专利名称：5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐及其制备方法。
背景技术：
含杂原子的二环(杂双环)化合物的制备越来越受到化学家们的关注。二环化合物 在抗氧化剂、有机碱催化剂、阻燃剂、香料、农药、高分子、高能量密度材料等方面都 有应用。在医药领域，二环化合物显示出良好的抗癌、抗感染、抗病毒、抗惊厥、杀菌、 细胞抑制等活性。如(5i , 95)-3-(3, 5-二-(三氟甲基)-苯基)-9-(4-氟-苯基)-4，6-二氧-l-氮-二 环[3.3.1]壬烷(A)是合成速激肽受体物质的关键中间体；70-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[⑧-3-(5-氮杂-l-甲基-2，8-二氧双环[3,3,l]壬垸 -5-铵)-1-丙烯-1-基]-3-头孢-4-羧酸盐(B)对格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌均具有优异的 抗菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类5-芳基-9-垸基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸及其盐酸盐。
本发明的目的还在于提供5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐 酸盐的制备方法。
本发明的5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐具有如I所示的 化学结构式其中，R选自C广C5烃基；Ar选自苯环，取代苯环。
5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐制备是将l-芳基-2-溴烷酮溶 于溶剂中，升温至5(TC 6(TC，加二乙醇胺，搅拌反应得5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷，缓慢通入 干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤、干燥得5-芳基-9-垸基-4，6-二氧-l-氮杂-二环 [3.3.1]壬烷盐酸盐。制备反应如下
本发明与现有技术相比具有以下优点
1.本发明在制备5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐的反应 中，采用N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃等溶剂，该类溶剂相对于以往反应使用的有毒溶剂 苯、甲苯等能大大降低反应所需时间，且提高了反应收率。
2. 本发明确定了5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐 酸盐的晶体结构，首次发现该化合物二环结构中的(C3-C4-N1-C1-C2-01)吗啉环为椅 式结构，(C4-C3-02-C6-C5-Nl)吗啉环为船式结构，二环处于Boat-Chair (BC)构象。
3. 本发明首次发现在5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬 烷盐酸盐的晶体结构中存在N—H"-C1和0—H--C1两种氢键，这两种氢键连接分子中游 离的氯原子和结晶水分子，使分子在晶格中排列成2D结构。
图1是5-(4-(节氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐的分
子结构。
图2是5-(4-(节氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐的晶 胞图。
图3是5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环部分氢谱图。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的制备
0.01 mola-溴-3-氯苯丙酮，0.04mol二乙醇胺，15 mL7V-甲基吡咯烷酮，加热至50。C， 反应lh，反应完后，冷却，加入25mL水，沉淀析出，过滤、水洗、干燥得3-甲基陽4-羟乙基-2-(3-氯苯基)-2-吗啉醇，收率88肌熔点92 95°C。 IR (KBr) v/cm'1: 3336， 3221， 3043， 2897， 2789， 1631， 1572， 1469， 1419， 1398， 1240， 1142， 1074， 879， 789， 723; 'HNMR (CD3SOCD3， 400MHz) (5: 0.91， 1.04 (dd, J-6,8Hz， 6.8Hz, 3H， 89.1/10.9， 3-CH3)， 3.12， 3.15 (brd， ^12.4Hz， 1H，吗啉环5-H)， 3.21 (br， 2H， NCH2)， 3.33， 3.36， 3.39 (ddd， 《/=4Hz， 12,4 Hz， 12.4 Hz， 1H,吗啉环5-H)， 3.78 (br， 2H， CH20)， 3.86 (q， ^6.8Hz， 1H，吗啉环3-H)， 3.98， 4.01 (dd， J-4Hz， 12.4 Hz， 1H，吗啉环6-H)， 4.35， 4.38， 4.41 (ddd， J-2.8Hz， 12.4 Hz， 12.4 Hz， 1H， 吗啉环6-H)， 5.56 (s， 1H， OH)， 7.46 7.55 (m， 4H, (36职)，7.79 (s， 1H， OH)， 9.52 (brs， 1H， HC1); ESI-MS (w/z): 274 (M++2—HC1), 273 (M十+1—HC1)， 272 (M+ 一HC1)， 254 (M+—HC1—H20)。
取3-甲基-4-羟乙基-2-(3-氯苯基)-2-吗啉醇0.01 mol (2.71 g)，溶于100 mL四氢呋喃 中，加对甲苯磺酸0.001 mol，回流搅拌30h，柱层析，环己烷:丙酮:甲醇(40:20:3)洗脱， 得无色透明液体5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。^NMR (CDC13， 400MHz) (5: 1.02 (d， J-6.8Hz， 3H， CH3)， 2.58 (dd， J-14.8Hz， J二3.2Hz， 1H， 7誦Ha) ，3.15~3.22 (m， 2H， 8-H) , 3.53~3.62 (m， 2H， 2-H) ，3.82 (q， J-6.8Hz， 1H， 9-H) ,3.96~4.02 (tt， J-6.4Hz， 《/=6.4Hz， 1H， 7-He) ，4.29~4.36 (tt, J=6.8Hz， / = 6.8 Hz， 1H， 3-Ha), 4.43~4.50 (ddd， 《/= 12 Hz， 《/= 12 Hz, J= 4.8 Hz， 1H， 3-He)， 7,23 7.25 (m， 2H，苯环5，6-H)， 7.32 7.35 (m， 1H，苯环4-H), 7.47 (d， / = 0.8 Hz,苯 环2-H)。
实施例2 5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的制备
PhCH20'
