专利名称：作为痕量胺相关受体的调节剂的取代的2-咪唑类化合物的制作方法
专利说明作为痕量胺相关受体的调节剂的取代的2-咪唑类化合物 本发明涉及式I化合物和药学上可接受的酸加成盐，
其中 R1 是氢或低级烷基； R2 是氢或低级烷基； R3 是氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基氧基、苄基氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基； X 是-CH2-、-CH-或-O-； Y 是-CH2-、-CH-或键；当X是-O-时，Y不可以是键； Z 是-CH2-或-CH-； m 是0、1或2；当m是2时，R2可以是相同或不同的； n 是0、1或2；当n是2时，R3可以是相同或不同的。
本发明包括所有外消旋混合物、它们的所有相应对映体和/或光学异构体。
另外，式I化合物的所有互变异构形式也包括在本发明中。
已经发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其对TAAR1具有很好的亲和力。
所述化合物可以用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
经典的生物胺类(血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中起重要作用[1]。它们的合成和贮存，以及它们的释放后的降解和再摄取被严格调节。已知，生物胺类水平的失调对许多病理状态下的改变的脑功能负有责任[2-5]。另一类内源胺化合物，即所谓的痕量胺(TA)，就结构、代谢和亚细胞定位而言与经典的生物胺类显著重叠。TA包括酪胺、β-苯乙胺、色胺和奥克巴胺，它们通常以比经典的生物胺类更低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。
它们的失调与各种精神病如精神分裂症和抑郁有关[7]，并与其它病症例如注意力缺陷多动症、偏头痛、帕金森氏病、物质滥用和进食障碍有关[8，9]。
长期以来，基于人类和其它哺乳动物的CNS中的解剖学上的离散的高亲和性TA结合位点，仅能对TA-特异性受体进行假设[10，11]。因此，认为TA的药理学作用是由已知的经典生物胺类的机制通过触发它们的释放、抑制它们的再摄取或者与它们的受体系统“交叉反应”来介导的[9，12，13]。随着最近GPCR的新家族的几个成员(即痕量胺相关受体(TAAR))的鉴定，这种观点发生了显著改变[7，14]。在人类中有9种TAAR基因(包括3种假基因)，在鼠类中有16种TAAR基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并相互紧靠地位于相同染色体片段上。上述受体基因的系统发生关系，与全面深入的GPCR药效团相似性比较和药理数据一致表明这些受体形成三个不同亚家族[7，14]。TAAR1在第一亚类的四种基因(TAAR1-4)中，其在人类和啮齿类之间高度保守。TA通过Gαs激活TAAR1。TA的失调是促成各种疾病的病因，所述疾病例如是抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、物质滥用、帕金森氏病、偏头痛、进食障碍、代谢性疾病，因此TAAR1配体对于治疗这些疾病具有很高潜力。
因此，人们对增加关于痕量胺相关受体的认识有广泛兴趣。
引用的参考文献 1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)神经递质(Neurotransmitters).在基础神经科学(Fundamental Neuroscience)(第二版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L，和Squire，L.R.，编辑)，第193-234页，学术出版社(Academic Press)中； 2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治疗方法(Researchand treatment approaches to depression).自然综述神经科学(Nat.Rev.Neurosci.)2，343-351； 3 Carlsson，A.等人(2001)精神分裂症中的单胺类、谷氨酸盐和GABA间的相互作用新证据(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenianew evidence).药理学和毒理学年鉴(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)41，237-260； 4 Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森氏病的药物治疗新进展(Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson′s disease).药物研究的专家观点(ExpertOpin.Investig.Drugs)12，1335-1352， 5 Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多动症的神经科学对内在表型的研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivitydisorderthe search for endophenotypes).自然综述神经科学3，617-628； 6 Usdin，E.和Sandler，M.编辑(1984)，痕量胺和脑(Trace amines andthe brain)，Dekker； 7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)由新GPCR家族激发的痕量胺的复兴(A renaissance in trace amines ins pired by a novel GPCR family).药理学动态(Trends in Pharmacol.Sci.)26，274-281； 8 Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)作为新治疗靶点的痕量胺受体传奇、神话和现实(Trace amine receptors as targets for noveltherapeuticslegend，myth and fact).药理学当前观点(Curr.Opin.Pharmacol.)3，90-97； 9 Premont，R.T.等人(2001)追随痕量的难以捉摸的胺类(Followingthe trace of elusive amines).美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)98，9474-9475； 10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人脑中的高亲和性[3H]色胺结合位点(A high-affinity[3H]tryptamine binding site in humanbrain).脑研究进展(Prog.Brain Res.)106，285-291； 11 McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中枢神经系统中的色胺结合位点的放射自显影定位(Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system).神经科学杂志(J.Neurosci.)6，94-101； 12 Dyck，L.E.(1989)在单胺氧化酶抑制剂存在和不存在情况下一些内源性痕量胺类从大鼠纹状体部分释放(Release of some endogenoustrace amines from rat striatal slices in the presence and absence of amonoamine oxidase inhibitor).生命科学(Life Sci.)44，1149-1156； 13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相关药物对多巴胺外流、多巴胺摄取和马吲哚结合的可比较作用(Comparativeeffects of amphetamine，phenylethylamine and Related drugs on dopamineefflux，dopamine uptake and mazindol binding).药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)245，199-210； 14 Lindemann，L.等人(2005)痕量胺相关受体形成结构和功能不同的新G蛋白偶联受体亚家族(Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors).基因组学(Genomics)85，372-385. 本发明的主题是新的式I化合物、它们的制备、基于本发明的化合物的药物和它们的制备、以及式I化合物在控制或预防下列疾病中的用途，所述疾病例如是抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍和心血管疾病。
