稠合的二氢吡喃类化合物及其用途的制作方法

专利名称：：稠合的二氢吡喃类化合物及其用途的制作方法稠合的二氩吡喃类化合物及其用途本申请是申请日为1998年5月23日，申请号为98805304.7,发明名称为"稠合的二氩吡喃类化合物及其用途"的发明专利申请的分案申请。发明申请领域本发明涉及作为药物生产中的活性化合物用于制药工业的新化合物。已知技术背景美国专利4,468,400描述具有稠合在咪唑并吡啶母体结构上的各种环系的三环咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物，这类化合物适合用于治疗消化器官溃疡疾病。国际专利申请WO95/27714描述8,9-二氢吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物，该类化合物具有抑制胃酸分泌的性刃匕。发明描述目前我们发现下列详述的化合物具有特别有利的性能，这些化合物特别由于在8,9-二氢吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶的7-和/或8-位取代而不同于先有领域的化合物。本发明涉及式I的化合物及其盐R4bR5a其中Rl为l-4C-烷基，R2为l-4C-烷基或羟基-l-4C-烷基，R3为氢或卣素，取代基R4a和R4b之一为氢，另一个为氢、幾基、l-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-l-4C-烷氧基或l-4C-烷基羰基氧基，或者R4a和R4b—起为O(氧)，取代基R5a和R5b之一为氢，另一个为氢、羟基、l-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-l-4C-烷氧基或l-4C-烷基絲氧基，或者其中R5a和R5b一起为O(氧)，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同时为氬，或者，其中取代基R4a和R4b之一和取代基R5a和R5b之一分别为氢，而R4a和R4b中的另一个取代基与R5a和R5b中的另一个取代基一起形成亚曱二氧基(-0-CH2-0-)或亚乙二氧基(-0-CH2-CH2-0-)，R6为氬、卣素、l-4C-烷基、l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基羰基絲、1-4C-烷氧基-l-4C-烷氧基羰基氨基或三氟曱基，且R7为氢、卣素、l-4C-烷基或l-4C-烷氧基。l-4C-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和曱基。优选曱基。幾基-l-4C-烷基代表被羟基取代的的上述的l-4C-烷基。可以提及的实例为羟曱基、2-雍基乙基和3-羟基丙基。优选羟曱基。本发明意义上的卤素为溴、氯或氟。l-4C-烷氧基代表除氧原子外还含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，优选乙氧基和曱氧基。l一4C-烷氧基-l-4C-烷氧基代表被另一个l-4C-烷氧基取代的上述的l-4C-烷氧基之一。可以提及的实例为2-(甲氧基)乙氧基(CH3-0CH2-CH2-0-)和2-(乙氧基)乙氧基(CHrCH2-0-CH2-CH2-0-)。l-4C-烷基羰基氧基代表连接有上述的l-4C-烷基之一的羰基氧基。可以提及的实例为乙酰氧基(CH3CO-0-)。l-4C-烷氧基羰基代表连接有上述的l-4C-烷氧基之一的羰基。可以提及的实例有甲氧基羰基(CH3O-C(0)-)和乙氧基羰基(0"130120-C(O)-)。l-4C-烷氧基羰基氨基代表被上述的l-4C-烷氧基羰基之一取代的氨基。可以提及的实例为乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。l-4C-烷氧基-l-4C-烷氧基羰基代表连接有上述的l-4C-烷氧基小4C-烷氧基之一的羰基。可以提及的实例为2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH30-CH2CH2-0-CO-)#2-(乙氧基)乙氧基羰基(0^3(^2-0-012(:1^-o-co-)。l-4C-烷氧基-l-4C-烷氧基羰基氨基代表被上述的l-4C-烷氧基-l-4C-烷氧基羰基之一取代的氨基。可以提及的实例为2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。根据取代的不同，式I化合物的特別适当的盐均为酸加成盐。特别提及的盐为由常规药学中使用的无机酸和有机酸的药理上可耐受的盐制备的盐。适合的盐为与下列酸形成的水溶性和水不溶性的酸加成盐，所述酸如盐酸、氩溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、种檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、朴酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中根据涉及的是一元酸还是多元酸并根据所需的盐，在盐的制备中使用等摩尔量比例或不同比例的酸。