0.01 mol l-(4-苄氧基苯基)-2-溴戊酮溶于10 mL 7V-甲基吡咯垸酮溶剂中，升温至 6(TC，加0.02mol二乙醇胺，搅拌反应1 h,加入25mL水，沉淀析出，过滤、水洗涤、 千燥得5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二环『3.3.1]壬烷。用乙醚溶解 5-(4-(节氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸，缓慢通入干燥的氯化氢 气体，析出白色固体，过滤、干燥得5-(4-(节氧基苯基傳基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二 环[3.3.1]壬烷盐酸盐，收率94.3%，熔点148 150°C。 'HNMR (CD3SOCD3， 400 MHz) & 0.53 (t， J=7.2Hz， 3H， CH3)， 0.78 1.61 (m， 4H， CH2CH2)， 3.12 3.94 (m， 8H， 二环2,3,7，8-H)， 4.38 (tt， J-3.6Hz， 12 Hz， 1H， 二环9-H)， 5.15 (s， 2H， OCH2)， 7.04 7.47 (m， 9H)， 9,09 (br s， 1H， N+H)。 IR (KBr) v/cm": 3445， 3206， 3141， 2958， 2872， 2550， 2495， 1609， 1513, 1459， 1381, 1250， 1102， 834， 735， 698; ESI-MS (岫)387， 386， 373， 372， 354。
实施例3 5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐的
晶体结构
5-(4-(节氧基苯基傳基)-9-丙基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的分子结构如 图1所示；5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐的晶胞
图如图2所示。
在5-(4-(节氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐的晶体结 构中，两个分子共同占有一个结晶水分子，5-(4-(节氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮 杂-二环[3.3.1]壬垸盐酸盐以半水合物的形式结晶。二环结构中的(C3-C4-N1-C1-C2-01) 吗啉环为椅式结构，(C4-C3-02-C6-C5-NI)吗啦环为船式结构，二环处于Boat-Chair(BC)构象。
晶体结构中存在N—H"-Cl和0~H—-C1两种氢键，这两种氢键连接分子中游离的氯 原子和结晶水分子，使分子在晶格中排列成2D结构。
实施例4 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环氢原子归属 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬垸进行二环氢原子归属分析如下
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬垸的二环2，3,7,8-氢a键上的氢(H。) 与e键上的氢(He)的化学环境不同，在核磁共振谱中出现相邻偶合和同碳偶合。H。和H^ 的屏蔽情况不同，在不同位置出现多重峰。二环2-氢与8-氢化学环境不同，在核磁共振 谱中屏蔽情况不同，在不同位置出现多重峰。二环3-氢与7-氢化学环境不同，同样在不 同位置出现多重峰。He的处于去屏蔽区，共振信号出现在低场。
由核磁共振二环部分图谱来看，化合物5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-l-氮杂-二环 [3.3.1]壬烷3位氢原子和7位氢原子的化学位移并不一致，推测其处于不同的构象二 环结构中的一个吗啉环(Nl-C2-C3-04-C5-C9)处于船式结构，另外一个吗啉环 (Nl-C8-C7-06-C5-C9)处于椅式结构。椅式吗啉环中7位氢原子受范德华效应的影响 较船式吗啉环中3位氢原子的小，故7位氢原子化学位移向低场移动的幅度也较小。因 此，5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环上各氢原子的归属如图3 所示。
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-
氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷
权利要求
1、一类5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐，5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐其特征在于具有如I所示的化学结构式；5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷其特征在于具有如II所示的化学结构式其中，R选自C1～C5烃基；Ar选自苯环，取代苯环。
2、 权利要求1所述5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐制备是将 l-芳基-2-溴垸酮溶于溶剂中，升温至5(TC 6(TC，加二乙醇胺，搅拌反应得5-芳基-9-垸 基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮杂-二环 [3.3.1]壬烷，缓慢通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤、干燥得5-芳基-9-垸基-4,6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐。
3、 根据权利要求2所述方法，其特征在于反应温度为5(TC 60'C。
4、 根据权利要求2所述方法，其特征在于溶剂为四氢呋喃和iV-甲基吡咯烷酮等 中的一种或几种。
5、 权利要求1所述5-(4-(节氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷 盐酸盐的晶体结构，其特征在于二环结构中的(C3-C4-N1-C1-C2-01)吗啉环为椅式结 构，(C4-C3-02-C6-C5-Nl)吗啉环为船式结构，二环处于Boat-Chair (BC)构象。
6、 权利要求1所述5-(4-(卡氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-l-氮杂-二环[3.3.1]壬烷 盐酸盐的晶体结构，其特征在于晶体结构中存在N—H-—Cl和0~H—-C1两种氢键，这 两种氢键连接分子中游离的氯原子和结晶水分子，使分子在晶格中排列成2D结构。
全文摘要
本发明公开了一类5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐，其具有如右化学结构式，5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐制备是将1-芳基-2-溴烷酮溶于溶剂中，升温至50℃～60℃，加二乙醇胺，搅拌反应得5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷，缓慢通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤、干燥得5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐。
文档编号C07D498/00GK101418003SQ200810143848
公开日2009年4月29日 申请日期2008年12月8日 优先权日2008年12月8日
发明者姣 叶, 高 曹, 胡艾希, 董敏宇, 谢艳丽 申请人:湖南大学