使用本发明化合物的优选适应征是抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
如文中所用，术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
如文中所用，术语“低级烷氧基”指其中烷基基团如上所定义并且通过氧原子进行连接的基团。
如文中所用，术语“被卤素取代的低级烷基”指如上所定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸所成的盐，所述酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是其中X是CH2、Y是键且Z是CH2的那些。
此类化合物是 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 5-溴-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 7-乙基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 6-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 4-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚 7-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚或 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚。
还优选的是其中X是CH、Y是键且Z是CH的化合物，例如以下化合物 (2RS，3RS)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚 还优选的是其中X是CH2、Y是CH2且Z是CH2的化合物，例如以下化合物 6-溴-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉 5-苄基氧基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉或 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-5-苯氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉。
本发明的另一个实施方案是其中X是-O-、Y是CH2且Z是CH2的式I化合物，例如以下化合物 4-(1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
本发明的另外一个实施方案是其中X是-O-、Y是CH2且Z是CH的式I化合物，例如以下化合物 (RS)-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
本发明的式I化合物和它们的药学上可接受的盐可以用本领域公知的方法制备，例如用下面所述的方法制备，该方法包括 a)使式II化合物
和式III化合物
还原胺化为式I-1化合物
其中R1、R2、R3、X、m和n如上所定义，或 b)使式V化合物
和式III化合物
还原胺化为式I-2化合物
其中R1、R2、R3、m和n如上所定义，或 c)使式VII化合物
和式III化合物
还原胺化为式I-3化合物
其中R1、R2、R3、X、Y、m和n如上所定义；且 当需要时，将获得的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物可以根据上面所述的变通方法或下面的流程1-4制备。原料是商业可得的，或是化学文献中已知的，或可以根据本领域众所周知的方法制备。
方法1 流程1
式I-1化合物可以采用作为胺成分的1，2，3，4-四氢喹啉(X＝CH2)化合物或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(X＝O)化合物和作为羰基成分的咪唑-2-甲醛或2-乙酰基咪唑通过还原胺化制备。
方法2 流程2
式I-2化合物可以采用作为胺成分的式V吲哚啉化合物和作为羰基成分的式III咪唑-2-甲醛或2-乙酰基咪唑通过还原胺化制备。所述吲哚啉化合物可以通过以通常方法还原相应的吲哚类似物制备。
方法3 流程3
式I-3化合物可以采用作为胺成分的吲哚啉化合物(-X-Y-＝-CH2-)或1，2，3，4-四氢喹啉化合物(-X-Y-＝-CH2-CH2-)或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪化合物(-X-Y-＝-O-CH2-)(VII)和作为羰基成分的咪唑-2-甲醛或2-乙酰基咪唑(III)通过还原胺化制备。所述氨基化合物可以由相应的1，3-二氢-吲哚-2-酮化合物(-X-Y-＝-CH2-)或3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮化合物(-X-Y-＝-CH2-CH2-)或2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮化合物(-X-Y-＝-O-CH2-)通过加入格氏试剂随后用常见方法还原进行制备。
方法4 流程4
PG＝对用于将FG1转化为FG2的条件稳定的氮保护基团 例如叔丁氧基羰基(BOC) 当氨基原料在芳基环上带有反应性官能团(例如游离的羟基基团)时，可以在进行还原胺化步骤前进行官能团转化。为了进行期望的官能团转化，首先将随后参与还原胺化步骤的氮原子保护，这通常是有利的。例如，该氮原子可以通过转化为氨基甲酸叔丁酯基团而被保护。官能团转化的实例包括化学文献中已经描述的普通官能团转化，例如通过用碱例如氢化钠和烷化剂例如烷基卤化物处理的FG1＝羟基至FG2＝烷基醚的转化。另一种可能的官能团转化是根据Evans等人(Tetrahedron Lett.1998，39，2937-2940)的方法通过用芳基硼酸和醋酸铜(II)处理的FG1＝羟基至FG2＝芳基醚的转化。
化合物的分离和纯化 文中所述的化合物和中间体的分离和纯化，如果需要的话，可以用任何适当的分离或纯化方法来进行，所述方法例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。适当分离和离析方法的具体说明可以参照下文中的制备和实施例。然而，其它等价的分离或离析方法当然也可以使用。手性的式I化合物的外消旋混合物可以用手性HPLC分离。
式I化合物的盐 式I化合物是碱性的，并可以被转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计算量的适当酸处理来实现，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；和有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将在类似溶剂中的酸加入。使温度维持在0℃至50℃。得到的盐自发沉淀或者可以被更小极性的溶剂从溶液中带出。
