咪唑烷酮衍生物的制作方法

专利名称：咪唑烷酮衍生物的制作方法
咪唑烷酮衍生物
本发明涉及下式(I)的新型咪唑院酮衍生物:
射
X
是N或CH;
是低级-烷基，氟-低级-垸基，低级-烷氧基-低级-烷基，环垸基，环 烷基-低级-垸基，芳基，芳基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷 基，杂芳基或杂芳基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳
基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤 素，低级-烷基，氟-低级-烷基，.低级-垸氧基，低级-垸氧基-低级-烷
基和氟-低级-垸氧基；
是低级-烷基，低级-垸氧基-低级-烷基，囱素-低级-烷基，低级-链烯 基，环烷基，环垸基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-垸基，杂环基， 杂环基-低级-垸基，杂芳基或杂芳基-低级-烷基，其中环垸基，芳基， 杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独
立地选自卣素，低级-垸基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级 -焼氧基5
是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取
代，所述的取代基独立地选自卤素，CN，低级-垸基，氟-低级-烷
基，低级-烷氧基和氟-低级-烷氧基；
15R4， R5， R6， R7， R8， R9， R"和R"相互独立地是氢或低级-垸基，或
R"和ie结合在一起，或116和117结合在一起，或118和119结合在一 起，或R^和R"结合在一起，与它们连接的碳原子一起形成环，并 且-r4-R5-， -r6-r7-，-r8-r9-和/或
-R10-R11-是-(CH2)2—6-;
及其药用盐。
此外，本发明涉及制备上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制 剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs由内源氧甾醇 类和葡萄糖激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两 种亚型，LXRa禾卩LXR卩(Willy P丄等，Genes Dev. 1995， 9:1033-45; Song 等，ProcNatl Acad Sci USA. 1994， 91:10809-13〕。 LXR卩被遍在表达，而 LXRa主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs 调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消除(胆汁酸合成) 和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还似乎调节参
与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化和细胞凋亡(apopotosis)，炎 症和传染病的基因(Geyeregger, R.等，Cell. Mol. Life. Sci. 2006， 63:524-539)。
所有患有冠心病的患者中接近半数具有低浓度的血浆高密度脂蛋白 胆固醇(HDL-C)。 HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective fonction)是 大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL-C水平的遗传和环境 因子的探索(MillerNE.， Lipids 1978,13:914-9)。 HDL的保护作用来自其在 称作反向胆甾醇转运过程中所起的作用(Forrester， J.S.和Shah, P.K., Am. J. Cardiol. 2006, 98:1542-49)。 HDL介导了从外周组织细胞，包括动脉壁的动 脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾 醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并在粪便中排出。研究已经 显示HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠状动脉 病风险的前兆(GordonT.等，AmJMed. 1977， 62:707-14)。
目前，在HDL-C小于35 mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年 龄调整过的估计发病率为16%(男性)和5.7%(女性)。目前通过各种制剂形其相当大的不利副作 用限制了该方法的治疗潜力。
已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90% 超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者的脂蛋白浓度异常。研究已 经表明，总胆固醇〉240 mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37。/。，女 性为44%。男性和女性糖尿病患者中LDL-C > 160 mg/dl的各自的比率分 别为31%和44%，而HDL-C < 35 mg/dl是分别为28。/。和11%。糖尿病是 患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱 而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)， 在发达国家有80-90%的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans 胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂 肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水 平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰 岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症 (co-morbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、 异常脂肪血症(dyslipidermia)、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前， 一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖 饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进 展，多种代谢缺陷的治疗变得必需起来，所用药物为例如用于异常脂肪血 症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以及降血糖药，例如磺酰脲类，二 甲双胍，或用于胰岛素抗性的PPARY-激动剂噻唑垸二酮(TZD)类的胰岛素 敏化剂。最近研究提供证据表明，LXRs的调节剂将导致具有增强治疗潜 力的化合物，因此，LXRs的调节剂将改善血浆脂质分布，和提高HDL-C 水平(Lund, E.G等，Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003,23:1169-77; Mitro， N.等，Nature 2007, 445:219-23)。还已知LXRs控制胆甾醇从动脉粥样硬化 病灶中的巨噬细胞泡沫细胞的流出，并且LXRs的激动剂已经显示是防动 脉粥样硬化的(Joseph, S.B.禾口 Tonto應，P.， Curr. Opin. Pharmacol. 2003， 3:192-7)。因此，LXRs的调节剂是动脉粥样硬化病的有效治疗，动脉粥样 硬化病构成心血管发病和中风以及心脏病发病的基础。最近的研究还提 示，除了它在防动脉粥样硬化中的作用以外，还存在独立的LXR介导的对胰岛素-敏化的作用(Cao, G.等，JBiolChem.2003， 278:1131-6)。因此， 与现有治疗相比，除了对糖尿病的另外效果以外，LXR调节剂还能够显示 对HDL-升高的优越的治疗功效和防动脉粥样硬化作用。
已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRa和LXR卩 或者共激活LXRa和LXRp。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固 醇，减少了炎性动脉粥样硬化。由于联合的异常脂肪血症和胆固醇体内平 衡的多方面受LXR调节剂调节，与本领域己知的化合物相比，本发明的 新型化合物具有增强的治疗潜力。它们因此可以用于治疗和预防受LXRa 和/或LXR(3激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平， 特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别 是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓 毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病， 和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/ 可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗传染病如 HIV，癌症和预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。
先前已经提出了结合并且激活LXRa和LXR(3的其它化合物(例如: WO 03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本发明提供 结合LXRa和/或LXR(3的新型的式(I)的化合物。本发明的化合物与本领域 已知的化合物相比，出人意料地表现出改善的药理学性能，涉及例如代谢 稳定性、选择性、生物利用度和活性。
除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发 明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语"低级"用于表示由1至7、优选1至4个碳原子 构成的基团。
术语"卤素"指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语"垸基"，单独或与其它基团组合地，是指具有1至20个碳原子、
优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂
肪烃基。如下所述的低级-烷基也是优选的烷基。
术语"低级-垸基"，单独或与其它基团组合地，是指1到7个碳原子、
优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。
低级-垸基可以例如被被1至5个，优选1至3个卤素取代。这种基团
称作"卤素-低级-烷基"。卤素-低级-烷基的实例是例如氯乙基或碘丙基。 术语"氟代-低级-烷基"是指被氟单-或多取代的低级-垸基。氟代-低级-
烷基的实例为，例如CFH2、 CF2H、 CF3、 CF3CH2、 CF3(CH2)2、 (CF3)2CH 和CF2H-CF2。
术语"链烯基"，单独或与其它基团组合地，是指包含烯键并且至多20 个碳原子、优选至多16个碳原子的支链或直链烃残基。术语"低级-链烯基 "是指包含烯键并且至多7个碳原子、优选至多4个碳原子的支链或直链 烃残基，如例如2-丙烯基。
术语"氨基"，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基， 其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个同样或不同的 烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基， 乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-l-基或哌 啶子基等。
术语"环烷基"是指3到10个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环 基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语"垸氧基"是指基团R'-O-，其中R'是垸基。术语"低级-烷氧基"是 指基团R'-O-，其中R'是低级-垸基。
术语"氟代-低级-垸氧基"是指基团R"-O-，其中R"是氟代-低级-烷基。 氟代-低级-垸氧基的实例为例如CFH2-0、 CF2H-0、 CF3-0、 CF3CH2-0、 CF3(CH2)2-0、 (CF3)2CH-0禾口 CF2H-CF2-0。
术语"亚烷基"表示1至20个碳原子的，优选1至16个碳原子的，更优 选最多IO个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下面所述的低级-亚烷基也是优选的亚烷基。术语"低级-亚烷基"表示1至7个，优选1至6 个或3至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。优选直链亚垸基或 低级-亚烷基。
术语"芳基"，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选苯基，其可以任 选地被1至5个，优选1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自 低级-垸基，低级-烷氧基、卤素、羟基、CN、 CF3、氨基、氨基羰基、羧基、N02、 二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)、低级-烷基磺酰基、 氨基磺酰基、低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷基羰基-NH， 低级-垸氧基羰基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-低级-烷 基，环垸基和苯基氧基。萘基也是优选的芳基。优选的取代基是卤素，低
级-烷基，氟-低级-烷基，CN和低级-烷氧基羰基。此外，芳基可以优选如
在下面的说明书和权利要求书中所述被取代。
术语"杂环基"，单独或组合地，表示饱和或部分未饱和的4至10元 单或双环杂环，其含有l个或多个杂原子，优选1至3个杂原子，所述的
杂原子选自氮、氧和硫。这样杂环基的实例是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基， 咪唑烷基，吡唑垸基，吡喃基，吗啉基和氧杂环丁垸基，优选的是哌啶基 和吡喃基。另一种优选的杂环基是四氢吡喃基。杂环基可以任选具有如在 上面关于术语"芳基"所述的取代样式。此外，杂环基可以优选如在下面的 说明书和权利要求书中所述取代。
术语"杂芳基"表示芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含 选自氮、氧和/或硫中的l、 2或3个原子，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异瞎、唑基、嗯唑基、嗯二唑基、咪唑基、吡咯 基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并 咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并瞎唑基、苯并异嘿唑基、 3-噻吩并[3,2-cl吡啶-4-基和喹啉基。优选的杂芳基为吡啶基，吡嗪基和3-噻吩并[3，2-cl吡啶-4-基，特别是吡啶基。其它优选的杂芳基是苯并[d]异噻 唑基和苯并噁唑基。杂芳基可以任选具有如在上面关于术语"芳基"所述的 取代样式。此外，杂芳基可以优选如在下面的说明书和权利要求书中所述 被取代。
术语"离去基团"是指可以被亲核试剂(例如，仲胺)取代的基团。典型 的离去基团为例如C1、 Br、 I、 0-S02-低级-垸基(其中OS02-CH3 = OMs)、 0-S02-氟-低级-烷基(其中0-S02-CF3 = OTf)、 0-S02-芳基(其中0-S02-对 甲苯基=OTs)、 O-(对-硝基苯基)。
术语"保护基团"是指用来临时保护官能团特别是羟基、酸和氨基的基 团。保护基团的实例是苄基，对-甲氧基苄基，叔-丁基-二甲基甲硅垸基， 三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基-二苯基甲硅烷基，甲基，乙基，叔-丁基，叔-丁氧羰基和苄氧羰基。
式(I)的化合物可以形成可药用的酸加成盐。这种药用盐的实例为式 (I)的化合物与生理相容的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐；或者 与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马 酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。
详细地，本发明涉及式(I)化合物
射
X是N或CH;
R1 是低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-垸基，环烷基，环 烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷 基，杂芳基或杂芳基-低级-垸基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳
基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤 素，低级-烷基，氟-低级-垸基，低级-烷氧基，低级-垸氧基-低级-垸 基和氟-低级-烷氧基；' R2 是低级-烷基，低级-烷氧基-低级-垸基，卤素-低级-烷基，低级-链烯 基，环垸基，环烷基-低级-垸基，芳基，芳基-低级-垸基，杂环基， 杂环基-低级-垸基，杂芳基或杂芳基-低级-垸基，其中环烷基，芳基， 杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独 立地选自卤素，低级-垸基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级
-烷氧基5
R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取
代，所述的取代基独立地选自卤素，CN，低级-垸基，氟-低级-烷 基，低级-垸氧基和氟-低级-烷氧基；R4， R5， R6， R7， R8， R9， R^和R"相互独立地是氢或低级-垸基，或
W和rS結合在一起，或W和R7结合在一起，或rs和r"结合在一 起，或R^和R"结合在一起，与它们连接的碳原子一起形成环，并 且-R4-r5-， -r6-r7-，-r8-R9-和/或
-R'o-R11-是-(CH2)2—6-;
及其药用盐。
式①化合物是单独优选的，其生理上可接受的盐是单独优选的，其中 式(I)化合物是特别优选的。
式(I)化合物含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是对 映异构体的混合物、非对映异构体混合物或光学纯化合物。
本发明优选的化合物是其中X是N的那些化合物。本发明其它优选的 化合物是那些化合物，其中R'是低级-垸基，氟-低级-烷基或苯基，所述 苯基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级 -烷基，氟-低级-烷基，低级-垸氧基和氟-低级-垸氧基。更优选地，R'是低 级-院基或苯基，所述苯基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立 地选自卤素和氟-低级-烷基。再更优选地，R'是异丙基，2-三氟甲基-苯 基，2-氯-苯基或2,3-二氯-苯基。此外，优选的是R'是苯基。如上所述的 其它优选的式(I)化合物是其中R'是吡啶基，萘基，环垸基或环烷基-低级-烷基的那些化合物，特别是其中R'是萘基的那些化合物。
本发明另一优选的实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中W是低 级-烷基，低级-链烯基，环垸基或苯基，所述苯基任选被1至3个取代基 取代，所述的取代基独立地选自卤素。优选地，F^是异丙基，环己基， 苯基，2-氟-苯基，2-氯-苯基或2，4-二氟-苯基。如上所述的其它优选的式(I) 化合物是其中W是卤素-低级-垸基，四氢吡喃基，吡啶基或芳基-低级-垸 基的那些化合物，特别是其中W是苄基的那些化合物。
此外，优选的是W是苯基或选自吡啶基，3-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基或 吡嗪基中的杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述 的取代基独立地选自卤素，CN，低级-垸基，氟-低级-烷基和低级-垸氧 基。更优选地，RS是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被1至2个取 代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-垸基和氟-低级-烷基。再更优选地，R 是2,5-二甲基-苯基，2-甲基-5-氯-苯基，3-三氟甲基-吡啶 -2-基，3-氯-吡啶-2-基或3-溴-6-甲基-P比啶-2-基。如上所述的其它优选的式 (I)化合物是那些化合物，其中R 是选自苯并[d]异噻唑基，苯并隨唑基和 吡嗪基中的杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代 基独立地选自低级-烷基，特别是其中113是苯并问异噻唑-3-基或3,6-二 甲基-吡嗪-2-基的那些化合物。
