ω-3脂质化合物的制作方法

专利名称：ω-3脂质化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的co-3脂质化合物
< (i)
其中Ri、 R2、 P和Y如本文定义。
本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物和脂质组合物，以及涉及这 些化合物用作药物，尤其是用于治疗心血管疾病和代谢性疾病的药物。
背景技术：
饮食中的多不饱和脂肪酸(PUFAs)对影响正常健康和慢性疾病的不同生 理学进程具有影响，如调节血浆脂质水平、心血管功能和免疫功能、胰岛 素作用，和神经元发育和视觉功能。PUFAs (通常为酯的形式，如甘油酯或 磷脂)的摄入将导致它们基本上分布于体内的每个对膜组成和膜功能、类花 生酸的合成、细胞信号传导和基因表达的调节有影响的细胞。除细胞特异 性脂质代谢外，对于不同组织的不同脂肪酸/脂质的分布中的变化，以及脂 肪酸调节的转录因子的表达，很可能在决定细胞如何响应PUFA组成中的 变化上起着重要的作用(Benatti， P.等人，J. Am. Coll. Nutr. 2004， 23, 281)。 已经发现PUFAs或它们的代谢产物通过与一些核受体相互作用从而来调节 基因转录。这些受体是过氧化物酶体增生因子激活受体(PPARs)、肝核受体 (HNF-4)、肝X受体(LXR)和9-顺视黄酸受体(视黄醇类X受体，RXR)。以 PUFAs的治疗也可以调节核中许多转录因子的丰度，包括SREBP、 NFkB、 c/EBP(3和HIF-la。这些作用并不是由于脂肪酸与转录因子直接结合，而是 涉及影响转录因子的核含量的机理。这些影响不是直接由于脂肪酸与转录 因子的结合，而是涉及影响转录因子核含量的机理。通过PUFAs的基因转 录的调节对细胞和组织代谢具有巨大的作用，且对于疾病(如肥胖症、糖尿病、心血管疾病、免疫-炎性疾病和癌症)的引发和预防或改善中涉及的营养
-基因相互作用提供了合理的解释(Wahle， J.等人，Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 349)。已经发现富含于co-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA) 和二十二碳六烯酸(DHA)中的鱼油部分地通过血甘油三酯浓度的降低，从 而降低了心血管疾病的危险。这种有利的作用主要是由通过减少SPEBP-1 抑制脂肪形成和通过激活肝中的PPAR-a刺激脂肪酸氧化的组合作用而产 生。
由于它们在体内的稳定性有限和它们缺乏生物特异性，PUFAs还没有广 泛地用作治疗药物。已经通过一些研究进行了 n-3多不饱和脂肪酸的化学改 性以改变或增加它们的代谢作用。
例如，EPA的降血脂作用通过在EPA乙基酯(EE) a-位上引入曱基或乙 基而加强(Vaagenes等人，Biochemical Pharmacology, 1999， 58， 1133)。那些化 合物也降低了血浆游离脂肪酸，而EPAEE化合物没有作用。
在L. Larsen (Larsen, L.等人，Lipids, 2005， 40， 49)发表的近期工作中，作 者表明，当与EPA/DHA相比时，EPA和DHA的a-曱基衍生物增加核受体 PPARa的活性，且由此增强表达L-FABP。作者表明这些a-曱基PUFAs的 延迟的分解代谢作用导致它们作用增强。
发明概述
本发明的一个目的是提供具有药学活性的co-3脂质化合物。 该目的通过式(I)的co-3脂质化合物，或其任何可药用复合物、溶剂合 物、盐或前药实现
R,和R2相同或不同，且选自氢原子、羟基、烷基、卣素原子、烷氧基、 酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
其中P表示氢原子，
O
其中P,、 P2和P3选自氢原子、烷基和C,4-C22烯基，其中所述烷基和烯 基任选被羟基取代，
〖-Q OMe
， ^e ,或
O
\人!-'0—
;且
Y为具有至少一个E和/或Z构型双键的(14-(:22烯基；
条件是R,和R2不同时为氢原子。
尤其是，本发明涉及式(I)的Q)-3脂质化合物，其中
Y为具有2-6个双键的C16-C22烯基；
Y为具有2-6个被亚甲基间隔的Z构型双键的Cw-C2o烯基;
Y为具有6个被亚曱基间隔的Z构型双键的C加烯基；
Y为具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的C2o烯基；
Y为具有3-5个双键的C，6-C2o烯基；
Y为具有3-5个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,6-C2o烯基;
Y为具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的ds烯基；
Y为具有3个Z构型双键的C,6烯基；或
Y为具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的Cw烯基。 更具体地，本发明涉及o)-3脂质化合物，其选自
H
o
o=s=o
cnp-o
H
o
o=p-o (全-Z)-4,7,10,13,16，19-二十二碳六烯-l-醇， (全-Z)-5,8,ll，14,17-二十碳五烯-l-醇， (全-Z)-9,12,15-十八碳三烯-l-醇， (全-Z)-7， 10,13,16,19-二十二碳五烯-1 -醇， (全-Z)-ll,14,17-二十碳三烯-l-醇，
(4E,8Z， 11 Z, 14Z, 17Z)-二十碳五烯-l隱醇，
(5E，8Z，llZ,14Z，17Z)-二十碳五烯-l-醇，和
(4E，7Z， 1 OZ, 13Z， 16Z， 19Z)-二十二碳六烯-1 -醇， 或其任何可药用复合物、溶剂合物、盐或前药，
其中所述co-3脂质化合物在从羟基官能团起算的碳2位上被至少一个选 自下列的取代基所取代
氢原子、羟基、烷基、卣素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、 芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基(alkylsulfmyl)、烷基磺酰 基、氨基和烷基氨基；
条件是
R,和R2不同时为氢原子。
在本发明的示例性实施方案中，co-3脂质化合物选自<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
;和
在本发明的化合物中，所述烷基可选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基和正己基；所述卤素原子可以为氟；所述烷氧基可 选自曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、苯氧基、苄氧基、OCH2CF3 和OCH2CH2OCH3;所述烯基可选自烯丙基、2-丁烯基和3-己烯基；所述炔 基可选自炔丙基、2-丁炔基和3-己炔基；所述芳基可选自千基和被取代的节 基；所述烷硫基可选自曱硫基、乙硫基、异丙硫基和苯硫基；所述烷氧基羰 基可选自曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基；所述烷基亚 磺酰基可选自曱烷亚磺酰基、乙烷亚磺酰基和异丙烷亚磺酰基；所述烷基磺 酰基可选自曱烷磺酰基、乙烷磺酰基和异丙烷磺酰基；且所述烷基氨基可选 自曱基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。
尤其是，R,和R2可选自氢原子；烷基，例如C,-C7烷基；烷氧基，例如 C广C7烷氧基；烷硫基，例如C,-C7烷硫基；氨基、烷基氨基，如C,-C7烷基 氨基、烷氧基羰基，如CrC7烷氧基羰基，和羧基。
例如，所述CrC7烷基可以为曱基、乙基或丙基；所述C广C7烷氧基可 以为曱氧基、乙氧基或丙氧基；所述C广C7烷硫基可以为曱硫基、乙硫基或 丙硫基；'所述C,-C7烷基氨基可以为乙基氨基或二乙基氨基。
根据本发明，P表示氢原子，或
P表示:<formula>formula see original document page 13</formula>其中Pp P2和P3选自氬原子、烷基和Cw-C22烯基，其中所述烷基和烯 基任选被羟基取代，或
P表示
P表示<formula>formula see original document page 14</formula>
P表示
\人.!-.0-—
本发明化合物的实例是下述化合物，其中P为氢，且Y为具有6个被亚 曱基间隔的Z构型双键的C2o烯基，其中
R,和R2中之一为曱基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为乙基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为丙基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为曱氧基，且另一个为氢原子； Rj和R2中之一为乙氧基，且另一个为氢原子； R^和R2中之一为丙氧基，且另一个为氢原子；
和R2中之一为曱硫基(thiomethyl)，且另 一个为氢原子； R,和R2中之一为乙硫基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为丙碌u基，且另 一个为氢原子； R,和R2中之一为乙基氨基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为千基，且另一个为氢原子； R!和R2中之一为二乙基氨基，且另一个为氢原子；或
