专利名称：：喹唑啉衍生物的制造方法
技术领域：
：本发明涉及一种[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的制备方法及其中间体。期望具有磷酸二酯酶4(PDE4)抑制作用的化合物对特应性皮炎等过敏性疾病的治疗有用。例如，在专利文献1中公开了具有下述结构式的化合物作为具有PDE4抑制作用的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上述化合物可以经由[4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺合成，专利文献1中所公开的[4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]曱胺的合成方法如下述方案所示。即，以2，4-二氯-6,7-二曱氧基壹唑啉为起始物质，经由具有硝基的化合物而得到。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>
背景技术：
：专利文献l:国际公开第99/37622号说明书
发明内容作为比专利文献1中记载的化合物更优异的PDE4抑制剂，本发明人等发现了甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯^]对氨羰基苯甲酸(terephthalamicacid)等。该化合物可以由4-氯羰基苯曱酸曱酯与[4-(3-氨基苯基)-6,7-二曱氧基p套唑啉-2-基]甲胺的偶联反应合成。从经由有爆炸性的具有硝基的化合物、必须通过柱色谱精制、以及整体收率低等观点考虑，上述专利文献1中记载的[4-(3-氨基苯基)-6,7-二曱氧基喹唑啉-2-基]甲胺的合成方法作为工业制造方法不能说一定是妥当的。因此，本发明的目的在于提供一种可工业利用的[4-(3-氨基苯基)-6，7-二曱氧基喹唑啉-2-基]曱胺的制备方法。此外，本发明的其他目的在于提供可用于该制备方法的制备中间体。本发明人等经潜心研究的结果得到了本发明。即，本发明提供以下[1][4]:、[4-(3-氨基苯基)-6，7-二曱氧基喹唑啉-2-基]曱胺的制备方法，所述方法包括使下述通式(I)表示的化合物进行与曱胺的反应步骤以及根据需要的脱保护步骤。(式中，L表示氨基的保护基)、权利要求1所记载的制备方法，其特征在于，所述通式(I)表示的化合物由2,4-二氯-6,7-二曱氧基奮唑啉与下述通式(II)表示的化合物反应而得到。(I)(式中，L表示氨基的保护基)X。1)(式中，L表示氨基的保护基，X表示-B(OH)2、-B(OR1)(0112)(此处，R1以及le分别独立表示氩原子或C,-6烷基、或者R1与R2成为一体表示二曱基亚甲基、1,2-亚乙基、1，3-亚丙基或2,3-二曱基-丁烷-2，3-二基)或-BF3M(此处，M表示钠或钾。))、根据权利要求1或2所记载的制造方法，其中，L为曱酰基、叔丁氧基羰基或乙酰基。、选自下列化合物中的一种叔丁基[3-(2-氯-6，7-二曱氧基喹唑啉-4-基)苯基]氨基曱酸酯、N-[3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]甲酰胺或N-[3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)笨基]乙酰胺。根据本发明，发现了收率高、纯度高、可工业利用的[4-(3-氨基苯基)-6，7-二曱氧基喹唑啉-2-基]甲胺的制备方法。此外，是表示噁唑酮诱导小鼠抓挠行为的次数的图。[图2]是表示噁唑酮诱导小鼠的皮肤症状(1日后)的观察结果的图。具体实施例方式本发明所涉及的制备方法是式(III)表示的[4-(3-氨基苯基)6-6,7-二曱氧基喹唑啉-2-基]甲胺的制备方法，包括以下步骤步骤1,在惰性溶剂中，4巴(0)催化剂存在下，在惰性气氛下或非惰性气氛下，存在或不存在碱的条件下，添加物存在或不存在下，由式(A-l)表示的2,4-二氯-6，7-二曱氧基喹唑啉与硼金属试剂化合物(II)通过像铃木反应(Suzuki反应)那样的偶联反应得到化合物(I);步骤2，接下来将化合物(I)的氯基变换为曱基氨基得到化合物(A-3);步骤3,根据需要脱去化合物(A-3)的氨基的保护基。此外，也可以将引入曱基氨基的步骤2与脱去氨基保护基的步骤3的顺序颠倒。<步骤1:偶联反应〉本步骤是在惰性溶剂中，钇(0)催化剂存在下，在碱的存在下，添加物存在或不存在下，在惰性气氛下或非惰性气氛下，使化合物(A-l)与化合物(II)反应得到化合物(I)的步骤。本步骤可以^使用已知的芳香族硼化合物(例如硼酸、硼酸酯、硼烷或三氟硼酸盐等硼衍生物)与芳香族卣化物的偶联反应。例如参考B.N.Miyaura，T.Yanagi,以及A.Suzuki所著的SyntheticCommunications,11(1981)p.513ff.;M.J.Sharp,W.Cheng,以及V.Snieckus所著的TetrahedronLetters，28(1987)，p.5093ff.;G.W.Gray所著的J,Chem.Soc.PerkinTrans.II,1989，p.2041ff.