根据本发明优选的化合物是其中R4， R5， R6， R7， R8， R9， R'。和R11 独立地是氢或低级-垸基的那些化合物。此外，优选的是R4， R5， R6， R7， R8， R9， 1110和R"中的至少4个是氢。还优选的是-R4-R5-， -R6-R7-， -R8-R9-和—r'g—Rii-中不多于两个结合在一起形成环。根据本发明特别优选的化合
物是其中R4， R5， R6， R7， R8， R9， R"和R"是氢的那些化合物。
具体而言，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物描述的式(I)化
合物，以及其药用盐。
优选的式(I)化合物是那些化合物，其选自
(RS)-4_[4—(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪小羰基]-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-
咪唑烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，
(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪 唑垸-2-酮，
(RS)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮，
(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(RS)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，
(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-3-苯基-咪 唑垸-2-酮， '
(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(3-甲氧基-苯磺 酰基)-咪唑垸-2-酮，
23(RS)—4_[4-(5-氯-2—甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯磺 酰基)-咪唑垸-2-酮，
(RS)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑 烷-2-酮，
(RS)_4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰 基》咪唑烷-2-酮，
(RS)-4—[4—(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，
(RS)-2-{4-[2-氧代-3-苯基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑垸-4-羰基]-哌嗪 -l-基)-苄腈，
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-乙基-咪唑垸-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-异丙基-咪唑垸-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-丙基-咪唑烷-2-酮，
(RS)-3-烯丙基-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-丁基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮，
(RS)-1-苯磺酰基-3-环戊基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮，
(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮， (R)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮， (S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2-氟-苯基)-咪唑垸 -2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-(3-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-(4-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑 烷-2-酮，
(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑烷 -2-酮，
(S)-l-苯磺酰基-3-(2,4-二氟-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪 唑垸-2-酮，
(RS)-1-苯磺酰基-3-节基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(+)—4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(2-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺 酰基)-咪唑垸-2-酮，
(+4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(2-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，
(RS)-l-(3-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，
(RS)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑 垸-2-酮，
(RS)-l-(2，4-二氟-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，
(RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-1-(3,3,3-三氟-丙烷-1-磺 酰基)-咪唑烷-2-酮，
(RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(丙垸-2-磺酰基)-咪唑 垸-2-酮，
(RS)-l-(丁烷-1-磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，
(RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-环己基 -咪唑烷-2-酮，
(RS)-2-[4-(1-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羰基)-哌嗪-l-基]-烟腈， (RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-羰基)-咪唑烷-2-酮， (RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(5-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑 烷-2-酮，
(RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(6-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸 -2-酮，
(RS)-6-[4-(l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羰基)-哌嗪-l-基]-烟腈， (RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-(4-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基-哌嗪-l-羰基)-咪唑 烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(3,5-二氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮，
(RS)-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪 -1-羰基]-咪唑垸-2-酮，
(RS)-1-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(S)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮，
(RS)-4_[4—(3-氯-5-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-咪唑垸-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(3-溴-6-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-环己基-咪 唑烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(4-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮，
(RS)-2-[4-(1-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羰基)-哌嗪-1-基]-6-甲基 -烟腈，
(RS)-l-(2,3-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，
(RS)-1-(2,5-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-
26咪唑烷-2-酮，
(RS)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(2-氟-苯磺酰基)-3-苯基-咪唑 垸-2-酮，
(RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(3-氟-苯磺酰基)-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，
(RS)-l-(3-氯-2-氟-苯磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮，
(RS)-1-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯 基-咪唑垸-2-酮，
(RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(3-三氟甲基-苯磺酰 基)-咪唑烷-2-酮，
(RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-4-(3',6'-二甲基-2，3,5，6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-羰 基)-咪唑烷-2—酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷 -2-酮，
(RS)-l-(2,5-二氟-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，
(RS)-l-(2,6-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮，禾口
(S)-l-苯磺酰基-3-苄基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮 及其药用盐。
特别优选的式(I)化合物是那些化合物，其选自 (RS)-4—[4_(2,5-二甲基-苯基)—哌嗪—1-羰基]—3-苯基小(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，
(RS)—4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-咪唑烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-异丙基-咪唑烷-2-酮，
(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2-氟-苯基)-咪唑烷 -2-酮，(S)-l-苯磺酰基-3-(2，4-二氟-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪 唑垸-2-酮，
(RS)-l-(2-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，
(RS)—4—[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-l-(丙烷-2-磺酰基)-咪唑 烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 垸-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-口比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，.
(S)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(3-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-环己基-咪 唑烷-2-酮，
(RS)-l-(2,3-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮，和
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮，
及其药用盐。
其它优选的式①化合物是那些化合物，其选自 (RS)-l-苯磺酰基-4-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-l-羰基)-3-(2-氯-苯基)-咪 唑烷-2-酮，
(RS)-1-苯磺酰基-4-(4-苯并螺唑-2-基-哌嗪-1-羰基)-3-(2-氯-苯基)-咪唑烷-2-酮，
4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(吡啶-2-磺酰基)-咪唑垸-2-酮，
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-丙基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，
l-苯磺酰基-3-环己基-4-[(R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰 基]-咪唑烷-2-酮，
l-苯磺酰基-3-环己基-4-[(S)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰 基]-咪唑焼-2-酮，
(S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-3-异丙基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰 基]-咪唑烷-2-酮，
(S)-3-丁基-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(3-碘-丙基)-咪唑烷 -2-酮，
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-环丙基-4-[4-(3-三氟甲基-妣啶-2-基)-哌嗪-l-羰 基]-咪唑烷-2-酮，
(S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌 嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(RS)-4-(3',6'-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-羰基)-3-苯基-l-(2-三氟甲 基-苯磺酰基>咪唑烷-2-酮，
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-(3',6'-二甲基-2,3,5，6-四氢-[l,2']联吡嗪-4陽 羰基>咪唑垸-2-酮，
(RS)-3-(2,4-二氟-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(丙烷-2-磺 酰基)-咪唑垸-2-酮，
(RS)-3-(2,4- 二氟-苯基)-4-(3',6'- 二甲基-2,3，5,6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-羰 基)-1 -(丙烷-2-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，
(RS)-4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2,4-二氟-苯基)-1-(丙烷-2-磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，
(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(丙烷-2-磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，
(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-(3',6'-二甲基-2，3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-羰基)-1-(丙 烷-2-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-1-(丙烷-2-磺酰基)-咪唑垸-2-酮，
(S)-3-苄基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(萘-l-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，
(S)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(萘-1-磺酰基)-3-丙基-咪唑垸-2-酮，
(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-吡啶-2-基-咪唑垸 -2-酮，
(S)-3-苄基-l-环丙垸磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，
(S)-3-苄基-l-(环己基甲垸磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪 唑烷-2-酮，禾口
(S)-l-(环己基甲垸磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪 唑垸-2-酮，
及其药用盐。
其它特别优选的式(I)化合物是那些化合物，其选自 (RS)-l-苯磺酰基-4-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-羰基)-3-(2-氯-苯基)-咪 唑烷-2-酮，
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮，
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-P比啶-^基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮，
(RS)-4-(3',6'-二甲基-2,3,5,6-四氢-[l，2']联吡嗪-4-羰基)-3-苯基-l-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-咪唑烷-2-酮，
(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(丙烷-2-磺酰 基)-咪唑烷-2-酮，和
(S)-3-苄基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基>哌嗪-1-羰基]-1-(萘-1-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，
及其药用盐。
应当理解，可以将本发明中的通式(I)化合物在官能团处衍生，以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及一种制备如上所定义的式(I)化合物的方法，该方法包
括
a)将式(II)化合物
与式(III)化合物反应，
R、
L 〃义 2
o
o
OH
HR。
R。 R
10
(II)
或者
b)将式(IV)化合:
与化合物R"NCO反应， 或者
c)将式(V)化合物
31与化合物R'S02C1反应， 或者
d)将式(VI)化合物
与化合物R"LG反应，