碱性式I化合物的酸加成盐可以用至少化学当量的适当碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理转化为相应的游离碱。
式I化合物和它们的可药用加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已发现，本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有很好的亲和性。
根据下文中所给出的试验对所述化合物进行研究。
材料和方法 TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建 为了构建表达质粒，将人、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列基本上如Lindemann等人[14]所述由基因组DNA扩增。扩展的高保真PCR系统(Expand High Fidelity PCR System)(罗氏诊断产品公司(RocheDiagnostics))与1.5mM Mg2+一起使用，并根据生产商的说明书将纯化的PCR产物克隆进pCR2.1-TOPO克隆载体(英杰(Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆进pIRESneo2载体(BDClontech，PaloAlto，California)中，在引入细胞系前将表达载体进行序列验证。
HEK293细胞(ATCC # CRL-1573)基本上如Lindemann等人(2005)所述那样进行培养。为了产生稳定转染的细胞系，根据生产商的说明，在脂质体2000转染试剂(Lipofectamine 2000)(英杰(Invitrogen))协助下，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(如上所述)转染HEK293细胞，转染后24小时，向培养基中补加1mg/ml G418(西格玛(Sigma)，Buchs，瑞士)。培养约10天后，将克隆分离、扩增，并按生产商提供的非乙酰化EIA方法用cAMP Biotrak酶联免疫分析(EIA)系统(阿默舍姆公司(Amersham))测试其对痕量胺(所有化合物购自西格玛(Sigma))的响应性。15次传代的展现稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有的随后研究中。
膜制备和放射性配体结合 将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+但含有10mM EDTA的磷酸盐缓冲液淋洗，并在4℃、1000rpm离心5分钟进行沉淀。然后将沉淀物(pellet)用冰冷的磷酸盐缓冲液洗涤两次，并立即将细胞沉淀物浸入液氮中冷冻，并在-80℃贮存备用。然后将细胞沉淀物悬浮在20ml含有10mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)中，pH 7.4，并用Polytron(PT 3000，Kinematica)在10,000rpm匀浆10秒钟。将匀浆在4℃、48,000×g离心30分钟，并将沉淀物再悬浮于20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)中，pH 7.4(缓冲液A)，用Polytron在10,000rpm匀浆10秒钟。然后将匀浆在4℃、48,000×g离心30分钟，并将沉淀物再悬浮于20ml缓冲液A中，并用Polytron在10,000rpm匀浆10秒钟。用皮尔斯(Pierce)(Rockford，IL)的方法测定蛋白质浓度。然后将匀浆在4℃、48,000×g离心10分钟，再悬浮于pH7.0的HEPES-NaOH(20mM)中，其包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)，(缓冲液B)，蛋白质含量为g每200ml(includingMgCl2(10mM)and CaCl2g protein per ml and(2mM)(buffer B)at 200)，并用Polytron在10,000rpm匀浆10秒钟。
结合实验在4℃、1ml的终体积以及孵育30分钟的条件下进行。放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉以相当于60nM的计算Kd值的浓度使用，从而使加入的放射性配体的总浓度的约0.1％进行结合，并且特异性结合代表总结合的约70-80％。非特异性结合定义为在适当未标记配体(10μM)存在下结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。竞争配体以宽量程浓度(10pM-30μM)进行试验。在实验中二甲基亚砜的终浓度是2％，并且它不影响放射性配体结合。每一实验一式两份进行。经快速通过UniFilter-96微孔板(派卡德仪器公司(PackardInstrument Company))和玻璃滤器GF/C(在聚乙烯亚胺0.3％中预浸至少2小时)中止所有孵育，并使用Filtermate 96细胞收集器(派卡德仪器公司(Packard Instrument Company))。然后将试管和滤器用冷缓冲液B的1ml等份洗涤3次。不将滤器干燥而将其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，派卡德仪器公司)中，并用TopCount微孔板闪烁计数器(派卡德仪器公司)对结合放射性计数。
优选的化合物在小鼠中显示对TAAR1的Ki值(μM)在0.02-0.20范围内，如下表所示。
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以例如以药物制剂形式用作药物。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式给药。然而，给药还可以是直肠给药，例如以栓剂形式；胃肠外给药，例如以注射液形式。
式I化合物可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工，以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以例如用作片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适当载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊情况中通常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的适当载体例如是水、多元醇类、甘油、植物油等。用于栓剂的适当载体例如是天然或硬化油类、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇类等。
此外，所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩避剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它药学上有价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗上的惰性载体的药物、以及它们的制备方法也是本发明的主题，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐，如果需要的话，和一种或多种其它药学上有价值的物质与一种或多种治疗上的惰性载体混合为盖仑制剂(galenical)给药形式。
本发明的最优选的适应征是包括中枢神经系统病症的那些，例如治疗或预防抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