以及Mol.Cryst.Sig.Cryst.,172(1989)，p.165ff.，204(1991)，p.43ff以及p.91ff.;EP0449015;WO89/12039;WO89/03821;以及EP0354434。进一步，本步骤可以基于S.P.Stanforth所著的Tetrahedron(1998),54，263.以及N.Miyaura,A.Suzuki所著的Chem.Rev.(1995):95，2457等中记载的文献进行实施。此外，本步骤更具体而言可以参考下述实施例1、5、7所记载的反应条件、反应后操作、精制方法等而进行。式(A-l)表示的2，4-二氯-6,7-二曱氧基喹唑啉是公知的化合物，可以买市场上出售的产品来使用。作为偶联反应中所使用的化合物(II)，没有特别的限制，只要能够得到目标化合物，并且不会生成不能分离的副产物即可，X表示-B(OH)2、-B(OR"(OR2)(此处，R1以及R2分别独立表示氢原子或C,-6烷基、或者R与f成为一体表示二甲基亚曱基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或2，3-二曱基-丁烷-2，3-二基)或-BF3M(此处，M表示钠或钾。)，L表示氨基的保护基。例如，作为化合物(II),可举出3-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸、3-乙酰氨基苯基硼酸或N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]曱酰胺，优选可举出N-[3-(4，4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲酰胺等。此处，"CL6烷基"指碳原子数为16个的直链状或支链状的烷基，作为具体例，例如可举出甲基、乙基、l-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-l-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、l-戊基、2—戊基、3-戊基、2-曱基-l-丁基、3—曱基-l-丁基、2-曱基—2—丁基、3-曱基—2—丁基、2，2—二甲基一1—丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-曱基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4—曱基—1-戊基、2-曱基—2-戊基、3-曱基—2-戊基、4_曱基—2—戊基、2—曱基_3—戊基、3—曱基—3-戊基、2，3—二曱基-1-丁基、3,3-二曱基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2—乙基-l-丁基、3，3-二曱基一2-丁基、2,3-二甲基一2—丁基等。优选为C卜3烷基，即，曱基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-曱基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)或2-丁基(仲丁基)；较优选甲基或乙基。相对1摩尔化合物(A-l),可使用0.5~IO倍摩尔当量的化合物(II),优选0.5~1.5倍摩尔当量。作为所使用的溶剂，只要某种程度地溶解起始化合物、并且不阻碍本步骤的反应即可，没有特别的限制，具体而言，可举出甲酰胺、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、六曱基磷酰三胺、N-曱基吡咯烷酮之类酰胺类；甲苯、苯、二甲苯、1,3,5-三曱基苯之类芳烃类；二乙基醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二曱氧基乙烷、二甘醇二曱基醚之类醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、曱氧基乙醇之类醇类；乙腈、异丁腈之类腈类；二曱基亚砜、环丁砜之类亚砜类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯类或水或这些溶剂的混合溶剂，优选甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯或水、或这些物质的混合溶剂。作为所使用的钯(0)催化剂没有特别限制，只要可以得到目标化合物、且不生成不能分离的副产物即可，可以是四(三苯基膦)钯、三(二亚千基丙酮)二4巴、双(二亚千基丙酮)把、双(三-^又丁基膦)钇、钯黑等，或如下所示作为钯(0)前体的各种钯络合物以及通过与下述所示各种配体的组合在反应体系中生成的钯(0)催化剂。