通过本领域技术人员已知的方法，可以将最初获得的中间产物如在工业规模上制备本发明的化合物时的药理上不可耐受的盐转化为药理上可耐受的盐。根据专业知识可知，本发明的化合物及其盐可以含有不同量的溶剂(如以结晶形式分离时)。因此本发明的范围包括所有的溶剂化物，特别是式I化合物的水合物以及所有的溶剂化物，特别是式I化合物的盐的水合物。式I化合物具有三个手性中心。本发明涉及所有的以任何所需比例与另一种立体异抅体混合的八种可能的立体异构体，包括为本发明优选方面的纯的对映体。如果一面的取代基R4a和R4b之一和另一面的取代基R5a和R5b之——起形成亚曱二氧基或亚乙二氧基，那么形成亚甲二氧基或亚乙二氧基的两个取代基优选相互为顺式。特别强调的化合物为这样的式I化合物及其盐，其中Rl为l-4C-烷基，R2为l-4C-烷基或羟基-l-4C-烷基，R3为氪，取代基R4a和R4b之一为氪，另一个为氩、羟基或l-4C-烷氧基，或者R4a和IUb—起为O(氧)，取代基R5a和R5b之一为氩，另一个为氪、羟基或l-4C-烷氧基，或者R5a和R5b—起为O(氧)，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同时为氩，R6为氪、卤素或三氟甲基，且R7为氪或il素。特别强调的本发明的实施方案为式1*的化合物及其盐其中Rl为l-4C-烷基，R2为l-4C-烷基或羟基-l-4C-烷基，R3为氩，取代基R4a和R4b之一为氪，另一个为氪、羟基或l-4C-烷氧基，取代基R5a和R5b之一为氪，另一个为氪、羟基或l-4C-烷氧基，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同时为氩，R6为氩、卤素或三氟甲基，且R7为氪或卤素。特别强调的本发明的实施方案为这样的1*化合物及其盐，其中Rl为l-4C-烷基，R2为l-4C-烷基或羟甲基，R3为氩，R4a为氲，R4b为羟基或l-4C-烷氧基，R5a为氢、羟基或l-4C-烷氧基，R5b为氩，R6为氢、卤素或三氟甲基，且R7为氩或卣素。本发明特别优选的实施方案为这样的的式1*化合物及其盐，其中Rl为l-4C-烷基，R2为l-4C-烷基，R3为氩，R4a为氳，R4b为羟基，R5a为羟基，R5b为氳，R6为氢、卤素或三氟甲基，且R7为氩或卣素。借助于通式1*，根据下列表l(tab.l)中指定的取代基的意义和取代基R3、R6和R7的位置给出本发明的示例性化合物和表1中提及的化合物的盐，表1中R4a和R4b之间的参数"O，，(=0)代表7-氧代化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>表l续<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>因此，可以根据下列实施例中所述方法或用类似的方法，用适当的原料化合物制备本发明的化合物。原料化合物是已知的，或者可以通过与已知化合物类似的方法制备。根据7位和8位(R4a/R4b或R5a/R5b)取代类型的不同，可以用原料8-羟基咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物制备本发明的化合物，而原料8-羟基咪唑并[l,2-a]吡啶类化合物是已知的或者可根据下列反应流程用已知的方法(参见如WO95/27714)制备流程1:将7位取代的8-羟基咪唑并[l，2-a]吡啶转化为环缩酮。消除得到吡喃并[2，3-c]咪唑并[l,2-a]-吡啶后，加入引入溴和乙酰氧基(如通过用冰乙酸/乙酸酐和N-溴代琥珀酰亚胺处理)，并将其还原水解为8-羟基化合物。如果需要接着进行选择'[生氧化经8-酮基化合物得到7-羟基-8-酮基化合物，通过还原酮基如用硼氪化钠也可以将其部分转化为7，8-二羟基化合物。流程2:将得自流程1的已知原料通过如在三氯甲烷中的溴处理，在OC-位O-甲基化、溴化得到酮基化合物，然后还原为溴代醇并转化为相应的环氧化物。通过用HBr处理，可以获得8-去保护的相反的溴代醇，它可以自发环化为所需目标化合物。流程3:首先将8-羟基咪唑并[l,2-a]吡咬的羟基转化为8-二乙氨基幾基氧基。然后使用如叔丁基锂将上述保护的咪唑并[l,2-a]吡啶在7-位去质子，然后与文献已知的肉桂醛反应。氧化(如用二氧化锰)获得的加成产物、在强酸条件下环化并去除保护'基团，如果需要用硼氲化钠还原为醇。流程4:R7R7首先用适当的氧化剂如过氧化氢将由流程3已知的7-肉桂酰基衍生物环氧化。然后在酸性或碱性条件下进行保护基团的去除和环的环化。然后根据类似于流程1的方法如用硼氩化钠进行随后所需的羰基的还原。流程5:首先将流程3已知的保护的8-羟基咪唑并[l,2-a]吡啶在7-位去质子(如用丁基锂)，然后与文献中已知的保护的醛反应。在强酸条件下(如冰乙酸中的HBr)进行保护基团的去除经环化反应得到所需的7,8-二羟基化合物，如果需要可以将其部分通过如将羟基烷基化或酰化而转化为本发明的另外的化合物。在上述流程中，"R"为l-4C-烷基，"Ac"为CH3CO,"Et"为C2H5。