<formula>formula see original document page 14</formula>R,和R2中之一为氨基，且另一个为氢原子。
本发明化合物的其它实例为下述化合物，其中P为氢，且Y为具有5 个被亚曱基间隔的Z构型双键的C2o烯基中，其中 R,和R2中之一为曱基，且另一个为氢原子； R，和R2中之一为乙基，且另一个为氢原子； Ri和R2中之一为丙基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为曱氧基，且另一个为氢原子； R和R2中之一为乙氧基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为丙氧基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为千基，且另一个为氢原子； R!和R2中之一为甲硫基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为乙硫基，且另一个为氢原子；或 R,和R2中之一为丙硫基，且另一个为氢原子。
本发明化合物的另一些实例为下述化合物，其中P为氬，且Y为具有5 个被亚曱基间隔的Z构型双键的ds烯基，其中 R,和R2中之一为曱基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为乙基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为丙基，且另一个为氢原子； R!和R2中之一为曱氧基，且另一个为氬原子； R!和R2中之一为乙氧基，且另一个为氬原子； R,和R2中之一为丙氧基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为曱硫基，且另一个为氢原子； R!和R2中之一为乙硫基，且另一个为氢原子； Rj和R2中之一为丙硫基，且另一个为氢原子； R!和R2中之一为乙基氨基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为千基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为二乙基氨基，且另一个为氢原子；或
R!和R2中之一为氨基，且另一个为氢原子。
本发明化合物的其它实例为下述化合物，其中P为氢，且Y为具有3 个被亚曱基间隔的Z构型双键的d6烯基，其中 R,和R2中之一为曱基，且另一个为氢原子；R^和R2中之一为乙基，且另一个为氢原子； R^和R2中之一为丙基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为甲氧基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为乙氧基，且另一个为氢原子； R!和R2中之一为丙氧基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为曱硫基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为乙^L基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为丙好b基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为乙基氨基，且另一个为氢原子； R,和R2中之一为千基，且另一个为氢原子； R!和R2中之一为二乙基氨基，且另一个为氢原子；或 R,和R2中之一为氨基，且另一个为氢原子。
在本发明式(I)的co-3脂质化合物中，R!和R2可相同或不同。当它们不
同时，式(I)化合物能够以立体异构体形式存在。应该理解本发明包括所有式
(I)化合物的光学异构体或其混合物，包括外消旋体。因此，本发明包括，R, 物。"、 、5' '" 、 ' 5''" "
本发明也涉及式(I)的 -3化合物，其用作药物或用于诊断目的，例如用 于电子发射断层扫描(PET)。而且本发明的化合物和组合物可用作化妆品， 尤其用于皮肤的局部制剂。那些制剂可以用于多种目的，包括治疗牛皮癣。
而且，本发明涉及包含式(I)的co-3脂质化合物的药物组合物。该药物组 合物可包含可药用载体、赋形剂或稀释剂，或其任一组合，且适合配制为用 于口服给药，例如胶嚢或药袋(sachet)形式。式(I)化合物的合适的日剂量为5 mg-10 g的所述化合物；50 mg-l g的所述化合物，或50 mg-200 mg的所述 化合物。
本发明也涉及包含式(I)的①-3脂质化合物的脂质组合物。适合地，所述 o-3脂质化合物存在的浓度为脂质组合物的至少60重量％,或至少80重量 %。脂质组合物还可以包含o-3脂肪醇，或其前药，其选自(全-Z)-5,8，11,14,17-二十碳五烯-1 -醇(EPA)、(全-Z)-4,7,10， 13， 16， 19-二十二碳六烯-1 -醇酸(DHA)、 (全-Z)-6，9,12,15,18-二十一碳五烯-l-醇酸(HPA)、和/或(全-Z)-7,10，13,16,19-二十二碳五烯-l-醇(DPA)，或其衍生物，即以其2-取代的形式存在，和/或可药用抗氧化剂，如生育酚。
而且，本发明涉及式(I)的CO-3脂质化合物在制备用于下述应用的药物中
的用途
活化或调节至少一种人过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)同工 型，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)为过氧化物酶体 增殖物激活受体(PPAR)a和/或y。
治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症。
降低血浆胰岛素(plasma insulin)、血糖(blood glucose)和/或血清甘油三 酉旨(serum triglycerides)。
治疗和/或预防II型糖尿病。
预防和/或治疗甘油三酯水平升高、LDL胆固醇水平升高和/或VLDL 胆固醇水平升高。
予贞防和/或治疗高血月旨症(hyperlipidemic condition),如高甘油三酯血症 (hypertriglyceridemia, HTG)。
增加人血清HDL水平。
治疗和/或预防肥胖或超重病症。
降低体重和/或预防体重增加。
治疗和/或预防脂肪肝疾病，如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
治疗胰岛素抵抗、血脂过多(hyperlipidemia)和/或肥胖或超重病症。
在制备用于治疗和/或预防炎性疾病或病症。
本发明也涉及治疗和/或预防上述病症的方法，包括向有此需要的哺乳动 物给药药学活性量的式(I)化合物。
而且，本发明包括制备式(I)的co-3脂质化合物的方法。
发明详述
研究表明在多不饱和脂肪酸的a-位引入取代基增加它们对核受体，尤其 是对PPARs的亲和力。因为PPARs是能量内环境稳定和炎症的关键调节因 子，所以许多研究关注合成PPAR配体的进展。
PUFAs的羧酸官能团对于靶向PPARs的结合是非常重要的，但该可离 子化的基团可阻碍药物通过肠壁的细胞膜。因此，药物中的羧酸官能团通常 被保护成酯。极性较低的酯能够通过脂肪细胞膜，且进入血流后其被血液中的酯酶水解为游离酸。
也可能血浆酶没有足够快地将这些酯水解，而这种从酯到游离酸的转化 主要发生在肝的下游。对于多不饱和脂肪酸的乙基酯也发生相同事件，其在 体内水解为游离酸。
因为2-取代的多不饱和脂肪酸衍生物用于治疗目的潜能，本发明化合物
为新颖的a-取代的脂肪酸的前药。这些前药可具有治疗活性提高，生物利用 度和通过细胞膜的能力增加。
每个PPAR受体同工型表现出不同形式的表达和重叠，从而产生不同的 生物活性。而PPAR-a和PPAR-y分别主要存在于肝和脂肪组织中，PPAR-5 同时表达。由于PPAR受体同工型的不同分布，靶向这些受体的药物应该靶 向其中表达所需受体的组织。除链长和双键数目的改变外，官能团的改变可 能使本发明化合物产生 一种组织特异性。
示例性的实施方案包括co-3多不饱和醇或其前药，其在2位被取代。而 且，包含本发明co-3化合物的脂质组合物可降低甘油三酯水平和胆固醇，且 同时增加HDL水平。本发明的药物产品也可对炎性疾病、神经元发育和一见 觉功能具有提高的作用。
命名和术语
脂肪酸为直链烃，其在一端(a)具有羧基(COOH)，且在另一端(co)通常为 曱基。脂肪酸根据从co端的第一个双键的位置命名。术语co-3 (omega-3)表 示该第一个双45t存在于从碳链的末端CH3端(co)数的第3个碳-碳一睫。然而， 根据化学命名规则，碳原子的编号从a端开始。
德
.3 1
^^!0^^13 ^^16 ^^i9 根据本发明，羧基已经被新的醇形式的官能团代替，或其前药。
本文所用的表述"被亚曱基间隔的双键(methylene interrupted double bonds)，，是指下述情况，其中在co-3脂质化合物的碳链中亚甲基位于2个单独 的双4建之间。
贯穿本说明书，术语"2-取代的"、"在2位被取代"和"从co-3脂质化合物 的官能团起算，在碳2处被取代"是指在符合上述碳链编号的表示为2的碳 原子上的取代。或者，这样的取代可以称作"2-取代"。贯芽本说明书，术语"co-3脂质化合物"(相应于。-3或n-3)是指从如上定 义的碳链的co末端起的第3个碳-碳键处具有第一个双键的脂质化合物。
本发明的基本思想是式(I)的co-3脂质化合物，或其任何可药用复合物、 溶剂合物、盐或前药<formula>formula see original document page 19</formula>