即，作为钯(0)前体的各种钯络合物没有特别的限制，只要可以得到目标化合物、且不生成不可分离的副产物即可，具体而言有乙酸钯、1，1，-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、双(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯、二(三环己基膦)二氯化钯等，作为配体没有特别限制，只要能得到目标化合物、且不生成不可分离的副产物即可，具体而言可以举出2,2，-双(二苯基膦基)-1，1，-联萘(BINAP)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)卩占吨(Xantphos)、三-叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、三-2-呋喃基膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三环己基膦、2-二环己基膦基2，-(N，N-二曱基氨基)联苯、1，1，-双(二苯基膦基)二茂铁、二-叔丁基四氟硼酸鳞、1,3-双(2，4，6-三曱基苯基)咪唑-2-亚基等。相对于1摩尔的化合物(A-l),可以使用0.01~5倍摩尔当量的上述钯催化剂(0)，优选0.01~0.1倍摩尔当量。作为所使用的碱，没有特别的限制，只要可以得到目标化合物、且不生成不能分离的副产物即可，具体而言为磷酸三钾、磷酸三钠、碳酸铯、-友酸钾、碳酸钠、碳酸氬铯、碳酸氬钾、,友酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钡、氢氧化钾、氟化钾、氟化铯之类无4几碱类；乙醇钠、叔丁醇钠之类金属醇盐类；乙酸钠、乙酸钾之类i成金属类的乙酸盐或三乙胺之类有机碱类等，优选为碳酸钾或碳酸钠。相对1摩尔的化合物(A-l),可以使用1~100倍摩尔当量的上述碱，优选120倍摩尔当量。作为所使用的添加物，没有特别的限制，只要能得到目标化合物、且不生成不可分离的副产物即可，具体而言，可以举出氯化锂、氯化钠、溴化锂、溴化钠、四丁基溴化铵等。相对于1摩尔化合物(A-l)，可以使用1~100摩尔当量的上述添加剂，优选110倍摩尔当量。反应温度没有特别的限制，通常为-30至180°C,优选0至100°C。反应时间没有特别的限制，通常为0.5至200小时，优选1至100小时。当反应是在惰性气体的气氛下实施的情况下，没有特别的限制，只要是不妨碍本步骤反应的惰性气体即可，具体而言，为氩气或氮氨基的保护基可以使用本领域技术人员所公知的保护基，例如，优选环状酰亚胺类保护基、酰胺类保护基、或氨基曱酸酯类保护基，进一步优选曱酰基、叔丁氧基羰基、或乙酰基。本步骤中，金属化芳基(metallatedaryls)与芳香族卤化物之间的交互偶联反应也可以使用例如才各氏试剂或有才几锂试剂〔例如，参考J.F.Fauvarque以及A.Jutard所著的Bull.Chim.Soc.Fr.，1976，765;A.Sekiya以及N.Ishikawa所著的J.Organomet.Chem.，1976，118,349;A.Sekiya以及N.Ishikawa所著的J.Organomet.Chem.,1977，125,281;M.Yamam腦，I.Moritani以及S.I.M腿hashi所著的J.Organomet.Chem.,1975，91,C39;S.I.M濃hashi，M.Yamamura,K.Yanagisawa,N.Mita以及K.Kondo所著的J.Org.Chem.，1979,44，2408;以及A.Minato，K.Tamano，T.Hayashi，K.Suzuki及M.Kumada等所著的TetrahedronLett.，1980，845〕、有才几锌试剂〔例如，参考E.Negishi等所著的J.Org.Chem.,42(1977),1822〕、有机锡试剂〔例如，参考M.Kosugi等所著的Chem.Lett.1977,301;J.K.Stille所著的Angew,Chem.Int.Ed.Engl"25,508,1986;T.N.Mitchell所著的Synthesis,803，1992〕以及有机硅试剂〔例如，参考T.Hiyama等所著的J.Org.Chem.,1996，61,7232〕来进行。<步骤2〉本步骤为在惰性溶剂中通过化合物(I)与曱胺的反应得到化合物(A-3)的步骤。相对1摩尔的化合物(A-2),可以使用1200倍摩尔当量的曱胺，优选140倍摩尔当量。作为所使用的溶剂没有特别限制，只要某种程度地溶解起始物质、且不妨碍本步骤的反应即可，可以举出甲苯、苯、二曱苯等芳烃类；二乙基醚、四氢呋喃、二曱氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚类；曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、^又丁醇、乙二醇等醇类或水，或这些溶剂的混合溶剂，优选异丙醇或甲醇与四氢呋喃的混合溶剂。作为所使用的曱胺的添加方法没有特别的限制，只要能够得到目标化合物、且不生成不可分离的副产物即可，例如，可以作为气体添加，可以作为曱醇、乙醇、四氢呋喃或水等的;容液添加，或作为盐酸盐等盐添加，优选作为曱醇溶液添加。反应温度没有特别的限制，通常为-30至180°C,优选0至150°C。