(4-甲基哌。秦一1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺酒石酸盐的结晶。5、如权利要求4所述的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(26±0.2°)12.2°、17.7。及23.4°处具有衍射峰。6、如权利要求4所述的结晶，在13C固体核磁共振光谱中，于化学位移(士0.5ppm)175.7ppm、166.7ppm、154.9ppm及45.7ppm处具有峰。7、N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}他咬-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-l,l-二甲酰胺的酸加成盐，所述酸选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸及4-曱基苯磺酸组成的组。8、N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二曱酰胺的酸加成盐的结晶，所述酸选自由盐酸、氢溴酸、；琉酸、乙^5黄酸及苯石黄酸组成的组。9、N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}处咬-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺甲磺酸盐的结晶。10、如权利要求9所述的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(26±0.2。)17.7。、20.4。及21.7。处具有衍射峰。11、N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-l，1-二曱酰胺4-甲基苯磺酸盐的结晶。12、如权利要求11所述的结晶，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(26±0.2。)7.2°、17.3。及23.6°处具有衍射峰。13、N—(2-氟—4-{[2—({[4-(4—曱基哌溱-1一基)哌啶-1-基]羰基)氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺苹果酸盐的结晶的制备方法，其特征在于，将N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)p比咬-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺、选自酮类及醇类中的溶剂及苹果酸混合，形成溶液后，使结晶析出。14、N—(2—氟—4-{[2—({[4—(4—曱基哌。秦—1-基)哌啶-1-基]羰基)氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺酒石酸盐的结晶的制备方法，其特征在于，将N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪_1-基)哌咬-1-基]羰基}氨基)他咬-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，l-二甲酰胺、选自酮类及醇类中的溶剂、水及酒石酸混合，形成溶液后，使结晶析出。15、N—(2—氟-4-{[2-({[4一(4—甲基哌。秦一1一基)哌啶-1-基]羰基)氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺酒石酸盐的结晶的制备方法，其特征在于，将N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-曱基哌嗪-1-基)派咬-1-基]羰基}氨基)p比咬-4_基〗氧基}苯基)-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，l-二甲酰胺、水及酒石酸混合，形成溶液后，加入选自酮类及醇类中的溶剂，使结晶析出。16、N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二曱酰胺酸加成盐的结晶的制备方法，其特征在于，将N-{2,5_二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N，-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺、选自酮类及醇类中的溶剂及选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸及4-曱基苯磺酸组成的组中的酸混合，形成溶液后，使结晶析出。17、一种药物组合物，含有权利要求2至6中任一项所述的结晶。18、一种抗肺瘤剂，含有权利要求2至6中任一项所述的结晶。19、一种癌转移抑制剂，含有权利要求2至6中任一项所述的结曰曰曰。20、一种药物组合物，含有权利要求8至12中任一项所述的结曰曰曰。21、一种抗胂瘤剂，含有权利要求8至12中任一项所述的结晶。22、一种癌转移抑制剂，含有权利要求8至12中任一项所述的々士日结曰曰。全文摘要本发明提供一种式(1)或(2)表示的化合物的酸加成盐或其结晶及它们的制备方法。上述盐或结晶具有HGFR抑制作用、具备优异的物性(溶解性、安全性等)，因此作为对各种肿瘤的抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或癌转移抑制剂有用。文档编号C07D401/12GK101454311SQ200780019200公开日2009年6月10日申请日期2007年8月21日优先权日2006年8月23日发明者坂口贵久,松岛知广,白鸟修司,若杉和纪,镰田厚,高桥惠子申请人:卫材R&D管理有限公司