其中
R,和R2相同或不同，且选自氢原子、羟基、烷基、卣素原子、烷氧基、 酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
P表示氢原子，或
P表示
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中P!、 P2和Ps选自氢原子、烷基和C!4-C22烯基，其中所述烷基和烯 基任选被羟基取代，或
P表示
P表示:
或
<formula>formula see original document page 19</formula>
或<formula>formula see original document page 19</formula>P表示
;且
Y为具有至少一个E和/或Z构型双键的Cw-C22烯基； 条件是R,和R2不同时为氢原子。
所得化合物为2-取代的co-3脂质化合物，即从羰基端起算在2位碳原子 被取代的co-3脂质化合物。更具体地，所得化合物为2-取代的多不饱和co-3 醇，或其前药。示例性的前药涉及式(II)的co-3脂质化合物
其巾
匿R3为C广Q烷基。 其它示例性的前药包括:其它示例性的实施方案包括下述在2位被取代的co-3衍生物
(全-Z)-4，7,10， 13 ， 16,19-二十二碳六烯-1 -醇，
(全-Z)-5,8，ll,14,17-二十碳五烯-l-醇，
(全-Z)-9,12，15-十八碳三烯-l-醇，
(全-Z)画6，9，12,15-十八碳四烯画l画醇，
(全-Z)-7,10,13,16,19-二十二碳五烯-l-醇，
(全-Z)-ll，14,17-二十碳三烯-l-醇，
(全-Z)-6，9,12,15,18,21画二十四碳六烯画l画醇，
(4E，8Z, 11Z， 14Z， 172)-二十碳五烯-l-醇，
(5E，8Z,llZ,14Z,17Z)-二十碳五烯-l-醇， (全-Z)-8，ll,14，17-二十碳四烯-l-醇，和
(4E，7Z, 10Z, 13Z， 16Z， 19Z)-二十二碳六烯-1 -醇。
在上述对于R,和R2所列的可能的取代基中，优选的实施方案为低级烷 基，尤其为曱基和乙基。其它示例性取代基如低级烷氧基或低级烷硫基，即 具有1-3个碳原子。R,或R2中的一个使用任何这些取代基之一，而另一个 为氢，认为这样提供最有效的结果。
示例性的。-3多不饱和脂质(其可在所述位置被取代)包括(全 画Z)画4，7，10,13,16,19-二十二碳六烯-l-醇、(全-Z)-5，8,ll，14,17-二十碳五烯-l画 醇、(全-Z)-7， 10， 13， 16,19-二十二碳五埽-1 -醇和(全-Z)- 9， 12， 15-十八碳三烯-1画醇。合适的取代基包括氬原子和低级烷基，优选具有l-3个碳原子，且更优 选具有2-3个碳原子。
根据本发明的co-3脂质化合物，即被取代的o-3醇及其可能的前药被分 为下述A-H类
A类
(全-Z)-4,7,10，13,16,19-二十二碳六烯-1-醇，或其前药，其在从所述官能 团起算的2位被取代<formula>formula see original document page 22</formula>Y =具有6个被亚曱基间隔的Z构型双键的C2o烯基。 B类
(全-Z)-5,8，ll，14，17-二十碳五烯-l-醇，或其前药，其在从所述官能团起 算的2位被取代<formula>formula see original document page 22</formula>
Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的ds烯基。 C类
(全-Z)-9,12，15-十八碳三烯-l-醇，或其前药，其在从所述官能团起算的 2位一皮取代<formula>formula see original document page 22</formula>Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,6烯基。 D类
(全-Z)々，10，13,16,19-二十二碳五烯-l-醇，其前药，其在从所述官能团起 算的2位被取代<formula>formula see original document page 23</formula>
Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的C加烯基。
E类
0E，8Z,llZ，14Z,nZ)-二十碳五烯-l-醇，或其前药，其在从所述官能团 起算的2位被取代<formula>formula see original document page 23</formula>
Y=具有5个双键的C,8烯基。 F类
(全-Z)-ll，M,17-二十碳三烯-l-醇，或其前药，其在从所述官能团起算 的2位一皮取^:<formula>formula see original document page 23</formula>
Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,8烯基。 G类
(4E，7Z，10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳六烯-l-醇，或其前药，其在从所述官 能团起算的2位被取代<formula>formula see original document page 23</formula>
Y=具有6个双键的(:20烯基。
H类
(5E,8Z，11Z，14Z，17Z) -二十碳五烯-l-醇，或其前药，其在从所述官能团 起算的2位被取代Y=具有5个双键的C,8烯基。
其中P为-CH2COOH。 I类
a-取代的co-3脂质化合物，其中P表示:
o
其中P,、 P2和P3各自为氢原子，且其中Ri、 R2和Y如上定义。
J类
a-取代的co-3脂质化合物，其中P表示
o
其中P,、 P2和P3各自为曱基，且其中R,、 R2和Y如上定义。
K类
a-取代的co-3脂质化合物，其中P表示
o
其中P!为被羟基取代的乙基，P2和P3各自为氢原子，且其中R,、 R2和 Y如上定义。
L类
a-取代的co-3脂质化合物，其中P表示其中R,、 112和Y如上定义。
M类
a-取代的co-3脂质化合物，其中P表示: O Q
S 或<formula>formula see original document page 25</formula>其中R,、 112和Y如上定义。 N类
a-取代的co-3脂质化合物，其中P表示:
o
其中P,、 P2和P3各自为曱基。
o类
a-取代的Q)-3脂质化合物，其中P表示 o P>i<formula>formula see original document page 25</formula>
其中P!为烯基，且P2和P3各自为氢原子，且其中Rp R2和Y如上定义。
A类-实施例(l)-(8): 对于所有实施例(1)-(8): P为氢。
Y为具有6个被亚曱基间隔的双键的C加烯基。
或
<formula>formula see original document page 25</formula>o
o=p-o(全-Z)-2-甲基-4，7,10,13,16,19-二十二碳六烯-1 -醇(1) R!=曱基，且112=氢原子，或 R2=曱基，且&=氢原子
(全-Z)-2-乙基-4，7,10,13，16,19-二十二碳六烯-1-醇(2) R,=乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且R,-氢原子
(全-Z)-2-丙基-4,7,10,13 ， 16， 19-二十二碳六烯-1 -醇(3) R「丙基，且112=氢原子，或 R2=丙基，且R,二氢原子
(全-Z)-2-曱氧基-4,7，10,13,16,19-二十二碳六烯-l-醇(4)
R，曱氧基，且112=氢原子，或 R2=曱氧基，且R,-氢原子(全-Z)-2-乙氧基-4，7,10,13,16，19-二十二碳六烯-l-醇(5) R1=乙氧基，且112=氢原子，或 R2=乙氧基，且&=氢原子
(全-Z)-2-丙氧基-4,7,10， 13 ， 16,19-二十二碳六烯-1 -醇(6) R,=丙氧基，且112=氬原子，或 R2二丙氧基，且R,:氢原子
(全-Z)-2-曱硫基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯-1 -醇(7) Ri=曱硫基，且112=氢原子，或 R2=曱硫基，且1^=氢原子
(全-2)-2-乙硫基-4，7,10,13,16， 19-二十二碳六烯-1 -醇(8) R,=乙石克基，且112=氢原子，或 R2=乙硫基，且1^=氢原子
B类—实施例(9)-(17): 对于所有的实施例(9)-( 17): P=氢原子
Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的ds烯基。
27(全-Z)-2-曱基-5，8,ll,14，17-二十碳五烯-l-醇(9) R1=曱基，且112=氢原子，或 R2=曱基，且R,-氢原子
(全-Z)-2-乙基-5,8,11,14,17-二十碳五烯-1-醇(10) Rj=乙基，且112=氬原子，或 R2=乙基，且1^=氢原子
(全-Z)-2-丙基-5,8,11,14，17-二十碳五烯-1-醇(11)
丙基，且112=氢原子，或 R2=丙基，且R!二氢原子
(全-Z)-2-曱氧基-5,8,ll,14,17-二十碳五烯-l-醇(12)
R,=曱氧基，且112=氢原子，或 R2=甲氧基，且R,二氢原子<formula>formula see original document page 29</formula>