其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10， R"和X如上定义，并
且LG是离去基团。
上面给出的反应可以在本领域技术人员周知的条件下进行，例如如
在下面关于方案l， 2， 3和4的上下文中所述。
本发明还涉及由上面所述的.方法制备的如上面所述的式(I)化合物。 式(I)化合物可以由本领域中周知的方法或如下所述制备。除非另外
指出，取代基R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10， R"和X如上所述。
式(I)化合物可以由本领域中周知的方法或如下面在方案1至4中所 述制备。所有原料或是可商购的，在文献中描述的，或可以由本领域中周 知的方法制备的。除非另外指出，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7,R8， R9，R10， R"和X如上所述。
如本领域技术人员应当理解的，为了制备对映异构体纯的产物，应 当使用对映异构体纯的原料。此外，可以通过在手性HPLC柱上的色谱， 采用手性洗脱剂的色谱或经由非对映体的盐的结晶，将式I化合物分离成 对映异构体纯的化合物。
方案1:(方法A)
<formula>formula see original document page 33</formula>
式(I)化合物可以根据方案1中所述的方法制备或者为外消旋形式或 为对映体纯的形式的适宜保护的丝氨酸2以及磺酰氯3或者是可商购的， 文献中描述的，或可以由本领域技术人员周知的方法制备的。在溶剂如二 氯甲垸，四氢呋喃，见,二甲基乙酰胺或二瞎烷中，在碱如TV-乙基-二异
丙胺，三乙胺或吡啶存在下，任选在DMAP存在下，在0。C至室纟显，通 过用磺酰氯3处理，可以实现2的磺酰化(步骤a)。 4的Mitsunobu反应， 是指在溶剂如四氢呋喃中，在0。C至室温，用偶氮二羧酸二垸基酯如偶氮 二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯或二偶氮二羧酸二叔丁酯和用三苯膦 的处理，导致吖丙啶5的形成(步骤b)。备选地，在碱如,乙基-二异丙胺， 三乙胺或吡啶存在下，在溶剂如二氯甲垸或四氢呋喃中，在0。C至室温， 通过用磺酰氯如甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯处理，可以将4的羟基转化成离去基团。随后，在溶剂如四氢呋喃或A^-二甲基乙酰胺中，在从O 。C至
回流的温度，用碱如NaH，三乙胺或iV-乙基-二异丙胺的处理可以得到吖丙啶5。在金属卤化物如碘化钠或溴化镁存在下，在溶剂如四氢呋喃或二P恶烷中，在0。C和室温之间的温度，5用异氰酸酯6(或者可商购的，或者在文献中描述的或者由本领域的技术人员周知的方法制备的)的处理得到磺酰基-咪唑烷酮7(步骤c)。化合物7的保护基团(PG)在甲酯和乙酯的情况下可以通过如下裂开在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃或它们的混合物中，在0。C和60。C之间的温度，用氢氧化钠或氢氧化锂处理。可以在酸性条件如三氟乙酸，HC1或甲酸，在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或二S恶焼中，在0。C和60。C之间的温度，裂开叔丁酯。苄酯可以在溶剂如甲醇，乙醇或乙酸乙酯中，使用Pd/C作为催化剂，通过氢化裂开，得到酸8(步骤d)。关于保护基团的更多信息，参见T.W. Greene, RG.M. Wuts "Protectivegroups in organic synthesis"，第二版，John Wiley & Sons ， 1991。由用于酉先胺形成的周知程序，如在碱如乙基-二异丙胺，三乙胺，N-甲基吗啉，任选在4-二甲基氨基-吡啶或1-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二聰烷中，在0。C和环境温度之间的温度，使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)， 0-(l,^二氢-2-氧代-l-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲襟-四氟硼酸盐(TPTU)， 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲镥六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)辚六氟磷酸盐(BOP)或其它偶合剂，可以实现羧酸8和胺9的縮合(步骤e)。备选地，可以使用两步程序在CH2Cl2中，在DMF存在下，用草酰氯处理酸8，或在甲苯中，用亚硫酰二氯处理酸8，接着与胺9反应。方案2:(方法B)
(I) <formula>formula see original document page 35</formula>
方案2中描述式(I)化合物的一种备选合成或者为外消旋形式或为对
映体纯形式的丝氨酸10的磺酰化可以通过如下实现在碱如NaOH，Na2C03或NaHC03中，在溶剂如水，丙酮，二乙醚，四氢呋喃，甲苯或它们的混合物中，在0。C和室温之间的温度，用磺酰氯3处理，得到磺酰胺ll(步骤a)。由用于酰胺形成的周知程序，如在碱如乙基-二异丙胺，三乙胺，N-甲基吗啉，任选在4-二甲基氨基-吡啶或1-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如四氢呋喃，二氯甲垸，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二嚼垸中，在0 。C和环境温度之间的温度，使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)， 0-(l,2-二氢-2-氧代-l-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲镒-四氟硼酸盐(TPTU)， 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1，3,3-四甲基脲條六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)辚六氟磷酸盐(BOP)或其它偶合剂，可以实现羧酸11和胺9的縮合(步骤b)。备选地，可以使用两步程序在CH2Cl2中，在DMF存在下，用草酰氯处理酸ll，或在甲苯中，用亚硫酰二氯处理酸ll，接着与胺9反应。12的Mitsunobu反应，是指在溶剂如四氢呋喃中，在0。C至室温，用偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯或二偶氮二羧酸二叔丁酯和用三苯膦的处理，导致吖丙啶13的形成(步骤c)。备选地，在碱如,乙基-二异丙胺，三乙胺或吡啶存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0 。C至室温，通过用磺酰氯如甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯处理，可以将12的羟基转化成离去基团。随后，在溶剂如四氢呋喃或A^V-二甲基乙酰胺中，在从0。C至回流的温度，用碱如NaH,三乙胺或7V-乙基-二异丙胺的处理可以得到吖丙啶13。在金属卤化物如碘化钠或溴化镁存在下，在溶剂如四氢呋喃或二曙、烷中，在0。C和室温之间的温度，用异氰酸酯6处理13得到式(I)化合物(步骤d)。
方案3:(方法C)<formula>formula see original document page 36</formula>
方案3中描述合成式(I)化合物的另一种方法可以在使用镁的还原条
件下，在回流的甲醇中，裂开vV-芳基磺酰基-咪唑烷酮如化合物14(由方法A或方法B得到)的7V-芳基磺酰基键(参见， / iYeterac_yc/z'c 2004， 4/，
737)，得到咪唑烷酮15(步骤a)。在溶剂如二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二聰烷或二氯甲烷中，在碱如氢化钠、7V-乙基-二异丙胺或三乙胺存在下，任选在DMAP存在下，在0°C至室温，用磺酰氯5实现化合物15的磺酰化(步骤b)。<formula>formula see original document page 37</formula>
方案4中，描述通式(I)的化合物的一种备选合成。适宜保护的(S)-(-)-氧代-l,5-咪唑啉羧酸16和胺9或者是可商购的，文献中描述的，或可以由
本领域技术人员周知的方法制备的。由用于酰胺形成的周知程序，如在碱如乙基-二异丙胺，三乙胺，N-甲基吗啉存在下，任选在4-二甲基氨基-吡啶或l-羟基苯并-三唑(HOBt)存在下，在溶剂如二氯甲垸，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二噁烷中，在0。C和环境温度之间的温度，使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)， 0-(l,2-二氢-2-氧代-l-吡啶基)-N,N，N，N-四-甲基脲條-四氟硼酸盐(TPTU)， 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-l,l,3,3-四甲基脲镜六氟磷酸盐(HATU)或苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)辚六氟磷酸盐(BOP)或其它偶合剂，可以实现16和9的縮合(步骤a)。备选地，可以使用两步程序在CH2Cl2中，在DMF存在下，用草酰氯处理酸16，或在甲苯中，用亚硫酰二氯处理酸16，接着与胺9反应。在溶剂如二氯甲烷，THF， DMF或二嗯垸中，在碱如,乙基-二异丙胺或三乙胺存在下，任选在DMAP存在下，在0。C至室温，用磺酰氯3处理，可以实现化合物17的磺酰化(步骤b)。可以通过如下裂开化合物18的保护部分(PG):对于Cbz-基团，在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯中，用Pd/C氢化，或者对于BOC-基团，在二嚼、烷中的CH2Cl2或HCl中，使用酸性条件如TFA，得到磺酰基脲19(步骤c)。可以将19用垸基试剂R、X20处理，其中X是离
r'\々o
々s、c, 3o
步骤b
步骤a
o
rr
o
、G
o
37去基团如C1， Br， I， OMs， OTs，或OTf。在碱如。32003或1^20)3中，在 惰性溶剂如丙酮，二隨烷，DMF或DMA中，任选在KI或NaI存在下，进行 这些反应，得到(I)(步骤d)。在氢化钠存在下，在溶剂如DMA， DMF或THF 中，在0。C至溶剂回流的温度，可以将磺酰基脲19用烷基试剂ie-X 20处 理。对于其中112=芳基或杂芳基的式(I)化合物，可以使用脲的钯催化芳基 化/杂芳基化。使用Xantphos， P(o-Tol)3或P(,-Bu)3作为配体，Pd(OAc)2， Pd2dba2作为钯源和碱如NaOtBu， NaOH， Cs2C03，在溶剂如二瞎垸，THF 或甲苯中，可以将磺酰基脲19用R、X20(其中X二C1， Br， I或TfO)处理， 得到(I)。
将式(I)的化合物转化为药用盐可以通过将这样的化合物用无机酸，例 如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，或其它无机酸如硫酸，硝酸，磷酸等，或者 用有机酸，如例如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对 甲苯磺酸处理来进行。形成这样的盐的一种方法是例如通过在适宜的溶剂 (例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中，将l/n当量的酸加入 到该化合物的溶液中，其中n =酸中的酸性质子的数量)，并且通过蒸发 或冻干除去溶剂。
只要它们的制备在实施例中没有描述，式(I)化合物以及所有中间产物 都可以根据类似的方法或者根据上述方法制备。原料是可商购的或者是本 领域已知的。
如上所述，己经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活 LXRa和LXRp或者共激活LXRa和LXR(3。因此，减少了胆固醇吸收， 增加了HDL胆固醇，并且减少了炎性动脉粥样硬化。它们因此可以用于 治疗和预防受LXRcx和/或LXR(3激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的 脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬 化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血 症，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银 屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受 损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗传染病 如HIV以及癌症和用于预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的 黄斑变性。因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的 药物组合物。
同样，本发明包括用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防
由LXRa和/或LXRp激动剂调节的疾病的治疗活性物质的如上所述化合 物，尤其是用于治疗和/或预防升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低 HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖 型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮 肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴 呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗 传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的治疗活性物质。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由LXRcc和/或 LXRP激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防升高的脂质水 平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化 病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒 病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤 维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年 龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的方法， 该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗和/或预防由LXRa和/或 LXRP激动剂调节的疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防治疗升高的脂 质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样 硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症， 脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝 脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症， 年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的用 途。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 治疗和/或预防由LXRct和/或LXRP激动剂调节的疾病，特别是用于治疗 和/或预防治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高 LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰 炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的 认知功能，HIV,癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性 和/或施塔加特疾病。这样的药物包含如上所述的化合物。
预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病， 异常脂肪血症或糖尿病是优选的适应症，特别是预防和/或治疗升高的脂质 水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病或异常脂肪血症，尤其是预防 和/或治疗动脉粥样硬化病或异常脂肪血症。糖尿病，特别是非胰岛素依赖 性糖尿病是另一种优选的疾病。
进行如下测试是为了确定本发明化合物的活性。在以下文献中可以找
到所进行的试验的背景信息Nichols JS等，"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator- activated receptor gamma ligand binding domain", Anal. Biochem. 1998， 257:112-119。
构建哺乳动物表达载体来表达全长人类LXRa和LXR卩。构建细菌表 达载体来生产与人LXRgi (aa 164到447)和人LXR卩.(aa 155到460)的配体 结合结构域(LBD)的标记形式。为了实现此目的，通过PCR从全长克隆中 扩增编码LBDs的序列的部分，然后亚克隆到质粒载体中。通过DNA序 列分析证实最终的克隆(Willy等，Genes Dev. 1995， 9:1033-45; Song等， Proc Natl Acad Sci USA. 1994 ， 91:10809-13)。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行LBD蛋白的诱 导、表达禾口纯化(参考Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press， Ausubel等编辑)。
放射性配体结合测定
在缓冲液中测定LXR&和LXR(3受体结合，所述缓冲液由50 mM HEPES， pH7.4， lOmMNaCl， 5mMMgCl2组成。对于每个96-孔反应， 通过振荡将500 ng LXRpi-LBD或700 ng LXRJ3-LBD蛋白分别与80 jug或 40叫SPA珠粒结合，终体积为50 pl。获得的淤桨在RT下温育1小时并 且在1300 Xg离心2分钟。去除含有未结合的蛋白的上清液，将含有受体 -包被的珠粒的半干颗粒重新悬浮在50 ^缓冲液中。加入放射性配体(例如，IOO，OOO dpm (AK2,2,2-三氟乙基)-TV-[4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基 乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反应在RT下在测试化合物存在下温育1小时， 然后进行闪烁近似计数。所有的结合测定在96-孔平板中进行，结合的配 体的量在Packard TopCount上使用OptiPlates (Packard)测量。在10—1G M至 10—4M的浓度范围内测量剂量反应曲线。
荧光素酶转录报道基因测定
在37°(3下在95°/。02:5%(:02气氛中在含有10%FBS的DMEM培养基 中培养幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCCCCLIO)。以105细胞/孔的密度将细胞 接种在6-孔平板中，然后用全长LXRgi或全长LXRP表达质粒加上报道质 粒批-转染，所述报道质粒表达在LXR应答元件的控制下的荧光素酶。使 用Fugene 6试齐l」(Roche Molecular Biochemicals)按照推荐方案完成转染。 转染后6小时，通过胰蛋白酶化收获细胞并且以104细胞/孔的密度接种在 96-孔平板中。在24小时使细胞附着后，去除培养基并用100jil不含酚红 的含有试验物质或对照配体的培养基替换(DMSO终浓度0.1%)。在细胞 与物质温育24小时之后，丢弃50 pl上清液，然后加入50 pi Luciferase Constant—Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals)以裂角军细胞和引发 荧光素酶反应。作为荧光素酶活性的量度，在Packard TopCount中检测发 光。在测试物质存在下的转录激活被表示为与在缺少所述物质下温育的细 胞的发光相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd. UK)计算EC5o值。
按照式(I)的化合物在上述测定(EC50或IC50)中的至少一个中具有1 nM至100 pM，优选1 nM至10pM，更优选1 nM至1 的活性。 例如，下列化合物在结合测定中显示下列IC50值实施例
39
LXRa结合 IC50[|imol/l]
LXR卩结合 IC50[拜o1/1]
0.48
50
0.26
0.10
632.