剂量可以在很宽范围内变化，当然在每一具体情况中必须调到个体需要量。在口服给药情况中，成人剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或其相应量的药学上可接受的盐的范围内变化。日剂量可以以单剂量或分剂量给药，另外，还可超过上限(当发现其是推荐的时)。
片剂制剂(湿法制粒) 项目 成分 mg/片剂 5mg25mg100mg500mg 1 式I化合物 5 25 100 500 2 无水乳糖DTG 125105 30 150 3 Sta-Rx 1500 6 6 630 4 微晶纤维素30 30 30 150 5 硬脂酸镁 1 1 11 总计 167167 167 831 制备方法 1.将项目1、2、3和4混合，并用纯净水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入项目5，并混合3分钟；用适当的压片机压片。
胶囊制剂 项目 成分 mg/胶囊 5mg25mg100mg500mg 1 式I化合物 5 25 100 500 2 含水乳糖 159123 148 --- 3 玉米淀粉 25 35 40 70 4 滑石粉10 15 10 25 5 硬脂酸镁 1 2 25 总计 200200 300 600 制备方法 1.将项目1、2和3在适当混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5，并混合3分钟。
3.填充到适当的胶囊中。
实验部分 下列实施例举例说明本发明，但不用于限制其范围。
实施例1 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
向吲哚啉(0.20g，1.68mmol)的甲醇(15ml)溶液中依次加入咪唑-2-甲醛(0.24g，2.52mmol)、氯化锌(0.92g，6.71mmol)和氰基硼氢化钠(0.32g，5.03mmol)。将反应混合物在50℃振摇16小时，然后加入三乙胺(0.5ml)，并将混合物再振摇5min。将得到的混悬液过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残留物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂甲醇/二氯甲烷梯度)，得到标题化合物，为灰白色固体(0.17g，52％)；MS(ISP)200.3([M+H]+)。
类似于实施例1，制得 实施例2 (RS)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
由(RS)-2-甲基吲哚啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)214.3([M+H]+)。
实施例3 (RS)-1-[1-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚
由吲哚啉、2-乙酰基咪唑、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)214.4([M+H]+)。
实施例4 5-溴-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
由5-溴吲哚啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)280.0([{81Br}M+H]+)，278.1([{79Br}M+H]+)。
实施例5 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
由6-(三氟甲基)吲哚啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)268.1([M+H]+。
实施例6 5-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
由5-氯吲哚啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)236.1([{37Cl}M+H]+)，234.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例7 (RS)-5-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
(a)(RS)-5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
向5-氯-2-甲基吲哚(1.00g，6.04mmol)的乙酸(7ml)溶液中，分次加入氰基硼氢化钠(0.76g，12.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和5N氢氧化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物，为无色油状物(1.00g，100％)；MS(ISP)170.2([{37Cl}M+H]+)，168.3([{35Cl}M+H]+)。
(b)(RS)-5-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
用与实施例1类似的方法，由5-氯-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)250.1([{37Cl}M+H]+)，248.2([{35Cl}M+H]+)。
类似于实施例1，制得 实施例8 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
由1，2，3，4-四氢喹啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)214.3(IM+H]+)。
实施例9 (RS)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
由(RS)-1，2，3，4-四氢喹哪啶、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)228.4([M+H]+)。
实施例10 (RS)-6-氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
由(RS)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)246.3([M+H]+)。
实施例11 4-(1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
由3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)216.4([M+H]+)。
实施例12 (RS)-5-溴-1-[1-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚
由5-溴吲哚啉、2-乙酰基咪唑、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)294.0([{81Br}M+H]+)，292.0([{79Br}M+H]+)。
实施例13 (RS)-5-氯-1-[1-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚
由5-氯吲哚啉、2-乙酰基咪唑、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)250.1([{37Cl}M+H]+)，248.2([{35Cl}M+H]+)。
类似于实施例7，制得 实施例14 (2RS，3RS)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
使2，3-二甲基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)228.1([M+H]+)。
实施例15 7-乙基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