根据常规的衍生方法如本领域技术人员熟悉的方法(如烷基化或酰化)，可以由其中R4a/R4b或R5a/R5b为羟基的相应的化合物制备其中R4a/R4b或R5a/R5b为l-4C-烷氧基、l-4C-烷氧基-l-4C-烷氧基或l-4C-烷基羰基氧基的式I化合物。用常规的方法(参考WO94/18199)，通过如用硼氩化钠或氩化铝锂还原，可以由相应的酯和醛制备其中R2为羟基-l-4C-烷基的式I化合物或流程l-5中的相应的原料化合物。如果需要，还原得到羟基—l-4C-烷基的还原反应可以与8位且特别是7位(R4a和R4b—起为O)的羰基的还原反应同时进行。根据实质上已知的方法如真空蒸馏溶剂、并使获得的残留物从适当的溶剂中重结晶、或使其经历常规的纯化技术如在适当的载体物质上进行柱层析，可以分离和纯化本发明的物质。通过将游离化合物溶于适当的溶剂如氯代烃(像甲基氯或氯仿)中、或含有所需酸的低分子量脂肪醇(乙醇、异丙醇)或者随后向其中加入所需酸，可以获得盐。经过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂沉淀或蒸发溶剂可以获得所述盐。通过碱化或酸化可以将获得的盐转化为游离化合物，可以依次将其转化为盐。用此方法，可以将药理上不能耐受的盐转化为药理上可耐受的盐。纯的对映体(特别是本发明优选涉及的式1*的纯的对映体)可以用本领域技术人员熟悉的方法获得，如通过对映体选择性合成、通过手性分离柱层析分离、通过用手性辅助剂衍生并随后分离非对映体和去除手性辅助基团、通过用手性酸形成盐并随后分离盐和由该盐中游离出所需化合物，或通过从适当的溶剂中(分步)结晶。本发明进一步涉及上述流程中所述的方法和方法中间体，具体地讲涉及流程l、2、3、4和5的方法中间体，上述中间体可以在环化步骤前分离。用下列实施例进一步说明本发明，但不用于限制本发明。同样，可以根据常规方法技术用类似的方法或本领域技术人员熟悉的方法，可以制备其制备方法没有说明的其它式I化合物。缩写min代表分钟，h代表小时。实施例终产物1.8，9-顺式-8-羟基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢吡喃并[2,3-c]咪唑并[l，2-a]吡啶用6.5ml三丁基氢化锡和在80ml无水苯中的O.lg2，2，-偶氮异丁19腈处理4.3g9-乙酰氧基-8-溴代-2,3-二甲基-9-苯基-7H-8,9-二氩吡喃并[2，3-c]咪唑并[l，2-a]-吡啶，将该;昆合物回流2.5小B寸。冷却至室溫后，将该混合物用10ml饱和的氩氧化钾甲醇溶液处理，于室溫下搅拌15分钟。然后真空蒸发除去溶剂，将剩余的残留物用硅胶(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=13/1)纯化两次。在丙酮中搅拌后获得l.Og目标化合物，m.p.为248-249。C。2.8,9-反式-8-羟基-3-羟甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氪吡喃并[2，3-c]咪唑并[l,2-a]吡咬将330mg(8,9)-反式-3-乙氧基羰基-8-羟基-2-甲基-9-苯基-711-8,9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[l，2-a]吡啶悬浮于30ml四氩呋喃中，用150mg氩化铝锂处理，将该混合物加热至沸腾。回流l小时后，再加入50mg氪化铝锂，将该混合物再回流6小吋。冷却后，依次緩慢加入0.2ml水、0.2ml15%强度的氪氧化钠水溶液和另外的0.6ml水，滤除产生的沉淀，用甲醇再洗涤滤饼数次，蒸发溶剂后将合并的滤液层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=9/1)。获得280mg目标化合物，m.p.164-170。C(乙醚/甲醇)。3.8,9-顺式-8-羟基-3-羟甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氩吡喃并[2,3-c]咪唑并[1，2-a]吡咬根据类似于实施例2的方法，用氩化铝锂将(8,9)-顺式-3-乙氧基羰基-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氪吡喃并[2,3-c]咪唑并[l，2-a]吡啶还原，以570/。的产率得到目标化合物，m.p.167。C(甲醇)。4.8,9-反式-3-羟甲基-8-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氩吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶根据类似于实施例2制备的方法，用氩化铝锂将(8，9)-反式-3-乙氧基幾基-8-甲氧基-2-甲基-9-苯基-711-8,9-二氩吡喃并[2,3"<1咪唑并[1，2-a]吡啶还原，以75%的产率得到目标化合物，m.p.94-98。C(2-异丙醇)。