这些结果己经通过使用上述试验获得c
0.24
可以将式I的化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂形 式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药， 其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬 浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或悬浮液或输 液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将任选 与其它有治疗价值的物质组合的所述的式I化合物和/或它们的药用盐和 合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要， 与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此， 可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于 片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载 体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活 性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制造溶液或糖浆 的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载 体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料
为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合 适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体 石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、 增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和 抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化 合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需
求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约lmg到2000mg，特别 是约lmg到500mg。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，可以 将化合物以一个或几个日剂量单位例如以1至3个剂量单位给药。 药物制剂通常包含约l-500mg、优选l-200mg的式I化合物。 如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制 其范围。
实施例 实施例1
(RS)-4-[4-(2,5—二甲基-苯基)-哌嗪-1 -羰基]-1 -(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯 基-咪唑烷-2-酮
步骤1:向DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.481 g)在二氯甲焼(5 ml)中的悬 浮液中，加入3-甲氧基苯磺酰氯(0.639 g)。加入l乙基-二异丙胺(0.839 g)，并且将混合物于室温搅拌16h。将反应混合物用水洗涤。将有机相干 燥(MgS04)，过滤并且蒸发至干燥。将粗制产物在没有进一步纯化的情况 下用于下一步骤。
步骤2:将步骤1的粗制产物溶解于四氢呋喃(5 ml)中。在氩气气氛 下，将溶液冷却至0 。C。加入三苯膦(0.896 g)和偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD， 0.595 g)。将混合物于室温搅拌1天。蒸发溶剂。产物由色谱(Si02， 环己垸/乙酸乙酯4:1 =〉 l:4)纯化，得到(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-吖丙 啶-2-羧酸甲酯(0.496 g)，为无色油状物。
步骤3:向(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸甲酯(0.098 g) 在四氢呋喃(3ml)中的溶液中，加入碘化钠(0.054 g)和异氰酸苯酯(0.043 g)。将混合物于室温搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水，1% Na2S203水溶液和再用水洗涤.将有机相干燥，过滤并且蒸发。产物由色谱(Si02，环己垸/乙酸乙酯9:1 => 1:1)纯化，得到(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰 基)—2-氧代_3-苯基-咪唑烷_4_羧酸甲酯(0.060 g)，为无色固体。MS: 391,1
([M+H]+)
步骤4:向(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-羧酸 甲酯(0.043 g)在四氢呋喃(0.5ml)和甲醇(0.5 ml)中的溶液中，于0 。C加 入1 M NaOH水溶液(0.13 ml)。将混合物于0 。C搅拌30 min。加入1 M HC1 (0.15 ml)，并且蒸发有机溶剂。将无色的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤 并且干燥，得到(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-羧酸 (0.040 g)，为无色固体。
步骤5:向(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-羧酸 (0.040 g)在四氢呋喃(2 ml)中的溶液中，加入l-(2,5-二甲基苯基)-哌嗪 (0.030 g)，(苯并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)-辚-六氟磷酸盐(BOP试剂， 0.071 g)和iV-乙基-二异丙胺(0.041 g)。将混合物于室温搅拌4h。蒸发溶 剂，并且产物由色谱(Si02，环己烷/乙酸乙酯4:1 => 1:1)纯化，得到 (RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪小羰基]-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮(0.065 g)，为无色固体。MS: 549.0 ([M+H]+)
实施例2
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷 -2-酮
步骤1:将DL-丝氨酸(1.051 g)溶解于1MNaOH水溶液(20ml)中。 于0。C，加入苯磺酰氯(1.77 g)。 30min后，移走冰浴，并且将混合物于 室温搅拌18 h。将混合物再放入冰浴中。使用25 % HC1水溶液，将混合 物酸化至pHl。将无色沉淀物通过过滤收集，用1MHC1洗涤并且干燥， 得到(RS)-2-苯磺酰基氨基-3-羟基-丙酸(1.23 g)，为无色固体。
步骤2:将(RS)-2-苯磺酰基氨基-3-羟基-丙酸(1.204 g)溶解于四氢呋 喃(15ml)，并且冷却至0。C。加入l-(2,5-二甲基苯基)-哌嗪(1.12 g)，(苯 并三唑-l-基氧基)-三-(二甲基氨基)-辚-六氟磷酸盐(BOP试剂，3.26 g)和W-乙基-二异丙胺(1.90 g)。将混合物于室温搅拌18 h。加入乙酸乙酯和10% KHS04溶液。将有机相用水洗涤，干燥，过滤并且蒸发。产物由色谱(Si02，环己垸/乙酸乙酯1:1 =>乙酸乙酯)纯化，得到(RS)-AM2-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-1-羟基甲基-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺(1.45 g)，为无色泡 沫。MS: 418.3 ([M+H]+)
步骤3:向(RS)-A^2-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-l-羟基甲基-2-氧 代—乙基}-苯磺酰胺(1.417 g)和三苯膦(0.979 g)在四氢呋喃(12 ml)中的 溶液中，于0 。C加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD， 0.65 g)。 15min后， 移走冰浴，并且将混合物于室温搅拌45 min。蒸发溶剂，并且产物由色谱 (Si02，环己烷/乙酸乙酯4:1 => 1:1)纯化，得到(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(0.934 g)，为无色固体。
步骤4:向(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪 -l-基]-甲酮(0.084 g)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中，加入碘化钠(0.035 g) 和异氰酸苯酯(0.038 g)。将混合物于室温搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯稀 释，并且用水，1 % Na2S203水溶液并且再用水洗涤。将有机相干燥，过 滤并且蒸发。产物由色谱(Si02，环己烷/乙酸乙酯4:1 => 1:1)纯化，得到 (RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮 (0.071 g)，为无色固体。MS: 519.3 ([M+H]+)
实施例3
(RS)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯 基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例1，(1^)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-羧酸(实施例1的步骤4)与l-(2-甲氧基苯基)-哌嗪反应，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 551.3 ([M+H]+)
实施例4
(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰 基]_咪唑烷_2-酮
类似于实施例1，(1^)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-
羧酸(实施例1的步骤4)与AK3-三氟甲基苯基)-哌嗪反应，得到标题化合 物，为无色固体。MS: 588.5 ([M+H]+)实施例5
(RS)-1 -(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-P比啶-2-基)-哌嗪 -l-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例l，(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-羧酸(实施例1的步骤4)与1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-哌嗪反应，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 589.8 ([M+H]+)
实施例6
(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(3-甲基-P比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例l，(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-羧酸(实施例1的步骤4)与l-(3-甲基-吡啶-2-基)哌嗪反应，得到标题化合 物，为无色固体。MS: 536.2 ([M+H]+)
实施例7
(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-3-苯 基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例l，(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-羧酸(实施例1的步骤4)与4-(2-甲氧基苯基)哌啶反应，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 550.0 ([M+H]+)
实施例8
(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例1， (RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸甲酯(实 施例1的步骤2)首先与碘化钠和异氰酸2-氯苯酯反应；随后使用氢氧化钠 进行酯水解，并且与l-(2,5-二甲基苯基)-哌嗪偶合，得到标题化合物，为 无色固体。MS: 583.3 ([M+H]+)实施例9
(RS)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-拨基]-3-(2-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-咪唑垸-2-酮
类似于实施例l， (RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸甲酯(实 施例1的步骤2)首先与碘化钠和异氰酸2-氯苯酯反应；随后使用氢氧化 钠进行酯水解，并且与l-(5-氯-2-甲基苯基)-哌嗪偶合，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 603.3 ([M+H]+)
实施例10
(RS)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑烷-2-酮 .
步骤1:类似于实施例2， DL-丝氨酸与4-甲苯磺酰氯反应，得到3-羟基-2-(甲苯-4-磺酰基氮基)-丙酸。
步骤2:类似于实施例2，3-羟基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酸与1-(2,5-二甲基苯基)-哌嗪反应，得到A42-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-l-羟基 甲基-2-氧代-乙基}-4-甲基-苯磺酰胺。
步骤3:类似于实施例2，,{2-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-1-羟基 甲基-2-氧代-乙基}-4-甲基-苯磺酰胺与三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯反应， 得到[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吖丙啶-2-基]-甲 酮。
步骤4:类似于实施例2， [4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吖丙啶-2-基]-甲酮与碘化钠和异氰酸苯酯反应，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 532.8 ([M+H]+)
实施例11
(RS)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-1-(2-三氟甲基-苯磺 酰基)-咪唑烷-2-酮
步骤1和2:类似于实施例1， DL-丝氨酸甲酯盐酸盐与2-三氟甲基苯 磺酰氯反应。随后用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理，得到(RS)-l-(2-三氟 甲基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸甲酯。步骤3:类似于实施例1， (RS)-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧 酸甲酯与异氰酸苯酯和碘化钠反应，得到(RS)-2-氧代-3-苯基-l-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲酯。
步骤4和5:类似于实施例1，使用氢氧化钠溶液水解(RS)-2-氧代-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲酯，得到(RS)-2-氧代-3-苯 基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑烷-4-羧酸。最后，(RS)-2-氧代-3-苯基 -1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑烷-4-羧酸与l-(2，5-二甲基苯基)哌嗪偶合， 得到标题化合物，为无色固体。MS: 586.8 ([M+H]+)
实施例.12
(RS)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯 磺酰基)-咪唑垸-2-酮
类似于实施例1，(RS)-2-氧代-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑烷 -4-羧酸(实施例11，步骤4)与l-(5-氯-邻甲苯基)-哌嗪偶合，得到标题化 合物，为无色固体。MS: 608.5 ([M+H]+)
实施例13
(RS)-2-{4-[2-氧代-3-苯基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑垸-4-羰基]-哌嗪-1-基}-节腈
类似于实施例1 ， (RS)-2-氧代-3-苯基-1 -(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑烷 -4-羧酸(实施例11，步骤4)与l-(2-氰基苯基)-哌嗪偶合，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 583.5 ([M+H]+)
实施例14
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-乙基-咪唑烷 -2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸乙酯反应，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 471,1 ([M+H]+)实施例15
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-异丙基-咪唑 烷-2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸异丙酯反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS: 485.2 ([M+H]+)
实施例16
(RS)-l-苯磺酰基4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-丙基-咪唑烷 -2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸丙酯反应，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 485.2 ([M+H]+)
实施例17
(RS)-3-烯丙基-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸烯丙酯反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS: 483.2 ([M+H]+)
实施例18
(RS)-1-苯磺酰基-3-丁基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸丁酯反应，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 499.0 ([M+H]+)
实施例19
(RS)-l-苯磺酰基-3-环戊基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮 (实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸环戊酯反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS: 511.1 ([M+H]+)
实施例20
(RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮
类似于实施例2，(RSHl-苯磺酰基-卩丫丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸环己酯反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS: 525.4 ([M+H]+)
实施例21
(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮
步骤1:类似于实施例2， L-丝氨酸与苯磺酰氯反应，得到(S)-2-苯磺 酰基氨基-3-羟基-丙酸。
步骤2:类似于实施例2， (S)-2-苯磺酰基氨基-3-羟基-丙酸与1-(2，5-二甲基苯基)-哌嗪偶合，得到iV-((S)-2-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-1-羟基甲基-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺。
步骤3:类似于实施例2， AA-((S)-2-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-l-羟基甲基-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺与三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯反应，得到 ((S)-l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮。
步骤4:类似于实施例2， ((S)-l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基 -苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮与碘化钠和异氰酸苯酯反应，得到标题化合物，为 无色固体。MS: 519.3 ([M+H〗+)