使7-乙基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)228.4([M+H]+)。
实施例16 6-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
使6-氯吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)236.2([{37Cl}M+H]+)，234.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例17 4-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
使4-氯吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)236.2([{37Cl}M+H]+)，234.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例18 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚
使5-甲氧基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)230.3([M+H]+)。
实施例19 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚
使6-甲氧基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)230.4([M+H]+)。
实施例20 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚
使7-甲氧基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)230.4([M+H]+)。
实施例21 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
使5-甲基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)214.4([M+H]+)。
实施例22 (RS)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
使5-甲氧基-2-甲基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)244.3([M+H]+)。
实施例23 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚
使4-甲氧基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)230.3([M+H]+)。
实施例24 7-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
使7-氯吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)236.2([{37Cl}M+H]+)，234.1([{35Cl}M+H]+)。
类似于实施例1，制得 实施例25 6-溴-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
由6-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)294.1([{81Br}M+H]+)，292.1([{79Br}M+H]+)。
类似于实施例7，制得 实施例26 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
使6-甲基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)214.4([M+H]+)。
实施例27 (RS)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
使(RS)-3-甲基吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)214.3([M+H]+)。
实施例28 5-氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
使5-氟吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)218.3([M+H]+)。
实施例29 6-氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
使6-氟吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)218.4([M+H]+)。
实施例30 5，6-二氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
使5，6-二氟吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)236.1([M+H]+)。
实施例31 (RS)-5-氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
使(RS)-5-氟-2-甲基-吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)232.1([M+H]+)。
实施例32 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
使7-甲基-吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)214.3([M+H]+)。
实施例33 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
使4-甲基-吲哚和氰基硼氢化钠在乙酸中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)214.3([M+H]+)。
实施例34 (RS)-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
(a)(RS)-3-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
在5℃，向2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.00g，13.4mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，滴加加入甲基氯化镁的THF溶液(17.9ml，3M，53.7mmol)，然后将反应混合物在50℃搅拌90min。然后将反应混合物冷却至5℃，通过滴加20ml乙酸淬灭。然后分次加入硼氢化钠(1.27g，33.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将得到的混悬液冷却至0℃，滴加加入3N氢氧化钠水溶液，直到混合物pH为10。然后加入乙酸乙酯，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物，为无色油状物(0.92g，46％)；MS(ISP)150.3([M+H]+)。
(b)(RS)-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
用类似于实施例1的方法，由(RS)-3-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)230.4([M+H]+)。
类似于实施例34，制得 实施例35 (RS)-2-乙基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