5.8,9-顺式-3-羟甲基-8-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶根据类似于实施例2的方法，用氬化铝锂将(8，9)-顺式-3-乙氧基羰基-8-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氩吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶还原，以700/o的产率得到目标化合物，m.p.221-224。C(丙酮)。6.8,9-反式-8-乙氧基-3-羟甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶根据类似于实施例2的方法，用氪化铝锂将(8,9)-反式-8-乙氧基-3-乙氧基羰基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氪吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶还原，以90%的产率得到目标化合物，m.p.190-1944。C(乙醚)。7.8-羟基-7-氧代-9-苯基-2,3-二甲基-7H-8,9-二氢-吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡咬将6g8-(二乙氨基羰基氧基)-2,3-二甲基-7-(l-氧代-3-苯基-2-丙烯-l-基)-咪唑并[l,2-a]吡啶的120ml乙醇悬浮液冷却至0。C,加入15.3ml2M氪氧化钠水溶液和6ml30。/。过氧化氩水溶液。搅拌8小时后，用水稀释该混合物，用二氯甲烷萃取两次，真空去除溶剂。剩余的半固体经硅胶纯化(洗脱剂diethylacetal)。以5%产率获得熔点为205-207。C的目标化合物和15%的8-(二乙氨基羰基氧基)-2,3-二甲基-7-(2,3-环氧-1-氧代-3-笨基-丙-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶。8.7,8-二羟基-9-苯基-2,3-二甲基-7H-8,9-二氩-吡喃并[2，3-c]咪唑并[l,2-a]咬咬向0.19g8-羟基-7-氧代-9-苯基-2,3-二甲基-7H-8,9-二氢-吡喃并[2,3-c]咪唑并[l，2-a]吡啶的6ml甲醇悬浮液中加入0.06g四氢硼酸钠(sodiumtetrahydrioboranate)。1小吋后，真空去除溶剂，加入5Oml水，用三氯甲烷萃取两次(每次50ml)。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，真空蒸发溶剂，固体残留物经硅胶純化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇13/1)。以68%的产率获得熔点为233-235。C的目标化合物。9.7-氧代-9-苯基-2,3-二甲基-7H-8,9-二氢-吡喃并[2,3-c]咪唑并[1,2-a]吡啶于130°C,将2g8-(二乙氛基羰基氣基)-2,3-二甲基-7-(1-羟基-3-苯基-2-丙烯-l-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶在5ml33%溴化氢的乙酸溶液中的悬浮液加热1小时。于室温下搅拌48小时后，用50ml水和50ml二氯甲烷稀释该混合物，用浓氩氡化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取两次，洗涤合并的有机溶液，经硫酸钠干燥，真空去除溶剂，残留物经硅胶純化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇100/3)。以80%的产率获得熔点为174°C(分解)的目标化合物。10.7-羟基-9-苯基-2,3-二甲基-7H-8,9-二氪-吡喃并[2,3-c]咪唑并[1,2-a]吡啶向0.6g7-氧代-9-苯基-2,3-二甲基-7H-8,9-二氩-吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶的10ml甲醇悬浮液中分小份加入0.2g四氩硼酸钠。于室溫下搅拌30分钟后，蒸发溶剂，加入30ml水和30ml二氯甲烷，分离有机层，真空去除溶剂，固体残留物经硅胶纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇100/3)。以93%的产率获得熔点为204-205。C(分解)的目标化合物。原料化合物1.19-乙酰氧基-8-溴代-2,3-二甲基-9-苯基-7&8,9-二氪吡喃并[2，3-c]咪唑并[l，2-a]吡啶于室溫下，将0.5g2,3-二甲基-9-苯基-7H-吡喃并[2,3-c]咪唑并[1,2-a]吡啶溶于10ml无水乙酸和10ml乙酸酐混合液中，用刮勺加入0.4g溴代琥珀酰亚胺，于室温下将该混合物搅拌0.5小时，然后高真空蒸发溶剂，将残留物溶于20ml二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液和水依次洗涤，经疏酸钠千燥有*1相，真空去除溶剂。