实施例22
(R)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑垸 -2-酮步骤l:类似于实施例2， D-丝氨酸与苯磺酰氯反应，得至U(R)-2-苯磺 酰基氨基-3-羟基-丙酸。
步骤2:类似于实施例2， (R)-2-苯磺酰基氨基-3-羟基-丙酸与1-(2,5-二甲基苯基)-哌嗪偶合，得到,{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-1-羟基甲基-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺。
步骤3:类似于实施例2， 7V-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-l-羟基甲基-2-氧代-乙基}-苯磺酰胺与三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯反应，得到 ((R)-1-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮。
步骤4:类似于实施例2， ((R)-l-苯磺酰基-卩丫丙啶-2-基)-[4-(2，5-二甲 基-苯基)-哌嗉-l-基]-甲酮与碘化钠和异氰酸苯酯反应，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 519.0 ([M+H]+)
实施例23
(8)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2-氟-苯基)-咪 唑烷-2-酮
类似于实施例2， ((S)-l-苯磺酰基-卩丫丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例21，步骤3)与碘化钠和异氰酸2-氟苯酯反应，得 到标题化合物，为无色固体。MS: 537.0 ([M+H]+)
实施例24
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸2-氯苯酯反应，得 到标题化合物，为无色固体。MS: 553.3 ([M+H]+)
实施例25
(RS)-l-苯磺酰基-3-(3-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸3-氯苯酯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 552.7 ([M+H]+)
实施例26
(RS)-l-苯磺酰基-3-(4-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-卩丫丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸4-氯苯酯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 552.7 ([M+H]+)
实施例27
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2，(RS)-(l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸4-氟苯酯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 537.0 ([M+H]+)
实施例28
(8)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2， ((S)-l-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例21，步骤3)与碘化钠和异氰酸4-氟苯酯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 537.2 ([M+H]+)
实施例29
(S)-l-苯磺酰基-3-(2，4-二氟-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2， ((S)-l-苯磺酰基-卩丫丙啶-2-基)-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例21，步骤3)与碘化钠和异氰酸2,4-二氟苯酯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 554.8 ([M+H]+)实施例30
(RS)-l-苯磺酰基-3-节基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮
类似于实施例2，(1^)-(1-苯磺酰基-吖丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例2，步骤3)与碘化钠和异氰酸苄酯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 532.9 ([M+H]+)
实施例31
(+)-4-[4-(5_氯-2一甲基-苯基)-哌嗪_1—羰基]_3_(2-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-咪唑垸-2-酮禾口
实施例32
(—)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(2-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-咪唑垸-2-酮
通过Chiralpak AD上的手性HPLC，使用庚烷/ 30 %异丙醇作为移动相，将(RS)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(2-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-咪唑垸-2-酮(实施例9)分离成对映异构体，得到(+)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基》哌嗪小羰基]-3-(2-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-咪唑烷-2-酮(MS: 604.7 [M+H]+)和(-)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(2-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-咪唑烷-2-酮(MS: 604.7[M+H]+)，为无色固体。
实施例33
(RS)-l-(3-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮
步骤1:将(RS)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑烷-2-酮(实施例10， 0.59g)和镁粉(0.215g)在甲醇(25 ml)中的悬浮液回流7h，并且于室温搅拌18h。将混合物过滤，并且浓縮滤液。产物由色谱((Si02，乙酸乙酯=> 乙酸乙酯/甲醇95:5)纯化，得到(RS)-5-[4—(2,5-二甲基-苯基)_哌嗪-1-羰基]-1—苯基-咪唑垸-2-酮(0.292 g)，为无色固体。
步骤2:在氩气气氛下，向(RS)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-1-苯基-咪唑垸-2-酮(0.050 g)在二甲基乙酰胺(1 ml)中的溶液中，于0 。C加入氢化钠(55%，矿物油中，6.3 mg)。将混合物于0 。C搅拌30 min。加入3-氯苯磺酰氯。将混合物于0。C搅拌30min，并且于室温搅拌2h。加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤并且浓縮。产物由色谱((Si02，环己烷=> 环己烷/乙酸乙酯l:2)纯化，得到(RS)-l-(3-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮(0.049 g)，为无色固体。MS: 552.7 ([M+H]+)
实施例34
(RS)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (118)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和2-氯苯磺酰氯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 552.7 ([M+H]+)
实施例35
(RS)-l-(2,4-二氟-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (RS)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑垸-2-酮(实施例33，步骤1)与氢化钠和2,4-二氟苯磺酰氯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 555.2 ([M+H]+)
实施例36
(RS)_4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(3,3,3-三氟-丙垸-1-磺酰基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (RS)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和3,3,3-三氟丙垸-1-磺酰氯反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS: 539.0 ([M+H]+)实施例37
(RSH-["^-二甲基-苯基)—哌嗪-l-羰基]-3-苯基-H丙烷-2-磺酰基)-咪哇烷-2-酮
类似于实施例33， (118)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-苯基-咪唑浣-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和异丙基磺酰氯反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS: 485.2([M+H]+)
实施例.38
(RS)-l-(丁垸-l-磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (RS)-S-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和1-丁烷磺酰氯反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS: 499.0 ([M+H]+)
实施例39
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮
步骤l:类似于实施例l， DL-丝氨酸甲酯盐酸盐与苯磺酰氯反应，得到2-苯磺酰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯。
步骤2:类似于实施例1， 2-苯磺酰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯用三苯膦和DEAD处理，得到l-苯磺酰基-吖丙啶-2-羧酸甲酯。
步骤3:类似于实施例l， l-苯磺酰基-吖丙啶-2-羧酸甲酯与Nal和异氰酸环己酯反应，得到l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸甲酯。
步骤4:类似于实施例l， l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸甲酯用NaOH溶液水解，得到(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸。
步骤5:类似于实施例1， (RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸与l-[3-(三氟甲基)吡啶-2-萄哌嗉偶合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 565.8 ([M+H]+) 实施例40
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-P比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-环 己基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与l-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪偶合，得到标题 化合物，为灰白色固体。MS: 600.3 ([M+H〗+)
实施例41
(RS)-2-[4-(l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羰基)-哌嗪-l-基]-烟
腈
类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与l-(2-(3-氰基吡啶基》哌嗪偶合，得到标题化合物，为 无色固体。MS: 523.3 ([M+H]+)
实施例42
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-羰基)-咪唑烷-2-酮 类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(实
施例39，步骤4)与l-(2-吡啶基)哌嗪偶合，得到标题化合物，为灰白色固
体。MS: 498.3 ([M+H]+)
实施例43
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与l-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪偶合，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 566.2 ([M+H]+)
实施例44
56(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(6-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮
类似于实施例l，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与l-(2-(6-甲基吡啶基)哌嗪偶合，得到标题化合物，为无 色固体。MS: 512.5 ([M+H]+)
实施例45
(RS)-6-[4-(l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羰基)-哌嗪-l-基]-烟
腈
类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与6-(哌嗪子基)吡啶-3-腈偶合，得到标题化合物，为无色 固体。MS: 523.5 ([M+H]+)
实施例46
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-(4-噻吩并[3，2-C]吡啶-4-基-哌嗪-l-羰基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与4-哌嗪-l-基-噻吩并[2,3-C]吡啶偶合，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 554.2 ([M+H]+)
实施例47
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(3,5-二氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪 唑烷-2-酮
类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与l-(3，5-二氯-2-吡啶基)哌嗪偶合，得到标题化合物，为 无色固体。MS: 566.3 ([M+H]+)
实施例48
(RS)-3-苯基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌 嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮类似于实施例1， (RS)-2-氧代-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑烷 -4-羧酸(实施例ll)与1-[3-(三氟甲基(卩比啶-2-基]哌嗪偶合，得到标题化 合物，为灰白色固体。MS: 627.8 ([M+H]+)
实施例49
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-P比啶-2-基)-哌嗪-1-
羰基:i-咪唑烷-2-酮
步骤1:类似于实施例1， l-苯磺酰基-吖丙啶-2-羧酸甲酯(实施例39， 步骤2)与Nal和异氰酸2-氯苯酯反应，得到1-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸甲酯。
步骤2: l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸甲酯用NaOH 溶液水解，得到l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸。
步骤3: l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸与l-[3-(三氟 甲基)吡啶-2-基]哌嗪偶合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 593.7 ([M+H]+)
实施例50
(S)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪 唑烷-2-酮
步骤1:类似于实施例1， L-丝氮酸甲酯盐酸盐与苯磺酰氯反应，得到 (S)-2-苯磺酰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯。
步骤2:类似于实施例1， (S)-2-苯磺酰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯用三苯 膦和DEAD处理，得到(S)-l-苯磺酰基-吖丙啶-2-羧酸甲酯。
步骤3-5:类似于实施例l， (S)-l-苯磺酰基-吖丙啶-2-羧酸甲酯与Nal 和异氰酸2-氯苯酯反应。此反应的产物用NaOH溶液水解。此反应的产物 与1-(2,5-二甲基苯基)哌嗪偶合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 552.7 ([M+H]+)
实施例51
(RS)—4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(2-三氟甲基—苯磺酰基)-咪唑院-2-酮
类似于实施例l，(RS)-2-氧代-3-苯基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑烷 -4-羧酸(实施例ll)与1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪偶合，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 663.5 ([M+H]+)
实施例52
(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(3-溴-6-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-环己基 -咪唑烷-2-酮
步骤l:将3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(0.2 g)，哌嗪(0.083 g)和三乙胺 (0.096 g)在乙腈(5 ml)中的溶液在微波装置中加热于20 。C加热30 min, 接着于150 。C加热60 min，并且于170 。C加热30 min。将混合物浓缩， 并且产物由色谱(Si02， CH2Cl2=>CH2Cl2/CH3OH4:l^^t，得到1-(3-溴 -6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(0.05 g)，为淡黄色固体。
步骤2:类似于实施例1， (RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸(实施例39，步骤4)与l-(3-溴-6-甲基-批啶-2-基)-哌嗪偶合，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 591.7 ([M+H]+)
实施例53
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(4-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮
类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与l-(4-甲基-口比啶-2-基)哌嗪偶合，得到标题化合物，为 无色固体。MS: 512.3 ([M+H]+)
实施例54
(RS)-2-[4-(1-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羰基)-哌嗪-1-基]-6-
甲基-烟腈
类似于实施例l，(RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与6-甲基-2-哌嗪-1-基-烟腈(CAS 622405-21-勺偶合，得 到标题化合物，为灰白色固体。MS: 537.0 ([M+H]+)实施例55
(RS)-1-(2,3-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯 基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (1^)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤1)与氢化钠和2,3-二氯苯磺酰氯反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS: 588.7 ([M+H]+)
实施例56
(RS)-l-(2,5-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯 基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (RS)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤1)与氢化钠和2,5-二氯苯磺酰氯反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS: 588.7 ([M+H〗+)