使3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和乙基氯化镁在四氢呋喃中反应，然后用硼氢化钠在乙酸和四氢呋喃中处理，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)242.4([M+H]+)。
类似于实施例1，制得 实施例36 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
由6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)244.4([M+H]+)。
实施例37 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
(a)7-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯
向1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酚(0.50g，3.35mmol)的二氯甲烷(40ml)混悬液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.54g，7.04mmol)和三乙胺(1.86ml，13.4mmol)，并将反应混合物在45℃搅拌48h。然后通过加入10％柠檬酸水溶液将混合物酸化至pH 6。并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物溶解在甲醇(40ml)中，加入氢氧化钠水溶液(6.70ml，13.4mmol，2M)。在60℃搅拌16h后，将混合物冷却至室温，并通过加入10％柠檬酸水溶液酸化至pH 6，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色油状物，其没有进一步纯化直接用于下一步(0.33g，40％)；MS(ISP)250.3([M+H]+)，194.4([M+H-Me2C＝CH2]+)。
(b)7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯
向7-羟基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，加入氢化钠(23mg，0.57mmol，60％在油中的分散体)并将反应混合物在室温搅拌10min。然后将混合物冷却至0℃，滴加加入甲基碘(0.04ml，0.64mmol)。在室温搅拌16h后，加入水(10ml)淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物，为无色油状物(52mg，41％)；MS(ISP)264.0([M+H]+)，208.1([M+H-Me2C＝CH2]+)。
(c)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
在0℃向7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(52mg，0.20mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中，滴加加入三氟乙酸(0.23ml，3.01mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌24h。然后通过滴加加入饱和碳酸钠水溶液，将混合物碱化至pH 9。将混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的1:1混合物萃取三次，分离各相，并将有机相用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物，为浅棕色油状物(37mg，92％)；MS(ISP)164.4([M+H]+)。
(d)1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
用类似于实施例1的方法，由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)244.4([M+H]+)。
类似于实施例37，制得 实施例38 5-苄基氧基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
使1，2，3，4-四氢-喹啉-5-酚、二碳酸二叔丁酯和三乙胺在二氯甲烷中反应，然后用氢氧化钠在甲醇中处理，然后用苄溴和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中处理，然后用三氟乙酸处理，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)320.4([M+H]+)。
实施例39 7-苄基氧基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
使1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酚、二碳酸二叔丁酯和三乙胺在二氯甲烷中反应，然后用氢氧化钠在甲醇中处理，然后用苄溴和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中处理，然后用三氟乙酸处理，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)320.0([M+H]+)。
实施例40 7-乙氧基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
使1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酚、二碳酸二叔丁酯和三乙胺在二氯甲烷中反应，然后用氢氧化钠在甲醇中处理，然后用碘乙烷和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中处理，然后用三氟乙酸处理，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)258.1([M+H]+)。
实施例41 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-异丙氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
使1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酚、二碳酸二叔丁酯和三乙胺在二氯甲烷中反应，然后用氢氧化钠在甲醇中处理，然后用2-溴丙烷和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中处理，然后用三氟乙酸处理，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)272.5([M+H]+)。
实施例42 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-5-苯氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
(a)5-苯氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
向0.15g(1.01mmol)1，2，3，4-四氢-喹啉-5-酚的10ml二氯甲烷溶液中，加
入0.17g(1.40mmol)苯基硼酸、0.25g(1.36mmol)醋酸铜(II)、一铲尖的分子筛和0.57ml(4.52mmol)三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌72h，然后通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液在真空中浓缩，然后将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化，得到34mg(17％)标题化合物，为粉红色油状物。MS(ISP)226.3([M+H]+)。