(全-Z)-2-乙氧基-5,8，ll,14,17-二十碳五烯-l-醇(13) R，=乙氧基，且112=氢原子，或 R2=乙氧基，且R,二氢原子
(全-Z)-2-丙氧基-5,8,ll,14，17-二十碳五烯-l-醇(14) R产丙氧基，且112=氢原子，或 R2=丙氧基，且R!二氢原子
(全-Z)-2-甲硫基-5,8,ll,14，17-二十碳五烯-l-醇(15) R,=曱硫基，且112=氢原子，或 R2=曱硫基，且Ri-氢原子
(全-Z)-2-乙硫基-5,8，ll，14,17-二十碳五烯-l-醇(16) R,=乙硫基，且112=氬原子，或 R2=乙硫基，且R,^氢原子(全-Z)-2-丙硫基-5,8， 11 ， 14， 17-二十碳五歸-1 -醇(l 7) R,=丙碌u基，且112=氢原子，或 R2=丙硫基，且R,-氢原子
C类 一 实施例(18)-(26》 对于所有实施例(18)-(26): P=氢原子
Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的d6烯基
(全3)-2-曱基-9,12,15-十八碳三烯-1 -醇(18) R,=曱基，且112=氢原子，或 R2=曱基，且R!-氢原子
(全-Z)-2-乙基-9,12，15-十八碳三烯-l-醇(19) R1=乙基，且尺2=氢原子，或 R2=乙基，且&=氢原子
(全-2)-2-丙基-9,12， 15 -十八碳三烯-1 -醇(20)
30Rj=丙基，且112=氢原子，或 R2=丙基，且1^=氢原子
(全-Z)-2-甲氧基-9,12，15-十八碳三烯-l-醇(21)
R,=曱氧基，且112=氢原子，或 R2=曱氧基，且&=氢原子
(全7)-2-乙氧基-9,12,15-十八碳三烯-1 -醇(22)
R,=乙氧基，且112=氢原子，或 R2=乙氧基，且1^=氢原子
(全-Z)-2-丙氧基-9， 12,15-十八碳三烯-1 -醇(23) Ri=丙氧基，且112=氢原子，或 R2=丙氧基，且R!-氢原子
(全-Z)-2-曱碌u基-9， 12,15-十八碳三烯-1 -醇(24) R4=曱硫基，且112=氢原子，或 R2=曱硫基，且R!:氢原子(全-Z)-2-乙硫基-9,12,15-十八碳三烯-1-醇(25)
乙好b基，且112=氬原子，或 R2=乙硫基，且R,-氢原子
(全-Z)-2-丙硫基-9， 12,15-十八碳三烯-1 -醇(26) R,=丙石克基，且112=氬原子，或 R2=丙硫基，且1^=氢原子
D类-实施例(27)-(35): 对于所有实施例(27)-(35): P=氢原子
Y=具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C加烯基
(全-Z)-2-曱基-7,10，13,16，19-二十二碳五烯-l-醇(27) Rp曱基，且112=氢原子，或 R2=曱基，且R!二氢原子
32(全-Z)-2-乙基-7,10,13， 16,19-二十二碳五烯-1 -醇(28)
乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且R!二氢原子
(全-Z)-2-丙基-7,10， 13， 16， 19-二十二碳五烯-1 -醇(29) Rj=丙基，且112=氢原子，或 R2=丙基，且1^=氢原子
(全7)-2-曱氧基-7， 10,13,16,19-二十二碳五烯-1 -醇(30)
R,=曱氧基，且112=氢原子，或 R2=曱氧基，且R,二氢原子
(全-Z)-2-乙氧基-7,10,13,16,19-二十二碳五烯-l-醇(31) R,=乙氧基，且112=氢原子，或 R2=乙氧基，且R,:氢原子
(全-Z)-2-丙氧基-7， 10， 13,16,19-二十二碳五烯-1 -醇(32)
33丙氧基，且112=氢原子，或 R2=丙氧基，且R,^氢原子
(全7)-2-曱硫基-7,10,13,16， 19-二十二碳五烯-1-醇(3 3) R,=曱硫基，且112=氢原子，或 R2=曱硫基，且R,-氢原子
(全-Z)-2-乙硫基-7,10,13,16,19-二十二碳五烯-l-醇(34) R,=乙硫基，且112=氢原子，或 R2=乙硫基，且R!:氢原子
(全-Z)-2-丙硫基-7,10， 13 ， 16， 19-二十二碳五烯-1-醇(3 5) Rj=丙硫基，且112=氢原子，或 R2=丙硫基，且1^=氢原子
E类-实施例(36)-(44): 对于所有实施例(36)-(44) Y=具有5个双键的ds烯基 P=氢原子(4E，8Z,llZ,14Z,17Z)-2-曱基-二十碳五烯-l-醇(36) R,=曱基，且112=氢原子，或 R2=曱基，且&=氢原子
(4E，8Z，1 lZ,14Z，17Z)-2-乙基-二十碳五烯-1-醇(37) R,=乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且1^=氢原子
(4E，8Z， 11 Z, 14Z, 17Z)-2-丙基画二十碳五烯画1 -醇(3 8) R,=丙基，且112=氬原子，或 R2=丙基，且R,:氢原子
(4E,8Z， 11Z， 14Z， 17Z)-2-曱氧基-二十碳五烯-1 -醇(39) R1=曱氧基，且112=氢原子，或 R2=曱氧基，且R,-氢原子(4E,8Z, 11Z， 14Z， 17Z)-2-乙氧基-二十碳五烯-1 -醇(40) Ri=乙氧基，且112=氢原子，或 R2=乙氧基，且R,二氢原子
(4E，8Z， 11Z， 14Z, 17Z)-2-丙氧基-二十碳五烯-1 -醇(41) R,=丙氧基，且112=氢原子，或 R2=丙氧基，且R，二氢原子
(4E,8Z, 11 Z, 14Z, 17Z)-2-曱硫基-二十碳五烯-1 -醇(42) R,=曱硫基，且112=氢原子，或 R2=曱硫基，且1^=氢原子
(4E，8Z，llZ,14Z，17Z)-2-乙硫基-二十碳五烯-1-醇(43) R「乙好b基，且112=氢原子，或 R2=乙碌^基，且1^=氢原子(4E， 8Z， 11Z， 14Z, 17Z)-2-丙硫基画二十碳五烯画1 -醇(44)
丙硫基，且112=氢原子，或 R2=丙硫基，且11=氢原子
F类-实施例(45)-(54) 对于所有实施例
Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,8烯基 P=氢原子
(全-Z)-2-乙基,2-羟基曱基-ll，14,17-二十碳三烯-l-醇(45) R,=乙基，且112=羟基，或 R2 =羟基，且R,=乙基
(全-Z)-2-甲基-11 ， 14,17-二十碳三烯-1 -醇(46)
曱基，且112=氢原子，或 R2=曱基，且R!二氢原子
(全-Z)-2-乙基-11 ， 14,17-二十碳三烯-1 -醇(47) 1^=乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且R!二氢原子<formula>formula see original document page 38</formula>
(全-Z)-2-丙基-11,14，17-二十碳三烯-1-醇(48) R,=丙基，且112=氢原子，或 R2=丙基，且1^=氢原子<formula>formula see original document page 38</formula>
(全-Z)-2-曱氧基-11,14,17-二十碳三烯-1 -醇(49)
R,=曱氧基，且尺2=氢原子，或 R2=曱氧基，且R,-氢原子<formula>formula see original document page 38</formula>
(全-Z)-2-乙氧基-11,14,17-二十碳三烯-1 -醇(50) R1=乙氧基，且112=氢原子，或 R2=乙氧基，且R,:氢原子
(全-Z)-2-丙氧基-11 ， 14,17-二十碳三烯-1 -醇(51) R,=丙氧基，且尺2=氲原子，或 R2=丙氧基，且R,-氢原子(全-Z)-2-曱硫基-ll,14，17-二十碳三烯-l-醇(52) R,=甲硫基，且112=氢原子，或 R2=甲硫基，且11,=氢原子
(全-Z)-2-乙硫基-ll，14,17-二十碳三烯-l-醇(53) R,=乙辟^基，且112=氢原子，或 R2=乙硫基，且R,二氢原子
(全-Z)-2-丙硫基-1 l，l 4， 17-二十碳三烯-1 -醇(54) R,=丙石克基，且112=氢原子，或 R2=丙硫基，且R,二氢原子
G类-实施例(55)-(63): 对于所有实施例(55)-(63): Y=具有6个双键的C加烯基 P=氢原子
4E，7Z, 10Z, 13Z, 16Z， 19Z-2-曱基-二十二碳六烯-1 -醇(5 5)R1=甲基，且112=氢原子，或 R2=曱基，且R!:氢原子
(4E,7Z, 10Z， 13Z, 16Z, 19Z)-2-乙基-二十二碳六烯-1 -醇(56)
乙基，且尺2=氢原子，或 R2=乙基，且R,=氢原子
(4E,7Z,10Z,13Z,16Z，19Z)-2-丙基-二十二碳六烯-l-醇(57) R，=丙基，且112=氢原子，或 R2=丙基，且R,=氬原子
(4E，7Z， 10Z， 13Z， 16Z， 19Z)-2-曱氧基-二十二碳六烯-1 -醇(5 8) R,=甲氧基，且112=氢原子，或 R2=曱氧基，且R,-氢原子
(4E,7Z, 10Z， 13Z， 16Z, 19Z)-2-乙氧基-二十二碳六烯-1 -醇(59) R,=乙氧基，且112=氢原子，或 R2=乙氧基，且R,:氢原子(4E,7Z, 10Z, 13Z， 16Z, 19Z)-2画丙氧基画二十二碳六烯画1 -醇(60) R「丙氧基，且112=氢原子，或 R2=丙氧基，且R,-氬原子