实施例57
(RS)4-[^P，5-二甲基—苯基)_哌嗪-l_羰基]_l-(2-氟_苯磺酰基)-3-苯基— 咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (RS)-5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和2-氟苯磺酰氯反应，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 537.0 ([M+H]+)
实施例58
(RS)—4—[4-(2,5_二甲基_苯基)-哌嗪_l-羰基]_l一(3-氟_苯磺酰基),.3-苯基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33, (RS)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基H-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和3-氟苯磺酰氯反应，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 537.0 ([M+H]+)
实施例59(RS)-1-(3-氯-2-氟-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (RS)-5-[4-p，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和3-氯-2-氟苯磺酰氯反应，得 到标题化合物，为无色固体。MS: 570.8 ([M+H]+)
实施例60
(RS)-l-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰 基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (1^)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和3-(二氟甲氧基)苯磺酰氯反应， 得到标题化合物反应，为无色固体。MS: 584.7 ([M]+)
实施例61
(RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(3-三氟甲基-苯磺 酰基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (1^)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤l)与氢化钠和3-三氟甲基苯磺酰氯反应， 得到标题化合物，为无色固体。MS: 586.8 ([M+H]+)
实施例62
(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-(3',6'-二甲基-2，3,5，6-四氢-[l，2']联吡嗪-4-羰基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例1，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸(实 施例39，步骤4)与3'，6'-二甲基-3，4,5，6-四氢-2H-[1,2']联吡嗪(CAS 59215-42-8)偶合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 526.8 ([M+H]+)
实施例63
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪 唑烷-2-酮 '类似于实施例1， (RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑垸-4-羧 酸(实施例49，步骤2)与l-(3-氯-卩比啶-2-基)-哌嗪盐酸盐(CAS 85386-86-3) 偶合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 560.2 ([M+H]+)
实施例64
(RS)-l-(2,5-二氟-苯磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯 基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例33， (RS)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤1)与氢化钠和2,5-二氟苯磺酰氯反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS: 555.3 ([M+H]+)
实施例65
(RS)-l-(2,6-二氯-苯磺酰基M-[4-p,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯 基-咪唑烷-2-酮
类似于实施例(RS)-5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-1-苯基-咪唑垸-2-酮(实施例33，步骤1)与氢化钠和2，6-二氯苯磺酰氯反应，得到 标题化合物，为无色固体。MS: 587.1 ([M+H]+)
实施例66
(S)-l-苯磺酰基-3-苄基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-
酮
步骤1:向在N,N-二甲基甲酰胺中的(SH-)-氧代-l,5-咪唑啉羧酸1-苄 酯(10 g)和l-(2,5-二甲基苯基)-哌嗪(7.92 g)中，加入0-(1,2-二氢-2-氧代 -l-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲镜-四氟硼酸盐(TPTU) (12.36 g)和三乙胺 (15.8 mL)，并且将反应混合物于环境温度搅拌过夜。加入另外量的所述试 剂，1-(2,5-二甲基苯基)-哌嗪(1.44 g)， TPTU (2.25 g)和三乙胺(2.9 mL)， 并且继续搅拌，直到不能检测到原料。蒸发溶剂，并且将剩余物再溶解于 乙酸乙酯/ 1M Na2C03水溶液中。将无机相用乙酸乙酯萃取，并且将合并 的有机相干燥(Na2S04)，过滤，并且蒸发。由柱色谱(Si02， 二氯甲烷/甲醇 95:5)纯化，得到(S)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-2-氧代-咪唑垸-l-羧酸苄酯(14.4 g)，为白色固体。MS: 435.3 ([M-H]—)
步骤2:向(S)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-2-氧代-咪唑垸-1-羧酸苄酯(l.Og)，W-乙基-二异丙胺(0.43mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.14 g) 在二氯甲垸(15 mL)中的混合物中，于0。C加入苯磺酰氯(0.35 mL)。将 混合物于环境温度搅拌3h，加入稀释的NaHC03水溶液，进行相分离，并 且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(Na2S04)，过滤并且蒸发。 粗制产物由柱色谱(Si02， 二氯甲烷/甲醇98:2)纯化，得到(S)-3-苯磺酰基 -5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸苄酯(1.08 g)， 为白色固体。MS: 576.8， ([M+H]+)
步骤3:将在乙酸乙酯(3mL)中的(S)-3-苯磺酰基-5-[4-(2，5-二甲基-苯 基)-哌嗪-1-羰基]-2-氧代-咪唑烷-l-羧酸苄酯(300 mg)在10% Pd/C (28 mg) 存在下氢化。除去催化剂并且蒸发溶剂后，乘U余物由柱色谱(Si02，乙酸乙 酯)纯化，得到(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸 -2-酮(120 mg)，为白色固体。MS: 443.4 ([M+H]+)
步骤4:将在丙酮(5 mL)中的(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮(40 mg)用苄基溴(0.02 mL)和碳酸钾(25 mg)处 理。将反应混合物于环境温度搅拌过夜，加入另外的苄基溴(0.03 mL)禾口 碳酸钾(37mg)，并且将混合物加热至70。C 5 h。在冷却至室温后，加入 乙酸乙酯和稀释的Na2C03水溶液。进行相分离，并且将无机相用乙酸乙 酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并且蒸发。由柱色谱 (Si02，正庚烷/乙酸乙酯3:1至l:l)纯化得到(S)-l-苯磺酰基-3-苄基 -4-[4—(2，5_二甲基_苯基)_哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮(41mg)，为白色固体。 MS: 533.3 ([M+H]+)
实施例67
(RS)-l-苯磺酰基-4-(4-苯并[《异噻唑-3-基-哌嗪-l-羰基)-3-(2-氯-苯 基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例1， (RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-4-羧 酸(实施例49，步骤2)与3-哌嗪-l-基-苯并W异噻唑盐酸盐偶合，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 581.6 ([M+H]+)
63实施例68
(RS)-l-苯磺酰基-4-(4-苯并聰唑-2-基-哌嗪-l-羰基)-3-(2-氯-苯基)-咪唑 垸-2-酮
类似于实施例1， (RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-4-羧 酸(实施例49，步骤2)与2-哌嗪-l-基-苯并瞎、唑(CAS[111628-39-8])偶合， 得到标题化合物，为无色固体。MS: 566.3 ([M+H]+)
实施例69
4-[4—(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(吡啶-2-磺酰基)-咪唑 垸-2-酮
类似于实施例33， (RS)-5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-苯基-咪唑烷-2-酮(实施例33，步骤1)与氢化钠和吡啶-2-磺酰氯反应，得到标 题化合物，为无色固体。MS: 520.2 ([M+H]+)
实施例70
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰 基]-咪唑垸-2-酮
步骤1和2:类似于实施例l，L-丝氨酸甲酯盐酸盐与2-氯苯基磺酰氯 反应。随后用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理得到(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸甲酯，为淡黄色油状物。MS: 276.0 ([M+H]+)
步骤3:类似于实施例l，步骤3， (S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧 酸甲酯与异氰酸2-氯苯酯和碘化钠反应，得到(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸甲酯，为无色泡沫。
步骤4和5:类似于实施例1，使用氢氧化钠溶液水解(S)-l-(2-氯-苯磺 酰基)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸甲酯，得到(S)-1-(2-氯-苯磺酰 基)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸。最后，(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸与l-(2，5-二甲基苯基)哌嗪偶合，得到标题 化合物，为无色固体。MS: 587.2 ([M+H]+)实施例71
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌 嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例l，步骤5， (S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代 _咪唑烷_4_羧酸(实施例70，步骤4)与l-[3-(三氟甲基)卩比啶-2-基]-哌嗪偶 合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 628.3 ([M+H]+)
实施例72
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-丙基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰 基]-咪唑垸-2-酮
步骤1:类似于实施例2，L-丝氨酸与2-氯苯磺酰氯反应，得到(S)-2-(2-氯-苯磺酰基氨基)-3-羟基-丙酸反应，为无色固体。MS: 278.1 ([M-H]—)
步骤2:类似于实施例2， (S)-2-(2-氯-苯磺酰基氨基)-3-羟基-丙酸与 l-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-哌嗪反应，得到2-氯-AH(S)-l-羟基甲基-2-氧代 —2_[4—(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯磺酰胺，为无色泡沫。 MS: 493.0 ([M+H]+)
步骤3:类似于实施例2， 2-氯-7H(S)-l-羟基甲基-2-氧代-2-[4-(3-三氟 甲基-吡啶-2-基)_哌嗪-1-基]-乙基}-苯磺酰胺与三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯 反应，得到[(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-吖丙啶-2-基]-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-基]-甲酮，为无色油状物。MS: 475.0 ([M+H]+)
步骤4:类似于实施例2， [(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-吖丙啶-2-基]-[4-(3-三氟甲基-批啶-2-基)-哌嗪-l-基]-甲酮与碘化钠和异氰酸正丙酯反应，得到 (S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-丙基-4-[4-(3-三氟甲基-口比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，为无色泡沫。MS: 559.6 ([M+H]+)
实施例73
1-苯磺酰基-3-环己基-4-[(R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮
向(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸(实施例39，步骤 4， 50mg)在甲苯(0.15ml)中的悬浮液中，加入亚硫酰二氯(169 mg)。将混合物于75。C搅拌3.5h。蒸发溶剂，并且将粗制的酰氯溶解于二氯甲垸
(0.2 ml)。于0。C，加入(R)-3-甲基-l-(3-三氟甲基-P比啶-2-基)-哌嗪(42 mg) 和N-乙基二异丙胺(37mg)。将混合物于0 。C搅拌1 h，并且于室温搅拌 lh。将混合物用二氯甲垸稀释，并且用水洗涤。将有机相干燥(MgS04)， 过滤并且蒸发。产物由色谱(Si02，环己烷/乙酸乙酯1:0 => 1:1)纯化，得 到标题化合物，为无色固体。MS: 580.3 ([M+H]+)
实施例74
1 -苯磺酰基-3陽环己基-4-[(8)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1陽 羰基]-咪唑垸-2-酮
类似于实施例73，将(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸 (实施例39，步骤4辨化为酰氯，随后与(S)-3-甲基-l-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪反应，得到标题化合物，为无色固体。MS: 580.3 ([M+H]+)
实施例75
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-异丙基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2， [(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-吖丙啶-2-基]-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-甲酮 (实施例72，步骤3)与碘化钠和异氰酸异丙酯 反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS: 560.2 ([M+H]+)
实施例76
(S)-3-丁基-l-(2-氯-苯磺酰基)-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰 基]-咪唑院-2-酮
类似于实施例2， [(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-吖丙啶-2-基]-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-甲酮 (实施例72，步骤3)与碘化钠和异氰酸正丁酯 反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS: 574.2 ([M+H]+)
实施例77
(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(3-碘-丙基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2， ((S)-l-苯磺酰基-卩丫丙啶-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例21，步骤3)与碘化钠和异氰酸3-溴丙酯反应，得 到标题化合物，为淡黄色泡沫。MS: 610.6 ([M+H]+)
实施例78
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-环丙基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮
类似于实施例2， [(8)-1-(2-氯-苯磺酰基)-吖丙啶-2-基]-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例72，步骤3)与碘化钠和异氰酸环丙酯 反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS: 557.6 ([M+H]+)
实施例79
(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(四氢-卩比喃-4-基)-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮
类似于实施例2， [(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-吖丙啶-2-基]-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-甲酮(实施例72，步骤3)与碘化钠和四氢吡喃-4-基 -异氰酸酯反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS: 601.9 ([M+H〗+)
实施例80
(RS)-4-(3'，6'-二甲基-2，3,5,6-四氢-[l,2']联吡嗪-4-羰基)-3-苯基-l-(2-三 氟甲基-苯磺酰基)-咪唑垸-2-酮
类似于实施例1 ， (RS)-2-氧代-3-苯基-1 -(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑垸 -4-羧酸(实施例ll)与3',6'-二甲基-3,4,5，6-四氢-2//-[1,2']联吡嗪(CAS [59215-42-8])偶合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 589.0 ([M+H]+)
实施例81
(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-(3',6'-二甲基-2，3,5,6-四氢-[1,2']联吡 嗪-4-羰基)-咪唑烷-2-酮
类似于实施例1， l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-咪唑垸-4-羧酸(实施例49，步骤2)与3',6'-二甲基-3，4,5,6-四氢-2乐[l，2']联吡嗪(CAS [59215-42-8])偶合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 555.2 ([M+H]+)
实施例82
(RS)-3-(2，4-二氟-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(丙烷 -2-磺酰基)-咪唑垸-2-酮
步骤l:于0。C，向吖丙啶-2-羧酸甲酯(0.5g)在二氯甲烷(20ml)中的 搅拌溶液中，加入三乙胺(0.95g)和异丙基磺酰氯(1.38g)。将混合物温热 至室温并且搅拌3.5h。将混合物过滤，并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙 酸乙酯中，并且用盐水洗涤。将有机相干燥(MgS04)，过滤并且蒸发，得 到粗制的l-(丙烷-2-磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸甲酯，为黄色油状物。
步骤2:类似于实施例1， l-(丙垸-2-磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸甲酯与碘 化钠和异氰酸2，4-二氟苯酯反应，得到(RS)-3-(2,4-二氟-苯基)-2-氧代-l-(丙 烷-2-磺酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲酯，为无色固体。MS: 363.3 ([M+H]+)