(b)1-(1H-咪唑-2-基甲基)-5-苯氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
用类似于实施例1的方法，由5-苯氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉、咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中制备。MS(ISP)306.3([M+H]+)。
类似于实施例42，制得 实施例43 1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉
使1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酚、苯基硼酸、醋酸铜(II)和三乙胺在二氯甲烷中反应，然后用咪唑-2-甲醛、氯化锌和氰基硼氢化钠在甲醇中处理。MS(ISP)306.3([M+H]+)。
权利要求
1.式I化合物和药学上可接受的酸加成盐，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基氧基、苄基氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R是氢或低级烷基，且当n是2时，R可以是相同或不同的；
X是-CH2-、-CH-或-O-；
Y是-CH2-、-CH-或键；当X是-O-时，Y不可以是键；
Z是-CH2-或-CH-；
m是0、1或2；当m是2时，R2可以是相同或不同的；
n是0、1或2；当n是2时，R3可以是相同或不同的。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X是CH2、Y是键且Z是CH2。
3.根据权利要求2的式I化合物，所述化合物是
1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
5-溴-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
7-乙基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
6-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
4-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚
1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚
7-氯-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚
1-(1H-咪唑-2-基甲基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
1-(1H-咪唑-2-基甲基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚或
1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚。
4.根据权利要求1的式I化合物，X是CH、Y是键且Z是CH。
5.根据权利要求4的式I化合物，所述化合物是
(2RS，3RS)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中X是CH2、Y是CH2且Z是CH2。
7.根据权利要求6的式I化合物，所述化合物是
6-溴-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
5-苄基氧基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉或
1-(1H-咪唑-2-基甲基)-5-苯氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中X是-O-、Y是CH2且Z是CH2。
9.根据权利要求8的式I化合物，所述化合物是
4-(1H-咪唑-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中X是-O-、Y是CH2且Z是CH。
11.根据权利要求10的式I化合物，所述化合物是
(RS)-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
12.制备式I化合物的方法，该方法包括
a)使式II化合物
和式III化合物
还原胺化为式I-1化合物
其中R1、R2、R3、X、m和n如上所定义，或
b)使式V化合物
和式III化合物
还原胺化为式I-2化合物
其中R1、R2、R3、m和n如上所定义，或
c)使式VII化合物
和式III化合物
还原胺化为式I-3化合物
其中R1、R2、R3、X、Y、m和n如上所定义；且
当需要时，将获得的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
13.由权利要求12所要求保护的方法或等价方法制备的根据权利要求1的式I化合物。
14.药物，该药物含有一种或多种权利要求1所述的式I化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求14所要求保护的药物，其用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神病、精神分裂症、神经性疾病、帕金森氏病、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍和心血管疾病。
16.根据权利要求15的药物，其含有一种或多种权利要求1-11所要求保护的化合物，且用于治疗抑郁、精神病、帕金森氏病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
17.根据权利要求1的式I化合物在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病是抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神病、精神分裂症、神经性疾病、帕金森氏病、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍和心血管疾病。
18.如上文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和药学上可接受的酸加成盐，其中R1是氢或低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基氧基、苄基氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；R是氢或低级烷基，且当n是2时，R可以是相同或不同的；X是-CH2-、-CH-或-O-；Y是-CH2-、-CH-或键；当X是-O-时，Y不可以是键；Z是-CH2-或-CH-；m是0、1或2；当m是2时，R2可以是相同或不同的；n是0、1或2；当n是2时，R3可以是相同或不同的。已经发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其对TAAR1具有很好的亲和力。所述化合物可以用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病例如精神分裂症、神经性疾病例如帕金森氏病、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态的紊乱和机能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
文档编号C07D401/06GK101535292SQ200780040703
公开日2009年9月16日 申请日期2007年10月23日 优先权日2006年11月2日
发明者G·盖雷, K·格勒布克斯宾登, R·诺克罗斯, H·思塔德尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司