(4E,7Z, 10Z， 13Z, 16Z, 19Z)-2-曱碌u基-二十二碳六烯-1 -醇(61) R,=曱硫基，且112=氢原子，或 R2=曱硫基，且1^=氢原子
(4E,7Z， 10Z, 13Z， 16Z, 19Z)-2-乙硫基-二十二碳六烯-1 -醇(62)
乙硫基，且112=氢原子，或 R2=乙硫基，且R,:氢原子
(4E，7Z， 10Z， 13Z, 16Z， 19Z)-2-丙碌^基-二十二碳六烯-1 -醇(63)
丙碌b基，JLR2=氬原子，或 R2=丙碌b基，且R,:氢原子H类-实施例(64)-(66):对于所有实施例(64H66):Y=具有5个双键的(318烯基P=氢原子
5E,8Z,llZ，14Z,17Z-2-曱基-二十碳五烯-l-醇(64)R1=曱基，且112=氢原子，或R2=曱基，且&=氢原子
5E,8Z, 11Z， 14Z, 17Z-2-乙基-二十碳五烯-1 -醇(65)R,=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
5E,8Z, 11 Z, 14Z, 17Z-2-乙氧基-二十碳五烯-1 -醇(66)
乙氧基，且112=氢原子，或R2=乙氧基，且R,-氢原子
I类-实施例(67)-(69):对于所有实施例(67)-(69):(全-Z)-2-乙基-4，7，10，13,16,19-二十二碳六烯-l-醇乙酸酯(67)Y为具有6个被亚曱基间隔的双键的C加烯基R,=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且R,=氢原子
(全-Z)-2-乙基-5,8，ll,14,17-二十碳五烯-l-醇乙酸酯(68)Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的Qs烯基R1=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且R,二氢原子
(全-Z)-2-乙基-9,12,15-十八碳三烯-l-醇乙酸酯(69)Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,6烯基1^=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
J类-实施例(70)-(72):对于所有实施例(70)-(72):(全-Z)-2-乙基-4，7,10,13， 16， 19-二十二碳六烯-1 -醇新戊酸酯(70)Y为具有6个被亚曱基间隔的双^t的C2o烯基R4=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
(全-Z)-2-乙基-5,8,11，14，17-二十碳五烯-1-醇新戊酸酯(71)Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,8烯基R,=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且R,-氢原子
(全-Z)-2-乙基-9,12,15-十八碳三烯-l-醇新戊酸酯(72)Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,6烯基R1=乙基，且尺2=氢原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
K类-实施例(73)-(75):对于所有实施例(73)-(75):
44(全-Z)-2-乙基-4，7，10，13，16,19-二十二碳六烯-1-醇半琥珀酸酯(")
Y为具有6个被亚曱基间隔的双键的C2o烯基Rf乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
(全-Z)-2-乙基-5,8，ll，14,17-二十碳五烯-l-醇半琥珀酸酯(74)Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,8烯基R1=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
(全-Z)-2-乙基-9,12，15-十八碳三烯-l-醇半琥珀酸酯(75)Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的d6烯基R1=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且R,二氢原子
L类-实施例(76H78):对于所有实施例(76)-(78):
P
=、
9P〈
一OH、0H(全-Z)-2-乙基-4，7,10，13,16，19-二十二碳六烯-l-醇磷酸酯(76)Y为具有6个被亚曱基间隔的双键的C2o烯基R,=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
(全7)-2-乙基-5,8，11,14，17-二十碳五烯-1-醇磷酸酯(77)Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,s烯基R,=乙基，且112=氩原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
(全-Z)-2-乙基-9,12,15-十八碳三烯-l-醇磷酸酯(78)Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,6烯基R,=乙基，且112=氢原子，或R2=乙基，且1^=氢原子
M类—实施例(79)-(81):
对于所有实施例(79)-(81):<formula>formula see original document page 46</formula>
(全-Z)-2-乙基-4,7,10,13,16，19-二十二碳六烯-l-醇磺酸酯(79)Y为具有6个被亚曱基间隔的双键的C2o烯基乙基，且尺2=氢原子，或
R2=乙基，且R!二氢原子
(全-Z)-2-乙基-5，8，ll，14,17-二十碳五烯-l-醇磺酸酯(80) Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的ds烯基 R，乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且1^=氢原子
脂(81)
(全^)-2-乙基-9,12,15-十八碳三烯-1 -醇磺i Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的Cw烯基 R1=乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且R,二氢原子
N类-实施例(82)-(84): 对于所有实施例(82)-(84):
(全-Z)-2-乙基-4，7,10,13,16，19-二十二碳六烯-l-醇叔丁基碳酸酯(82) Y为具有6个被亚曱基间隔的双键的C2o烯基 R,=乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且R,二氢原子
47(全-Z)-2-乙基-5,8,ll，14,17-二十碳五烯-l-醇叔丁基碳酸酯(83) Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的ds烯基 R,=乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且R,二氢原子
(全3)-2-乙基-9,12,15-十八碳三烯-1-醇叔丁基碳酸酯(84) Y=具有3个被亚曱基间隔的Z构型双键的Cw烯基 R!=乙基，且仗2=氢原子，或 R2=乙基，且1^=氢原子
O类-实施例(85)-(86):
(全-Z)-2-乙基-5,8,11,14,17-二十碳五烯-l-醇(全-Z)-2-乙基-5，8,11，14，17-二十碳五烯酸酯(85)
o
Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的C,8烯基 R,=乙基，且112=氢原子，或 R2=乙基，且1^=氢原子
48O
(全-Z)-2-乙基-5,8,11 ， 14， 17-二十碳五烯-1 -醇(全7)-2-乙基-5,8,11 ， 14,17-二十碳五烯基碳酸酯(86)
P= \ Y=具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的ds烯基 R,=乙基，且112=氬原子，或 R2=乙基，且R!二氢原子
制备本发明化合物的方法
方法(一爿义方法)
所有本发明的醇可从它们相应的羧酸或酯在还原条件下制备。 2-取代的co-3多不饱和酯或羧酸可通过使用将氬转移至羰基化合物的 试剂，从而被还原为它们相应的醇。这些还原剂的实例为铝锂氢化物如 LiAlH4、 LiAlH2(OCH2CH2OCH3)、 LiAlH[OC(CH3)3]3,或硼氬化物如LiBH4, Ca(BH4)2。合适的溶剂包括在无水条件下还原反应中通常使用的乙醚或 THF 。
而且，2-取代的(全-Z)-4,7,10,13，16,19-二十二碳六烯酸乙酯的合成公开 于专利申请IB2006/001155中。
方法II: od-3多不饱和醇的酯的制备
方案(I)合成酯的最常用的方法是通过醇与酰氯或其它活化的羧酸衍生物的反 应。当醇与酰氯反应时，常用的制备方法通常使用吡咬作为催化剂。4-二甲
基-氨基吡啶(DMAP)也是该反应中常用的催化剂。也可以使用Fisher酯化方 法，其中醇与羧酸在酸催化剂的存在下反应。
方案(II)说明了制备co-3多不饱和醇的前药的实例。
方案(n)