步骤3:类似于实施例1，使用氢氧化锂溶液水解(RS)-3-(2,4-二氟-苯 基)-2-氧代-1-(丙垸-2-磺酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲酯，得到(118)-3-(2,4-二氟-苯基)-2-氧代-1-(丙烷-2-磺酰萄-咪唑垸-4-羧酸。
步骤4:类似于实施例1， (RS)-H2,4-二氟-苯基)-2-氧代-l-(丙烷-2-磺酰基)-咪唑垸-4-羧酸与 l-(2,5-二甲基苯基)哌嗪偶合，得到标题化合物， 为无色固体。MS: 521.5 ([M+H]+)
实施例83
(RS)-3-(2,4-二氟-苯基)-4-(3',6'-二甲基-2,3，5,6-四氢-[l,2']联吡嗪-4-羰 基)-l-(丙垸-2-磺酰基)-咪唑垸-2-酮
类似于实施例1， (RS)-3-(2,4-二氟-苯基)-2-氧代-l-(丙烷-2-磺酰基)-咪 唑烷-4-羧酸(实施例82，步骤3)与3',6'-二甲基-3，4，5,6-四氢-2//-[1,2']联吡 嗪(CAS [59215-42-8])偶合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 523.2 ([M+H]+)
实施例84
68(RS)-4-[4-(3-氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(丙烷-2-磺酰基>咪唑垸-2-酮
类似于实施例1， (RS)-H^-二氟-苯基)J-氧代-l-(丙烷-2-磺酰基)-咪 唑垸-4-羧酸(实施例82，步骤3)与l-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪偶合，得到标题 化合物，为无色固体。MS: 527.8 ([M+H]+)
实施例85
(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(丙垸-2-磺 酰基)-咪唑垸-2-酮
步骤1:类似于实施例1，将来自实施例82，步骤1的粗制1-(丙垸-2-磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸甲酯与碘化钠和异氰酸2-氯苯酯反应，得到 (RS)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-l-(丙垸-2-磺酰基)-咪唑烷-4-羧酸甲酯，为淡黄 色油状物。MS: 361.1 ([M+H]+)
步骤2:类似于实施例1，使用氢氧化锂溶液水解(RS)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-l-(丙烷-2-磺酰基)-咪唑垸-4-羧酸甲酯，得到(RS)-3-(2-氯-苯基)-2-氧 代-l-(丙烷-2-磺酰基)-咪唑垸-4-羧酸，为无色固体。MS: 345.0 ([M-H]—)
步骤3:类似于实施例1, (RS)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-l-(丙烷-2-磺酰 基)-咪唑烷-4-羧酸与l-(2，5-二甲基苯基)哌嗪偶合，得到标题化合物，为无 色固体。MS: 519.3 ([M+H〗+)
实施例86
(RS)-3-(2-氯-苯基)陽4-(3',6'- 二甲基-2,3,5,6-四氢-[l，2']联吡嗪-4-羰 基)-l-(丙垸-2-磺酰基)-咪唑垸-2-酮
类似于实施例1， (RS)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-l-(丙垸-2-磺酰基)-咪唑烷 -4-羧酸(实施例85，步骤2)与3',6'-二甲基-3,4,5，6-四氢-2//-[1,2']联吡嗪偶 合，得到标题化合物，为无色固体。MS: 521.3 ([M+H]+)
实施例87
(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-氯-枇啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-1-(丙烷-2-磺酰 基)-咪唑烷-2-酮类似于实施例1， (RS)-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-l-(丙垸-2-磺酰基)-咪唑烷 -4-羧酸(实施例85，步骤2)与1-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪偶合，得到标题化合 物，为无色固体。MS: 526.3 ([M+H]+)
实施例88
(S)-3-苄基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(萘-l-磺酰基)-咪挫 烷-2-酮
步骤l:类似于实施例66，步骤2，由(S)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪 -1-羰基]-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸苄酯(实施例66，步骤l)和萘磺酰氯，制备 (S)-5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(萘-1-磺酰基)-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸苄酯，为白色固体。MS: 627.0 ([M+H]+)
步骤2:类似于实施例66，步骤3，由(S)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪 -1-羰基]-3-(萘-l-磺酰基)-2-氧代-咪唑烷-l-羧酸苄酯，制备(S)-4-[4-(2，5-二 甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]_1-(萘-1-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，为白色固体。MS: 493.0 ([M+H]+)
步骤3:类似于实施例66，步骤4，由(S)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪 -l-羰基]-l-(萘-l-磺酰基)-咪唑烷-2-酮和苄溴，制备(S)-3-苄基-4-[4-(2,5-二 甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(萘-l-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，为白色固体。MS: 583.2 ([M+H]+)
实施例89
(S)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(萘-l-磺酰基)-3-丙基-咪唑 垸-2-酮
类似于实施例66，步骤4， (S)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰 基]-l-(萘-l-磺酰基)-咪唑烷-2-酮和丙基碘在碘化钠存在下、在压力管中反 应，得到(S)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(萘-l-磺酰基)-3-丙基-咪唑烷-2-酮，为白色固体。MS: 535.0 ([M+H]+)
实施例90
(8)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮
在氩气下，在烘箱干燥的烧瓶中，装入三(二亚苄基丙酮)二钯(2.5
mg)， 9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)貼吨(4.7mg)，碳酸铯(41.2 mg)和二嗨 烷(0.75 mL)。将混合物搅拌30 min，之后加入(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮(实施例66，步骤3) (40 mg)和2-溴吡啶(17.1 mg)在二螺垸(0.75 mL)中的混合物。将反应混合物加热至 100。C4小时，并且于室温搅拌过夜。将混合物冷却至室温。加入NaHC03 水溶液，进行相分离，并且将无机相用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机 层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并且蒸发。由色谱(Si02， CH2CV乙酸 乙酯4:1至乙酸乙酉旨)纯化，得到(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌 嗪-l-羰基]-3-吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮，为淡黄色固体，MS: 519.8 ([M+H]+)。
实施例91
(S)-3-节基-l-环丙烷磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮
步骤l:类似于实施例66，步骤2，由(S)-5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪 -1-羰基]-2-氧代-咪唑垸-1-羧酸苄酯(实施例66，步骤l)和环丙烷磺酰氯， 制备(S)-3-环丙烷磺酰基-5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-2-氧代-咪唑 垸-l-羧酸苄酯，为白色固体。MS: 540.8 ([M+H]+)
步骤2:类似于实施例66，步骤3，由((3)-3-环丙烷磺酰基-5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-2-氧代-咪唑烷-l-羧酸苄酯，制备(S)-l-环丙烷 磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，为淡黄色固体。 MS: 407.5 ([M+H]+)
步骤3:类似于实施例66，步骤4，由(S)-l-环丙烷磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮和苄基溴，制备(S)-3-苄基-l-环丙 垸磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮，为白色固体。 MS: 497.1 ([M+H]十)
实施例92
(S)-3-苄基-l-(环己基甲烷磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰 基]-咪唑烷-2-酮步骤l:类似于实施例66，步骤2，由(S)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪 -1-羰基]-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸苄酯(实施例66，步骤l)和环己基-甲烷磺 酰氯，制备(S)-3-(环己基甲垸磺酰基)-5-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰 基]-2-氧代-咪唑垸-l-羧酸苄酯，为白色固体。MS: 596.7 ([M+H]+)
步骤2:类似于实施例66，步骤3，由(S)-3-(环己基甲垸磺酰 基)-5-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-2-氧代-咪唑烷-l-羧酸苄酯，制备 (S)-1-环己基甲垸磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮，为淡黄色固体。MS: 463.1 ([M+H]+)
步骤3:类似于实施例66，步骤4，由(8)-1-环己基甲垸磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮和苄基溴，制备(S)-3-苄基-l-(环己 基甲垸磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，为白色 固体。MS: 553.0 ([M+H]+)
实施例93
(S)-l-(环己基甲烷磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯 基-咪唑烷-2-酮 ，
向(S)-l-环己基甲烷磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 垸-2-酮(100mg)在CH2a2(3mL)中的溶液中，加入乙酸铜(39mg)和三乙 胺(60 pl)，接着加入苯基硼酸(53 mg)。将反应混合物于室温搅拌16小 时。加入另外的苯基硼酸(53mg)和三乙胺(60^)，并且于室温继续搅拌16 小时。将混合物在真空中浓缩，并且剩余物由色谱(Si02，正庚烷/乙酸乙 酯1:1)纯化，得到(S)-l-(环己基甲烷磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪 -l-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮，为白色固体。MS: 539.0 ([M+H]+)实施例A
可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂:
成分
每片
式(I)的化合物
微晶纤维素 含水乳糖
聚乙烯基吡咯烷酮K30
淀粉羟乙酸钠
硬脂酸镁
(核重)
薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素
聚乙二醇6000
滑石
氧化铁(Iron oxyde)(黄)
二氧化钛
lO.Omg
23.5mg
60.0mg
12.5mg
12.5mg
1.5mg
120.0mg
3.5mg 0.8mg 1.3mg 0.8mg 0.8mg
200.0mg
43.5mg
70.0mg
15.0mg
17.0mg
4.5mg
350.0mg
7.0mg 1.6mg 2.6mg 1.6mg 1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯 烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得 到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液
73实施例B
可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂:
成分 每个胶囊
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量使pH为5.0
注射液用水 补足l.Oml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(一部分)的混和液中。 用乙酸将pH调节到5.0。通过加入剩下的水将体积调节到l.Oml。过滤溶 液，将其适当过量地装入小瓶中并且灭菌。实施例D
可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊:
胶囊内容物
式(I)的化合物5.0mg
黄蜡8.0mg
氢化大豆油8.0mg
部分氢化的植物油34.0mg
大豆油110.0mg
胶囊内容物重量165.0mg
明胶胶囊
明胶75.0mg
甘油85%32.0mg
Karion 838.0mg (干物质)
二氧化钛0.4mg
氧化铁黄l.lmg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适 大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊
式(I)的化合物 50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICELPH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯基吡咯垸酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
香味添加剂 l.Omg将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯 基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂 混合，并装入小药囊中。
权利要求
1.下式(I)的化合物其中X是N或CH；R1是低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，杂芳基或杂芳基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基，低级-烷氧基-低级-烷基和氟-低级-烷氧基；R2是低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，卤素-低级-烷基，低级-链烯基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，杂芳基或杂芳基-低级-烷基，其中环烷基，芳基，杂环基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级-烷氧基；R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，CN，低级-烷基，氟-低级-烷基，低级-烷氧基和氟-低级-烷氧基；R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11相互独立地是氢或低级-烷基，或R4和R5结合在一起，或R6和R7结合在一起，或R8和R9结合在一起，或R10和R11结合在一起，与它们连接的碳原子一起形成环，并且-R4-R5，-R6-R7-，-R8-R9-和/或-R10-R11-是-(CH2)2-6-；及其药用盐。
2. 根据权利要求1的化合物，其中X是N。
3. 根据权利要求1 - 2中任何一项的化合物，其中R是低级-垸基，氟 -低级-垸基或苯基，所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基 独立地选自卤素，低级-烷基，氟-低级-垸基，低级-垸氧基和氟-低级-垸氧基。
4. 根据权利要求1 - 3中任何一项的化合物，其中R1是低级-烷基或苯 基，所述苯基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和氟-低级-烷基。
5. 根据权利要求l-4中任何一项的化合物，其中R'是异丙基，2-三 氟甲基-苯基，2-氯-苯基或2,3-二氯-苯基。
6. 根据权利要求l-4中任何一项的化合物，其中W是苯基。
7. 根据权利要求1 - 2中任何一项的化合物，其中R是吡啶基，萘基， 环垸基或环烷基-低级-烷基。
8. 根据权利要求l-2或7中任何一项的化合物，其中W是萘基。
9. 根据权利要求1 - 8中任何一项的化合物，其中W是低级-垸基， 低级-链烯基，环烷基或苯基，所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述 的取代基独立地选自卤素。
10. 根据权利要求1 - 9中任何一项的化合物，其中R"是异丙基，环 己基，苯基，2-氟-苯基，2-氯-苯基或2,4-二氟-苯基。
11. 根据权利要求i - 8中任何一项的化合物，其中pe是卤素-低级-烷基，四氢吡喃基，吡啶基或芳基-低级-烷基。
12. 根据权利要求1-8或11中任何一项的化合物，其中W是苄基。
13. 根据权利要求1 - 12中任何一项的化合物，其中R"是苯基或选自 吡啶基，3-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基或吡嗪基中的杂芳基，所述苯基或杂芳 基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，CN， 低级-垸基，氟-低级-烷基和低级-垸氧基。
14. 根据权利要求1 - 13中任何一项的化合物，其中R"是苯基或吡啶 基，所述苯基或吡啶基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-垸基和氟-低级-烷基。
15. 根据权利要求1 - 14中任何一项的化合物，其中W是2,5-二甲基-苯基，2-甲基-5-氯-苯基，3-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氯-吡啶-2-基或3-溴-6-甲基-口比啶-2-基。
16. 根据权利要求1 - 12中任何一项的化合物，其中R"是选自苯并[d] 异噻唑基，苯并嗯唑基和吡嗪基中的杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基。
17. 根据权利要求1 - 12或16中任何一项的化合物，其中RS是苯并 [d]异噻唑-3-基或3,6-二甲基-吡嗪-2-基。
18. 根据权利要求l-17中任何一项的化合物，其中R4， R5， R6， R7， R8， R9， R'。和R"独立地是氢或低级-烷基。
19. 根据权利要求1-18中任何一项的化合物，其中R4， R5， R6， R7， R8， R9， R'。禾卩R"是氢。