以93％的产率获得为固体泡沫状物的目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1.22，3-二甲基-9-苯基-7H-吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶于氩气环境下，将8.8g9-甲氧基-9-苯基-7H-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[l，2-a]吡啶的15ml无水氯仿溶液滴加至11.8g对-甲苯磺酸沸腾溶液中，于水分离器上沸腾l小时。真空去除溶剂，将剩余的残留物与碳酸氳钠水溶液和二氯甲烷一起搅拌，分离有机相，用少量的二氯甲烷将水相萃取两次。用少量的^K洗涤合并的有机相，经疏酸钠干燥，真空去除溶剂。硅胶纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=100/3)后，得到3.3g溶点为120—123。C的目标化合物。1.39-甲氧基-2,3-二甲基-9-苯基-7H-8,9-二氩吡喃并[2,3-c]咪唑并[l，2-a]吡啶于室温下，将5.25g8-羟基-2,3-二甲基-7-(3-苯基-3-氧代丙基)-咪唑并[l,2-a]吡啶、22ml2,2-二甲氧基丙烷和100ml二氯甲烷的混合物用8.8ml商业获得的三氟化硼醚合物溶液处理，于室溫下将该混合物搅拌16小时。然后在剧烈搅拌下加入200ml饱和的碳酸氩钠溶液，分离有机相，用少量的二氯甲烷萃取三次，用少量的水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，真空去除溶剂，用少量的二异丙基醚处理残留物。过滤沉积的结晶，洗涤并真空干少桑，获4寻4.5g熔点为187-188。C的目标化合物。1.48-羟基-2，3-二甲基-7-(3-苯基-3-氧代丙基)-咪唑并[l，2-a]吡啶用类似于W095/27714的方法制备该目标化合物，m.p.为157-160°C(乙酸乙酯)。2.1(8，9)-反式-3-乙氧基羰基-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氪吡喃并[2，3-c]咪唑并[l，2-a]-吡啶于室温下，将2g3-乙氧基羰基-8-甲氧基-7-(2,3-环氧-3-苯基丙基)-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶溶于40ml二氯甲烷中，冷却至-5°C，通过滴加llml商业获得的1M三溴化硼二氯甲烷溶液处理，随后将该混合物搅拌2小时，真空蒸发溶剂，将残留物悬浮于50ml二氧六环中，用12ml饱和的碳酸氩钠水溶液处理。于室溫下将该橙色悬浮液搅拌16小时，真空蒸发溶剂，将残留物溶于水中，用二氯甲烷萃取两次，真空浓縮合并的有机相，残留物经硅胶纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇二100/3)。获得0.27g熔点为173-175。C(乙醚)的目标化合物。2.23-乙氧基羰基-8-甲氧基-7-(2，3-环氧-3-苯基-丙基)-2-甲基-咪唑并[l,2-a]吡啶将4.2g3-乙氧基羰基-8-曱氧基-7-(2-溴代-3-氧代-3-苯基丙基)-2-甲基-咪唑并[l,2-a]吡咬悬浮于42ml乙醇中，于室溫下用0.71g硼氲化钠处理。于室溫下搅拌2小时后，再加入90mg硼氩化钠，再搅拌15小时后真空浓缩该混合物至干，使残留物分配于20ml饱和的氯化铵溶液和20ml二氯甲烷之间，分离二氯甲烷相，并用二氯甲烷将水相萃取三次。用少量的水洗涤合并的有才几相，经疏酸钠干燥，真空去除溶剂。用乙醚处理剩余的残留物，滤出该过程中产生的结晶。获得2.05g熔点为97-98°C的目标化合物。2.33-乙氧基羰基-8-甲氧基-7-(2-溴代-3-氧代-3-苯基丙基)-2-甲基-咪唑并[l,2-a]吡咬将30.2g3-乙氧基羰基-8-甲氧基-2-甲基-7-(3-氧代-3-苯基丙基)-咪唑并[l,2-a]吡啶氪溴酸盐溶于600ml氯仿中，于室溫下通过用30分钟滴加3.83ml溴的40ml氯仿溶液处理，随后搅拌18小时，然后用饱和的碳酸氩钠溶液洗涤，接着用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓縮至千。用少量的乙醚处理残留物，滤出沉积的结晶。获得25.4g熔点为122-123°C(乙醚)的目标化合物。2.43-乙氧基羰基-8-甲氧基-2-甲基-7-(3-氧代-3-苯基丙基)-咪唑并[l,2-a]吡啶将57g精细研磨过的碳酸钾和10.3ml甲基碘依次加至48.5g3-乙氧基羰基-8-羟基-2-甲基-7-(3-氧代-3-苯基丙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的600ml二甲基甲酰胺悬浮液中。于室溫下将该混合物剧烈搅拌1.5小吋。然后滤出固体，将滤液高真空浓缩至千，溶于乙酸乙酯中，用水洗涤有机相。经硫酸钠干燥后，真空去除溶剂，用少量乙酸乙酯处理残留物，滤出沉积的结晶。获得29.6g熔点为117-118°C(乙酸乙酯)的目标化合物。