方法III: co-3多不饱和醇的磷酸酯的制备
叔丁基保护的磷酸酯可通过醇与二叔丁基二异丙基亚磷酰胺和过氧化 氢在四唑存在下反应制备。通过三氟乙酸脱保护得到磷酸酯(方案III)。<formula>formula see original document page 50</formula>方法IV: co-3多不饱和醇的磺酸酯的制备 磺酸酯可通过醇与吡啶xS03的反应制备，如方案(IV)中所示,
<formula>formula see original document page 50</formula>方案(iv)方茉(v)
碳酸酯通过醇与二-叔丁基-焦碳酸酯(Boc-O-Boc)，在碱(如DMAP)存在 下反应，如方案(VI)中所示。
方案(VI)
合成方法
2-乙基-4,7，10，13，16,19-二十二碳六烯-l-醇(脂质化合物2)的制备: 2-乙基-4,7，10,13,16，19-二十二碳六烯酸乙酯
51
方法V: co-3多不饱和醇的co-3多不饱和酯的制备
一般方法包括使l当量的多不饱和脂肪酸与1当量的多不饱和醇在EDC (l-乙基-3-[3-二曱基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)或其它的羧酸活化剂，和碱 (如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，在合适的溶剂中反应。实例如方案(V) 中所示。将于5 mL无水THP中的(PRB-2， 0.81 g， 2.11 mmol)加入到搅拌的LAH (0.084 g, 2.21 mmol)于15 mL无水THF中的混悬液中，保持在0°C。于0°C惰 性气氛下搅拌所得溶液30分钟，加入10%NH4Cl(20mL)，且通过短硅藻土 垫过滤。该垫用水(20mL)和庚烷(20mL)洗涤，且分离各层。水相用庚烷(20 mL)萃取，且合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，并干燥(MgS04)。通过快速 色语(庚烷EtOAc 9:1)纯化，得到0.33 g (46 %)标题化合物，为无色油状物； 'H-画R (200 MHz, CDC13): S 0.86-0,98 (m, 6H), 1.26-1.54 (m， 3H), 1.98-2.17 (m, 4H)， 2.76-2.90 (m， IOH)， 3.51 (d, 2H), 5.27-5.48 (m, 12H); 13C-NMR (50 MHz， CDC13): 5 11.29， 14.18, 20.47, 23.33, 25.46， 25.54， 25.57， 25.58, 25.60， 28.41, 42.50, 65.05, 126.94, 127.78, 128.01， 128.02， 128.07, 128.11, 128.17, 128.20, 128.48， 128.99, 131.93; MS (电喷雾)365.3 [M+Na]。
(全-Z)-2-乙基-4,7,10， 13,16， 19-二十二碳六烯-1 -醇乙酸酯
于0°C,将乙酰氯(5.64 ml, 65.6 11111101)滴加到搅拌的(全-2)-2-乙基 -4，7，10,13,16,19-二十二碳六烯-1-醇(20.4 g， 59.6 mmol)和吡啶(46 )iL， 0.6 mmol)在无水THF (200 ml)中的混合物中。使混合物緩慢达到室温，并搅拌 过夜。反应用饱和NaHCO3(120mL)终止，且所得混合物用庚烷(200 mL)萃 取。有机层用水(120 mL)洗涤，并干燥(Na2S04)。通过硅胶快速色谱纯化， 用庚烷/EtOAc 100:2.5 - 95:3 - 95:5洗脱，得到18 g (79 %)标题化合物，为黄 色油状物。
'H画画R (300 MHz, CDC13): S 0.90 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.35 (五重峰,2H， J=7.2Hz), 1.64 (五重峰，1H， J=6.4Hz), 2.02 (s, 3H)， 2.05-2.1 l(m, 4H), 2.74-2.84 (m, 10H), 3.96 (d, 2H， J=5.9 Hz)， 5.26-5.42 (m, 12H); "C画画R (75 MHz, CDC13): 5 11.2, 14.2, 20.5, 20.9， 23.6, 25.5， 25.6， 28.4， 39.3, 66.4, 127.0, 127.4, 127.8， 128,0， 128.1， 128.17, 128.19， 128.2, 128.5, 129.4， 132.0, 171.2 (4个隐藏的单峰)；MS (电喷雾)407.3 [M+Na]+。(全-Z)-2-乙基-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯-1 -醇新戊酸酯将新戊酰氯(71 |4 0.58 mmol)加入到(全-Z)-2-乙基-4,7,10,13,16,19-二十 二碳六烯-1-醇(200 mg, 0.59 mmol)和吡啶(0.05 ml， 0.62 mmol)在无水CH2C12zo .一i、 >+ 丄A .、曰入J"厶t+t 口 c: r r ,'曰入Jvi> fci々、-曰 、t 々名ir4;^"i'》 /to .l、 citf pj ;^7'、a (z 1111) T ti'、J /cd'5-^V T ， /tcr口—>t:sv 一J王/皿丄、2 — ^力 r 1少iM丁 ，厶'J ' 。 厌乂立合物用乙醚(50ml)稀释，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2S04)，且 真空蒸发。通过硅胶快速色谱，用庚烷-庚烷:EtOAc(100:l)洗脱，得到195 mg (79%)标题化合物，为无色液体。^ NMR (200 MHz， CDCU) S 0.87-0.95 (m， 6H)， 1.18 (s, 9H)， 1.33-1.44 (m: 2H), 1.58-1.73 (m， 1H), 1.99-2.13 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 10H), 3.96 (d, J=5.6 Hz: 2H), 5.23-5.48 (m， 12H); MS(电喷雾)；449 [M+Na]十。(全7)-2-乙基-4,7,10,13，16，19-二十二碳六烯-1-醇半琥珀酸酯(全-Z)-2-乙基-4,7,10,13，16，19-二十二碳六烯-1-醇(200 mg, 0.59 mmol)， 琥珀酸酐(65.9 mg， 0.66 mmol)和DMAP (71.6 mg, 0.59 mmol)在无水DMF (2 ml)中的混合物于室温中N2气氛下搅拌18小时。反应混合物用乙醚(50 ml) 稀释，用lM的HCl(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2S04)，并真空蒸发。 通过硅胶快速色谱，用庚烷:EtOAc(95:5)-(4:l)-(l:l)洗脱，得到89 mg (34%)的标题化合物，为无色液体。'H薩R (200 MHz, CDC13) 5 0.86-0.99 (m， 6H), 1.24-1.39 (m， 2H)， 1.62-1.68 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.62-2.83 (m, 4H), 2.71-2.83 (m, IOH)， 4.01 (d， J=5.8 Hz, 2H), 5,22-5.48 (m， 12H); MS (电喷雾)；465 [M+Na]+， 441 [M-H]-。(全-Z)-2-乙基-4,7，10，13，16，19-二十二碳六烯-l-醇磷酸酯步骤l:(全-Z)-2-乙基-4,7,10,13,16，19-二十二碳六烯-l-醇二-叔丁基磷酸酯将四唑于CH3CN (0.45 M, 9.2 ml, 4.14 mmol)中的溶液加入到(全-Z)-2-乙 基-4，7，10，13,16,19-二十二碳六烯-1-醇(428 mg, 1.25mmol)和二-叔丁基二异丙 基亚磷酰胺(0.635 ml， 2.01 mmol)在无水CH2C12(30 ml)中的溶液中。于室温 N2-气氛下搅拌130分钟后，将混合物冷却至0°C，并加入50% H202 (150 fil)。 混合物于0。C搅拌2小时，用CH2Cl2(100ml)稀释，并用10 %Na2S205 (30 ml x2),水(30ml)，饱和NaHCO3(30mlx2)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2S04), 并真空蒸发。通过快速硅胶色谱，用庚烷-庚烷:EtOAc (95:5)-(9:l)洗脱， 得到139mg(21。/。)标题化合物，为无色液体。'H薩R (200 MHz, CDC13) 5 0.86-0.99 (m, 6H), 1.24-1.42 (m, 2H)， 1.46 (s 18 H), 1.54-1.65 (m， 1H), 1.99-2.14 (m， 4H), 2.79-2.83 (m, 10H), 3.85 (t， J=5.6 Hz， 2H)， 5.23-5.5,42 (m, 12H); MS (电喷雾)；557 [M+Na]+。