20. 根据权利要求1-19中任何一项的化合物，所述的化合物选自 (RS)-4—[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪 唑烷-2-酮，(118)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-l-羰基]-3-苯基-咪 唑垸-2-酮，(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(3-甲氧基-苯磺 酰基)-咪唑垸-2-酮，(RS)-4—[4—(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰萄-3-(2-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯磺 酰基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑 烷-2-酮，(RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]—3_苯基—1—(2-三氟甲基-苯磺酰 基>咪唑垸-2-酮，(RS)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-2-{4-[2-氧代-3-苯基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-咪唑垸-4-羰基]-哌嗪 -1-基}-苄腈，(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-乙基-咪唑烷-2-酮，(RS)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-异丙基-咪唑垸-2-酮，(RS)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-丙基-咪唑垸-2-酮，(RS)-3-烯丙基-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-丁基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-环戊基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，(S)-1 -苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1 -羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮， (R)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮， (S)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基>哌嗪-l-羰基]-3-(2-氟-苯基)-咪唑垸 -2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 垸-2-酮，(RS)-1-苯磺酰基-3-(3-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮，(RS)-1-苯磺酰基-3-(4-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 垸-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑 烷-2-酮，(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(4-氟-苯基)-咪唑垸 -2-酮，(S)-l-苯磺酰基-3-(2,4-二氟-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪 唑烷-2-酮，(RS)-1-苯磺酰基-3-苄基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮，(+)-4—[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(2-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺 酰基)-咪唑烷-2-酮，(—)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2-氯-苯基)-l-(3-甲氧基-苯磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，(RS)-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，(RS)-l-(2-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，(RS)-l-(2,4-二氟-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮，(RS)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(3，3，3-三氟-丙烷-l-磺 酰基)-咪唑垸-2-酮，(!^)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(丙烷-2-磺酰基)-咪唑 垸-2-酮，(RS)-l-(丁垸-1-磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑 垸-2-酮，(RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-3-环己基 -咪唑烷-2-酮，(RS)-2-[4-(1-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-4-羰基)-哌嗪-l-基]-烟腈， (RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-l-羰基)-咪唑垸-2-酮， (RS)-1-苯磺酰基-3-环己基_4-[4-(5-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑 垸-2-酮，(RS)-1-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(6-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸 -2-酮，(RS)-6-[4-(1-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪挫烷-4-羰基)-哌嗪-l-基]-烟腈， (RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-(4-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基-哌嗪-l-羰基)-咪唑 烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(3,5-二氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮，(RS>3-苯基-1-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪 -l-羰基]-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮，(S)-1-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷 -2-酮，(RS)-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-P比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-1-(2-三氟甲基 -苯磺酰基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-1-苯磺酰基-4-[4-(3-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-3-环己基-咪 唑垸-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(4-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮，(RS)-2-[4-(l-苯磺酰基-3-环己基-2-氧代-咪唑垸-4-羰基)-哌嗪-l-基]-6-甲基 -烟腈，(RS)-1-(2,3-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-(2，5-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，(RS)-4—[4—(2,5-二甲基-苯基)—哌嗪-1-羰基]-1-(2-氟-苯磺酰基)-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，(RS)—4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(3-氟-苯磺酰基)-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，(RS)-1-(3-氯-2-氟-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮，(RS)-1 -(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1 -羰基]-3-苯 基-咪唑垸-2-酮，(RS)—4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-(3',6'-二甲基-2，3，5,6-四氢-[l,2']联吡嗪-4-羰 基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮，(RS)-l-(2,5-二氟-苯磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-咪唑垸-2-酮，(RS)-l-(2,6-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮，禾口(S)-l-苯磺酰基-3-节基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮及其药用盐。
21.根据权利要求l-20中任何一项的化合物，所述的化合物选自 (RS)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰 基》咪唑垸-2-酮，(RS)-4-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(2-三氟甲基-苯磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-异丙基-咪唑烷-2-酮，(S)-l-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2-氟-苯基)-咪唑烷 -2-酮，(S)-1-苯磺酰基-3-(2,4-二氟-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪 唑垸-2-酮，(RS)-l-(2-氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，(RS)-4_[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-1-(丙烷-2-磺酰基)-咪唑 烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-环己基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 垸-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮，，(S)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸 -2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-4-[4-(3-溴-6-甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-3-环己基-咪 唑垸-2-酮，(RS)-1-(2,3-二氯-苯磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰萄-3-苯基-咪唑垸-2-酮，禾口(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷 -2-酮，及其药用盐。
22.根据权利要求1-19中任何一项的化合物，所述的化合物选自 (RS)-l-苯磺酰基-4-(^苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-l-羰基)-3-(2-氯-苯基)-咪 唑'烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-4-(4-苯并嗯唑-2-基-哌嗪-1-羰基)-3-(2-氯-苯基)-咪唑烷-2-酮，4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-苯基-l-(吡啶-2-磺酰基)-咪唑垸-2-酮，(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑烷-2-酮，(S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-3-丙基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮，l-苯磺酰基-3-环己基-4-[(R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰 基]-咪唑垸-2-酮，1-苯磺酰基-3-环己基-4-[(S)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰 基卜咪唑烷-2-酮，(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-异丙基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰 基]-咪唑烷_2_酮，(S)-3-丁基-l-(2-氯-苯磺酰基)-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基〗-咪唑烷-2-酮，..(S)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-3-(3-碘-丙基)-咪唑烷 -2-酮，(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-环丙基-4-[4-(3-三氟甲基-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰 基]-咪唑烷-2-酮，(S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-4-[4-(3-三氟甲基-口比啶-2-基)-哌 嗪-l-羰基]-咪唑垸-2-酮，(RS)-4-(3'，6'-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-羰基)-3-苯基-1-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-l-苯磺酰基-3-(2-氯-苯基)-4-(3',6'-二甲基-2,3，5,6-四氢-[l,2']联吡嗪-4匿 羰基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-3-(2，4-二氟-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(丙烷-2-磺 酰基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-3-(2,4- 二氟-苯基)-4-(3'，6'- 二甲基-2，3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-羰 基)-l-(丙垸-2-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-4—[4-(3-氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-3-(2，4-二氟-苯基)-1-(丙烷-2-磺酰 基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-l-(丙垸-2-磺酰 基>咪唑垸-2-酮，(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-(3',6'-二甲基-2，3，5,6-四氢-[l，2']联吡嗪-4-羰基)-l-(丙 烷-2-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-氯-卩比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-l-(丙烷-2-磺酰基)-咪唑烷-2-酮，(S)-3-苄基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(萘-1-磺酰基)-咪唑垸-2-酮，(S)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(萘-1-磺酰基)-3-丙基-咪唑垸-2-酮，(S)-1-苯磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-吡啶-2-基-咪唑烷 -2-酮，(S)-3-节基-1-环丙垸磺酰基-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑垸-2-酮，(S)-3-苄基-l-(环己基甲磺酰基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑 垸-2-酮，禾B(S)-1-(环己基甲磺酰基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-苯基-咪唑 烷-2-酮，及其药用盐。
23.根据权利要求1 - 19或22中任何一项的化合物，所述的化合物选自(RS)-l-苯磺酰基-4-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-羰基)-3-(2-氯-苯基)-咪 唑烷-2-酮，(S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-咪唑烷-2-酮，(S)-l-(2-氯-苯磺酰基)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(3-三氟甲基-P比啶-2-基)-哌嗪-l-羰基]-咪唑垸-2_酮，(RS)-4-(3'，6'-二甲基-2,3,5,6-四氢-[l,2']联吡嗪-4-羰基)-3-苯基-l-(2-三氟甲 基-苯磺酰基)-咪唑垸-2-酮，(RS)-3-(2-氯-苯基)-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(丙烷-2-磺酰 基)-咪唑垸-2-酮，禾口(S)-3-苄基-4-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-1-(萘-1-磺酰基)-咪唑烷-2-及其药用盐。
24. —种用于制备如权利要求1 - 23中任何一项中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括<formula>formula see original document page 12</formula>与化合物R^OzCl反应，或者d)将式(VI)化合物与化合物R"LG反应，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R10， R"和X如权利要求 1-23中任何一项所定义，并且LG是离去基团。
25. 根据权利要求24的方法制备的根据权利要求1 - 23中任何一项的 化合物。
26. 药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任何一项的化合物和药用载体和/或辅料。
27. 根据权利要求1-23中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
28. 根据权利要求l-23中任何一项的化合物，其用作用于治疗和/或 预防性治疗由LXRot禾n/或LXR(3激动剂调节的疾病的治疗活性物质。
29. —种用于治疗和/或预防性治疗由LXRa和/或LXRp激动剂调节的 疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗以下疾病的方法升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样 硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症， 脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝 脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症， 年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病，该方 法包括将根据权利要求1-23中任何一项的化合物对人类或动物给药。
30. 根据权利要求1-23中任何一项的化合物用于治疗和/或预防性治 疗由LXRa禾口/或LXR卩激动剂调节的疾病的应用。
31. 根据权利要求1-23中任何一项的化合物用于治疗和/或预防性治 疗以下疾病的应用升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固 醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病， 代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠 炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/ 可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的 黄斑变性和/或施塔加特疾病。
32. 根据权利要求1-23中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预 防性治疗由LXRa和/或LXR(3激动剂调节的疾病的药物中的应用。
33. 根据权利要求1-23中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预 防性治疗以下疾病的药物中的应用升高的脂质水平，升高的胆固醇水平， 低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依 赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病， 皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性 痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性， 遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病。
34. 如上定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型咪唑烷酮衍生物，其中R¹至R¹¹和X如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理上可接受的盐。这些化合物与LXRα和LXRβ结合，并且可用作药物。
文档编号C07D401/14GK101641348SQ200880009826
公开日2010年2月3日 申请日期2008年3月18日 优先权日2007年3月30日
发明者乌尔丽克·奥布斯特·森德, 亨丽埃塔·德姆洛, 伯德·库茵, 坦贾·舒尔兹-加施, 斯蒂芬·勒韦尔, 马修·赖特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司