3.1(8,9)-顺式-3-乙氧基羰基-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氩吡喃并[2,3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶于-5°C,将4.3g3-乙氧基羰基-8-甲氧基-7-(2，3-环氧-3-苯基丙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡咬通过在80ml二氯曱烷滴加24ml得自商业的1M三溴化硼的二氯甲烷溶液处理(30分钟)，再30分钟后加入1OOml冰水，用饱和的碳酸氩钠水溶液^1务水相的pH调至6.5，分离有机相。用二氯甲烷萃取水相三次，用少量的水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，真空去除溶剂。用80ml乙醇处理泡沫状残留物，将该混合物回流6小时。然后将其真空浓缩至千，与碳酸氪钠水溶液一起搅拌，并用二氯曱烷萃取三次。合并有机相，用少量水洗涤，经硫酸钠干燥，真空去除溶剂。硅胶层析剩余的残留物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=薩2)。获得0.27g熔点>220。C的目标化合物和1.73g实施例2.1的反式化合物。4.1(8,9)-反式-3-乙氧基羰基-8-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶将800mg(8，9)-反式-3-乙氧基羰基-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氪吡喃并[2，3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶溶于70ml四氪呋喃中，用450mg80%强度的氩化钠处理。于室溫下搅拌20分钟后，加入0.76ml甲基石舆。再4.5小时后，将该混合物小心倾至饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机相，真空去除溶剂。剩佘的残留物经硅胶纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=13/1)。获得540mg熔点为153-155°C(乙醚〉的目标化合物。5.1(8，9)-顺式-3-乙氧基羰基-8-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢吡喃并[2,3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶根据类似于实施例4.1的方法，用相应的顺式化合物为原料，以90%的产率获得熔点为147-148。C(丙酮)的目标化合物。256.1(8，9)-反式-8-乙氧基-3-乙氧基羰基-2-甲基-7H-8，9-二氢吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶根据类似于实施例4.1的方法，用乙基溴将(8,9)-反式-3-乙氧基羰基-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[l,2-a]吡啶乙基化，以54%的产率获得熔点为164-166。C(乙醚)的目标化合物。7.18-(二乙氨基羰基氧基)-2,3-二甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶将30g8-羟基-2,3-二甲基-咪唑并[l,2-a]吡啶、30ml二乙基脲氯化物和37.1ml三乙胺的600ml甲苯混合液回流20小时。冷却后，用水将该溶液洗涤两次(每次150ml)，真空去除溶剂，用乙醚和丙酮将固体残留物洗涤两次。以86%产率获得熔点为135-137。C的目标化合物。7.28-(二乙氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-7-(卜羟基-3-苯基-2-丙烯-l-基)-咪唑并[l,2-a]吡咬将5g8-(二乙-氨基羰基氧基)-2,3-二甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶的50mlTHF溶液冷却至-78°C，用5分钟加入23.6ml1.7M的叔丁基锂戌烷溶液，搅拌5分钟后加入5.1ml肉桂醛。然后使该混合物的溫度升至室溫，加入300ml水和300ml乙酸乙酯，分离有机层，真空去除溶剂，用乙醚和丙酮洗涤剩余的固体残留物。以65%产率获得熔点为190-192'C的目标化合物。7.38-(二乙氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-7-(1-氧代-3-苯基-2-丙烯-l-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶于室温下，将5.05§8-(二乙氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-7-(1-羟基-3-苯基-2-丙烯-l-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶和9g二氧化锰的200ml三氯甲烷混合液搅拌36小时，滤除固体，真空去除溶剂，用乙醚洗涤固体残留物。