步骤2:(全-2)-2-乙基-4，7,10，13，16,19-二十二碳六烯-1-醇磷酸酯542) H2Q25温p<formula>formula see original document page 55</formula>向(全-2)-2-乙基-4，7,10，13,16,19-二十二碳六烯-1-醇二-叔丁基磷酸酯 (133 mg， 0.25 mmol)于无水CH2C12 (25 ml)中的溶液中加入CF3COOH (0.26 ml, 3.40 mmol)。搅拌混合物4小时，并真空蒸发。将CH2C12 (20 ml)加入到 残余物中，且真空蒸发混合物，得到102mg(97。/。)标题化合物。]H画R (200 MHz, CDC13) 5 0.86-0.99 (m, 6H)， 1.31-1.45 (m， 2H), 1.62-1.68 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 4H), 2.79-2.83 (m, IOH)， 3.97 (t， J=5.3 Hz， 2H), 5.23-5.48 (m, 12H), 8.91 (bs, 2H); MS (电喷雾)；421 [M画H]-(全-Z)-2-乙基-4,7,10,13，16，19-二十二碳六烯-l-醇磺酸酯<formula>formula see original document page 55</formula>将吡咬x S03 (45% S03， 0.19 g, 1.16 mmol)加入到(全-Z)-2-乙基 -4,7，10，13，16，19-二十二碳六烯-1-醇(0.20 g, 0.58 mmol)在无水THF (10 ml)中 的溶液中。混合物于环境温度惰性气氛下搅拌18小时，并分配于1M的HC1 (20mL)和乙醚(20mL)中。水相用乙醚(20 mL)萃取，合并的有机相用盐水(20 mL)洗涤，干燥(Na2S04),且真空浓缩。粗制油状物通过短硅胶柱快速色语 (EtOAc，然后10% MeOH于EtOAc中)纯化，且得到0.12 g (50%)标题化合 物，为淡黄色固体。'H-画R (200 MHz, CDC13): S 0.86 (t, 3H), 0.94 (t， 3H)， 1.23-1.37 (m, 2H)， 1.60-1.75 (m, 1H)， 1.97-2.11 (m, 4H), 2.70-2,87 (m, 10H)， 4.00 (d， 2H), 5.21-5.45 (m, 12H); MS (电喷雾)421.2 [M-H]-。(全7)-2-乙基-4,7,10,13，16，19-二十二碳六烯-1-醇叔丁基碳酸酯<formula>formula see original document page 56</formula>
CH2CI2 室温，N2惰性气氛下，将二-叔丁基焦碳酸酯(0.80 g， 3.65 11111101)加入到(全-2)-2-乙基-4，7，10，13，16,19-二十二碳六烯-1-醇(0.25 g， 0,73 mmol)和DMAP (0.089 g: 0.73 mmol)在无水CH2C12 (10 ml)中的溶液中。混合物在环境温度下搅拌3小 时。然后混合物用CH2C12 (15 mL)稀释，用水(2x 15 mL)和盐水(15 mL)稀释， 干燥(Na2S04)并真空浓缩。粗制油状物首先通过硅胶快速色谱(庚烷:EtOAc 98:2)纯化，然后通过反相Cs硅胶快速色谱(H20，然后H20 : CH3CN 50:50) 纯化得到0.016 g(5。/。)标题化合物，为无色油状物。'H-画R (200 MHz, CDC13): S 0.89 (t， 3H)， 0.95 (t， 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.60-1.80 (m， 1H), 2.02-2.14 (m， 4H), 2.76-2.85 (m, IOH)， 3.95 (d, 2H)， 5.23-5.48 (m, 12H); MS (电喷雾)465.3 [M+Na]。本发明不应限于所示实施方案和实施例。
权利要求
1.式(I)的ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、溶剂合物、盐或前药其中R1和R2相同或不同，且选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；P表示氢原子，其中P1、P2和P3选自氢原子、烷基和C14-C22烯基，其中所述烷基和烯基任选被羟基取代，Y为具有至少一个E和/或Z构型双键的C14-C22烯基；条件是R1和R2不同时为氢原子。
2.根据权利要求1的co-3脂质化合物，其中Y为具有2-6个双键的 Ci6-C22彿基。
3. 根据权利要求1的化合物，其中Y为具有2-6个被亚曱基间隔的Z构型双键的C『C22烯基。
4. 根据权利要求1的化合物，其中Y为具有6个被亚曱基间隔的Z构 型双键的C加烯基。
5. 根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚曱基间隔的Z构型双键的C2。烯基。
6. 根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3-5个双键的d6-C加烯基。
7. 根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3-5个被亚曱基间隔的Z 构型双键的d6-C加烯基。
8. 根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构 型双4建的ds烯基。
9. 根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构 型双键的C,6烯基。
10. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R,和R2相同或不 同，且选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和正己 基。
11. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R!和R2相同或不同，且选自曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、苯氧基、苄氧基、OCH2CF^。OCH2CH2OCH3。
12. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R,和R2相同或不 同，且选自晞丙基、2-丁烯基和3-己烯基。
13. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R!和R2相同或不 同，且选自炔丙基、2-丁炔基和3-己炔基。
14. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述Ri和R2相同或不 同，且选自千基和被取代的节基。
15. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R!和R2相同或不 同，且选自曱硫基、乙硫基、异丙硫基和苯硫基。
16. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R!和R2为氟。
17. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R,和R2相同或不 同，且选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。
18. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R,和R2相同或不同，且选自曱烷亚磺酰基、乙烷亚磺酰基和异丙烷亚磺酰基。
19. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述R!和R2相同或不 同，且选自曱基氨基、二曱基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。
20. 根据权利要求1的化合物，其中R!和R2不同。
21. 根据权利要求20的化合物，其为外消旋形式。
22. 根据权利要求20的化合物，其为其R型立体异构体形式。
23. 根据权利要求20的化合物，其为其S型立体异构体形式。
24. 根据权利要求1的化合物，其中P表示 P表示<formula>formula see original document page 4</formula>其中P^ P2和P3选自氢原子、烷基和Q4-C22烯基，其中所述烷基和烯 基任选被羟基取代，或P表示<formula>formula see original document page 4</formula>P表示<formula>formula see original document page 4</formula>P表示:<formula>formula see original document page 4</formula>其中Y选自具有6个被亚甲基间隔的Z构型双键的C2o烯基；具有5个 被亚曱基间隔的Z构型双键的C,s烯基；和具有3个被亚曱基间隔的Z构型 双键的C,6烯基，且R^为氢原子，且R2为乙基。
25. 根据前述权利要求中任一项的化合物，其用作药物或用于皮肤局部制剂的化妆品。
26. 药物组合物，其包含权利要求1-24中任一项的化合物。
27. 根据权利要求26的药物组合物，其还包含可药用载体、赋形剂或稀释剂，或其任一组合。
28. 根据权利要求26或27的药物组合物，其配制为用于口服给药。
29. 根据权利要求26的药物组合物，其为胶嚢、药袋、固体或粉末形式。