以950/。产率获得熔点为163-164。C的目标化合物。7.48-(二乙氨基羰基氧基)-2,3-二甲基-7-(2，3-环氧-l-氧代-3-苯基-丙-l-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶将lg8-(二乙氨基羰基氧基)-2,3-二甲基-7-(l-氧代-3-苯基-2-丙烯-l-基)-咪唑并[l,2-a]吡啶的40ml乙醇溶液冷却至-10。C，加入2.0ml30%过氧化氩水溶液在1.8ml2M氩氧化钠水溶液中的溶液。于-10。C至-5。C将该混合物搅拌7小时，于室溫下搅拌13小时，用二氯甲烷萃取三次(每次50ml)，真空去除溶剂，油状残留物经硅胶纯化(洗脱剂乙酸乙酯)。以15%产率获得为无定形固体的目标化合物。商业应用式I化合物及其盐具有有用的药理性质，使得它们具有商业可利用性。具体地讲，它们对胃酸分泌具有显著的抑制作用，对溫血动物(特别是人)显示极好的胃肠保护作用。所以本发明的化合物由于其作用的高选择性、作用的持久性、极好的肠活性、无显著的副作用和广泛的治疗范围而著名。在本文中"胃肠保护作用"理解为对胃肠疾病、具体地讲对胃肠炎性疾病和损伤(如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或药物相关的官能性胃病)的预防和治疗作用，所述疾病可能由如微生物(如幽门螺旋杆菌)、细菌毒素、药物(如部分抗炎药和抗风湿药)、化学品(如乙醇)、胃酸或压力状态引起。在其良好的性质中，令人吃惊地证明本发明的化合物明确地优于现有领域已知的在各种模型中已确定具有抗溃疡和抗分泌性质的化合物。基于这些性质，式I化合物及其药理上可耐受的盐非常适合用于人和兽药中，特别可以用于治疗禾口/或预防胃和/或肠疾病。因此本发明涉及本发明的化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。防上述疾病中的药物中的用途。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防上述疾病中的用途。本发明也涉及含有一种或多种式I化合物和/或其药理上可耐受的盐的药物。根据实质上已知的本领域技术人员熟悉的方法，可以制备所述药物。作为药物，可以将本发明的药理活性化合物(活性化合物)单独使用，或者优选与适当的药用辅助剂或赋形剂结合以片剂、包衣片、胶囊剂、栓剂、贴剂(如TTS)、乳剂、悬浮剂或溶液形式使用，其中活性化合物含量最好为0.1-95%,其中通过选择运当的辅助剂和赋形剂可以获得特别适合于活性化合物和/或特别合适的期望的作用起始的药物给药形式(如緩释形式或肠溶形式)。根据其专业知识，本领域技术人员对于所需药用制剂的运合的辅助剂或赋形剂是非常熟悉的。除溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅料和其它的活性化合物载体外，还可能使用抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂、着色剂或渗透促进剂和络合齐'J(如环糊精)。可以将活性化合物经口、胃肠外或皮下给药。一般而言，在人类医学中，将所述活性化合物以约0.01至约20、优选0.05至5、更优选O.l至1.5mg/kg体重的日剂量给药比较好，如果适当，分为数个单剂量(优选1-4个)给予以达到所需效果。胃肠外治疗时，作为惯例，可以使用类似的或(特别是静脉给予活性化合物时)更低的剂量。根据其专业知识，本领域技术人员可以容易地决定各种情况所需的给予活性化合物的最佳剂量和给药方式。当根据本发明的化合物和/或其盐可以用于治疗上述疾病时，所述药用制剂也可以含有一种或多种其它药物的药理活性組分。可以提及的实例有安定药(如苯并二氮杂萆类像安定)、解痉药(如苯哌乙胺酯或胺苯戊酯)、抗胆碱能药(如羟笨环嘧或苯卡巴胺)、局部麻醉药(如丁卡因或普鲁卡因)，并且如果需要还包括酶、维生素或氨基酸。在本文中特别强调的是可以将本发明的化合物与抑制酸分泌的药物如H2阻断剂(像西咪替丁、雷尼替丁)联合，与H+/K+-ATP酶抑制剂(如奥美拉唑、潘托拉唑)联合，或与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)联合，与胃泌素拮^元剂联合以相加(additive)或添加(superadditive)的方式增加主要作用和/或消除或降低副作用，或进一步与抗菌活性药物(如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯、硝基咪唑类或双铋盐)联合以控制幽门螺旋杆菌。可以提及的抗菌活性联合组分有如磺唑氨苄青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、先锋霉素I、头胞西丁、头孢氨噻、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、甲红霉素、阿齐霉素以及它们的组合(如甲红霉素+甲硝唑)。药理可以用动物试验模型证明本发明化合物的极好的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用。