30. 根据权利要求26-29中任一项的药物组合物，其配制为提供1 mg-10g的所述化合物的日剂量。
31. 根据权利要求30的药物組合物，其配制为提供l mg-l g的所述化合物的日剂量。
32. 根据权利要求31的药物组合物，其配制为提供1 mg-500 mg的所述化合物的日剂量。
33. 根据权利要求32的药物组合物，其配制为提供50mg-250 mg的所述化合物的日剂量。
34. 根据权利要求26-32中任一项的药物组合物，其用作药物。
35. 脂质组合物，其包含至少70%的权利要求1-24中任一项的co-3脂质化合物。
36. 根据权利要求34的脂质组合物，其中所述co-3脂质化合物存在的浓度为脂质组合物的至少60重量％。
37. 根据权利要求35的脂质组合物，其中所述co-3脂质化合物存在的浓度为脂质组合物的至少80重量％。
38. 根据权利要求34-36中任一项的脂质組合物，其还包含co-3多不饱和脂质，其选自(全-Z)-5，8,l 1,14,17- 二十碳五烯-1-醇(EPA)和(全-Z)-6,9， 12,15， 18-二十 一碳五烯-1 -醇(HPA)。
39. 根据权利要求37的脂质组合物，其中所述co-3多不饱和脂质以其2-取代的形式存在。
40. 根据权利要求34-36中任一项的脂质组合物，其还包含可药用抗氧化剂。
41. 根据权利要求39的脂质组合物，其中所述抗氧化剂为生育酚。
42. 根据权利要求34-40中任一项的脂质组合物，其用作药物或用于诊断目的。
43. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备与活化或调节至少一种人过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)同工型相关的药物中的用途。
44. 根据权利要求42的用途，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)为PPAR a。
45. 根据权利要求43的用途，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR)为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) a和/或y。
46. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症的药物中的用途。
47. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯的药物中的用途。
48. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防II型糖尿病的药物中的用途。
49. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗甘油三酯水平升高和非-HDL胆固醇水平(LDL和/或VLDL胆固醇水平)升高的药物中的用途。
50. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗高血脂症的药物中的用途。
51. 根据权利要求49的用途，其中所述高血脂症为高甘油三酯血症(HTG)。
52. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于增加人血清HDL水平的药物中的用途。
53. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖或超重病症的药物中的用途。
54. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于降低体重和/或预防体重增加的药物中的用途。
55. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防脂肪肝疾病的药物中的用途。
56. 根据权利要求54的用途，其中所述脂肪肝疾病为非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
57. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗胰岛素抵抗、血脂过多和/或肥胖或超重病症的药物中的用途。
58. 权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防炎性疾 病或病症的药物中的用途。
59. 治疗和/或预防与至少一种人过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 同工型功能升高相关的病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药药学 活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
60. 根据权利要求58的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)为过氧化物酶体增殖物激活受体a。
61. 根据权利要求59的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)为过氧化物酶体增殖物激活受体a和/或y。
62. 治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症的方法，其包括向 有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
63. 降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯的方法，其包括向有此需 要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
64. 治疗和/或预防II型糖尿病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给 药药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
65. 预防和/或治疗甘油三酯水平升高、LDL胆固醇水平升高和/或VLDL 胆固醇水平升高的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权 利要求1-24中任一项的化合物。
66. 预防和/或治疗高血脂症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药 药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
67. 根据权利要求65的方法，其中所述高血脂症为高甘油三酯血症 (HTG)。
68. 增加人血清HDL水平的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药 药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
69. 治疗和/或预防肥胖或超重病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动 物给药药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
70. 降低体重和/或预防体重增加的方法，其包括向有此需要的哺乳动物 给药药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
71. 治疗和/或预防脂肪肝疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给 药药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
72. 根据权利要求70的方法，其中所述脂肪肝疾病为非酒精性脂肪肝疾 病(NAFLD)。
73. 治疗胰岛素抵抗、血脂过多和/或肥胖或超重病症的方法，其包括向 有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
74. 治疗和/或预防炎性疾病或病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动 物给药药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
75. 治疗和/或预防认知障碍的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药 药学活性量的权利要求1-24中任一项的化合物。
76. 制备权利要求1-24中任一项的化合物的方法。
全文摘要
通式(I)的ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、溶剂合物、盐或前药其中P表示氢原子、式(a)、(b)、(c)或(d)和(e)，Y为具有至少一个E和/或Z构型双键的C₁₄-C₂₂烯基；条件是R₁和R₂不同时为氢原子。本发明也公开了包含这些化合物的药物组合物和脂质组合物，且这些化合物用作药物，尤其用于治疗心血管疾病和代谢性疾病的药物。
文档编号C07C33/02GK101631757SQ200780040758
公开日2010年1月20日 申请日期2007年11月1日 优先权日2006年11月1日
发明者安妮·K·霍尔梅德, 珍妮·罗斯曼 申请人:普罗诺瓦生物医药挪威公司