在下列提到的模型中研究的本发明的化合物的编号与实施例中化合物的编号相对应。测试对灌注大鼠的胃分泌的抑制作用下面表A列出静脉给予本发明的化合物后，对五肽胃泌素刺激的灌注大鼠的胃酸分泌的作用。表A编号剂量(iamol/kg)i.v.酸分泌抑制(%)192103100方法通过中上腹部切口进行气管切开术后打开麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g;1.5g/kg肌注，尿烷)的腹部，将PVC插管transorally固定于食管，另一端通过幽门使管端刚好插入胃腔。将所述插管由幽门导出经側口伸入右側腹壁。完全洗涤(约50-100ml)后，于37°C连续向胃中通入溫的生理氯化钠溶液(0.5ml/min，pH6.8-6.9;Braun-UnitaI)。测定15分钟间隔内收集的每一动物的流出物中的pH(pH计632,玻璃电极EA147;小=295mm，Metrohm)和分泌的盐酸(用新鲜制备的0.01NNaOH溶液滴定至7(Dosimat665Metrohm))。操作结束后(即测定最初的2两个組分后)，静脉(左侧股静脉)连续输注l^ig/kg(=1.65ml/h)的五肽胃泌素刺激胃分泌。在五肽胃泌素连续输注开始后，以lml/kg液体体积静脉给予受试物质60分钟。用红外照射和加热垫(自动，通过直肠溫度传感器进行不间断式控制)将动物的体溫保持在37.8-38°C。权利要求1.式I的化合物及其盐其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢或卤素，取代基R4a和R4b之一为氢，另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷基羰基氧基，或者R4a和R4b一起为O(氧)，取代基R5a和R5b之一为氢，另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或1-4C-烷基羰基氧基，或者R5a和R5b一起为O(氧)，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同时为氢，或者，其中取代基R4a和R4b之一和取代基R5a和R5b之一分别为氢，而R4a和R4b中的另一个取代基与R5a和R5b中的另一个取代基一起形成亚甲二氧基(-O-CH2-O-)或亚乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，且R7为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。2.权利要求1所要求的式I化合物及其盐，其中Rl为l-4C漏烷基，R2为l-4C-烷基或羟基-l-4C-烷基，R3为氢，取代基R4a和R4b之一为氢，另一个为氩、羟基或l-4C-烷氧基，或者R4a和R4b—起为O(氧)，取代基R5a和R5b之一为氢，另一个为氢、羟基或l-4C-烷氧基，或者R5a和R5b—起为O(氧)，其中R4a、R4b、R5a和R5b不同时为氬，R6为氢、卣素或三氟曱基，且R7为氢或卤素。3.权利要求1所要求的化合物及其盐为式P其中Rl为l-4C-烷基，R2为l-4C-烷基或羟基-l-4C-烷基，R3为氢，取代基R4a和R4b之一为氢，另一个为氢、羟基或l-4C-烷M，取代基R5a和R5b之一为氢，另一个为氢、羟基或l-4C-烷氧基,其中R4a、R4b、R5a和R5b不同时为氩，R6为氢、卣素或三氟甲基，且R7为氳或卣素。4.权利要求3所要求的式1*化合物及其盐其中Rl为l-4C-烷基，R2为l-4C-烷基或羟曱基，R3为氩，R4a为氢，R4b为羟基或l-4C-烷氧基，R5a为氩、羟基或l-4C-烷氧基，R5b为氢，R6为氩、卤素或三氟曱基，且R7为氢或囟素。5.权利要求3所要求的式P化合物及其盐，其中Rl为1國4C國烷基,R2为l-4C國烷基，R3为氢，R4a为氬，R4b为羟基，R5a为幾基，R5b为氢，R6为氢、卤素或三氟甲基，且R7为氬或卣素。6.权利要求1所要求的化合物或其盐，所述化合物选自8,9-反式-8-羟基-3-羟曱基-2-曱基-9-苯基-7H-8,9-二氢-吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]-吡啶，8,9-顺式-8-羟基-3-羟曱基-2-曱基-9-苯基-7H-8,9-二氢-吡喃并[2,3-c]咪唑并[l,2-a]-吡啶，8，9-反式-3-羟甲基-8-曱氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢-吡喃并[2,3-c]咪唑并[1，2-a]-吡啶，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>全文摘要式(I)化合物适合用于预防和治疗胃肠疾病，式(I)中所有的取代基具有在说明书中陈述的意义。文档编号C07D491/14GK101255164SQ20081000500公开日2008年9月3日申请日期1998年5月23日优先权日1997年5月28日发明者G·格鲁德勒,J·森恩-比尔芬格,R·里德尔,S·波斯蒂斯,U·蒂包特,W·-A·西蒙申请人:奥坦纳医药公司