反应时间没有特别限制，通常为0.5至200小时，优选1至100小时。并且，在本步骤中，通常使用能够耐压的不锈钢制密封反应容器。<步骤3〉本步骤为根据需要脱去化合物(A-3)的氨基保护基的步骤。本步骤可以采用公知的脱保护反应。例如，保护基为7k丁氧基羰基的情况下，可以采用Synthesis,pp.66-68，1999等所记载的方法，保护基为曱酰基的情况下可以采用J.Am.Chem.Soc.,pp.1154,1958;J.Org.Chem.,pp3748，1979等所记载的方法，保护基为乙酰基的情况下，可以采用J.Org.Chem.，pp4593，1978等所记载的方法，进行氨基的脱保护。反应溶剂没有特别限制，只要某种程度地溶解起始物质、且不阻碍本反应即可，可举出曱苯、苯、二曱苯等芳烃类；二乙基醚、四氢呋喃、二曱氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇类；二氯曱烷、二氯乙烷等卣溶剂类；或水或这些溶剂的混合溶剂，优选曱醇、乙醇、或二氯曱烷。所使用的酸没有限制，只要能够促进反应即可，例如可以举出盐酸、硫酸等无机酸；曱酸、乙酸、三氟乙酸等有机酸类等，优选为盐酸、；琉酸、三氟乙酸。所使用的碱没有限制，只要能够促进反应即可，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类；肼、烷基胺等有机碱。反应温度没有特别的限制，通常为-30至180°C,优选溶剂的沸点范围即0至IO(TC。反应时间没有特别限制，通常为0.5至200小时，优选1至100小时。根据本发明得到的化合物(III)可以用于制备具有PDE4抑制作用的化合物即化合物(IV)(参见下述步骤4)。<步骤4>本步骤是在惰性溶剂中，在碱存在下或不存在下，通过通式(III)表示的[4-(3-氨基苯基)-6,7-二曱氧基喹唑啉-2-基]曱胺与作为酰氯的化合物(B-2)的反应制备化合物(IV)的方法。化合物(B-2)为公知化合物，可以很容易获得。相对1摩尔的化合物(III),可以使用1~10倍摩尔当量的化合物(B-2)，优选12倍摩尔当量。作为所使用的溶剂，只要某种程度地溶解起始物质且不妨碍本13步骤的反应即可，没有特别的限制，可以举出曱酰胺、二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺、六曱基磷酰三胺、N-曱基吡咯烷酮之类酰胺类；曱苯、苯、二甲苯等芳烃类；二乙基醚、四氢呋喃、二曱氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等卣代烃类；吡啶、2-、3-或4-曱基吡啶等有机碱类或水或这些溶剂的混合溶剂，优选二曱基乙酰胺、四氢呋喃或吡啶。作为所使用的碱，只要能得到目标化合物、且不生成不可分离的副产物即可，没有特别的限制，可以举出^J吏钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱类，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱类，优选吡啶或二异丙基乙基胺。相对1摩尔的化合物(III),可以使用1~10倍摩尔当量的上述石咸，优选14倍摩尔当量。反应温度根据溶剂、试剂而有所不同，通常为-30至180°C,优选0至IO(TC。反应时间根据溶剂、反应温度而有所不同，通常为0.5至200小时，伊C选1至100小时。实施例本发明所涉及的化合物可以通过下述实施例中记载的方法制备。但是，这些只是示例，本发明在任何情况下都不受以下具体例的限制，此外，也可以在不脱离本发明范围的范围内进行变化。记载有文献名等的化合物表示按照该文献等进行制备。实施例1叔丁基[3-(2-氯-6，7-二曱氧基喹唑啉-4-基)苯基]氨基甲酸酯的合成14在氮气气流下，在l.OOg(3.86mmol)2，4-二氯-6,7-二曱氧基p奎唑啉、l,14g(4.63mmo1)3-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯基硼酸、25mL四氢呋喃以及5mL2M碳酸钠水溶液的混合溶液中，依次加入8.84mg乙酸4巴以及21.4mg的1，1，-双(二苯基膦基)二茂纟失，在60。C下搅拌6.5小时。待反应溶液冷却后，加入25mL乙酸乙酯以及20mL的5%w/w食盐水，进行萃取。用20mL的5%w/w食盐水对有机层进行2次洗涤后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入lmL乙酸乙酯与4mL的2-丙醇，在40。C条件下混悬搅拌0.5小时。冷却后，滤取、干燥析出的结晶，得到1.48g的目标产物(收率91.5%)。丄H—NMR(CDC1)S(ppm):1.52(9H，s)，3.97(3H,s),4.07(3H,s),36.62(1H，br),7.33(1H,s),7.38—7.43(1H，m)，7.48—7.53(3H,m)，8.OO(IH，br).ESIMS:m/z438(M+Na)+.实施例23-(2-氯-6,7-二甲氧基-会峻啉-4-基)苯基胺的合成在氮气流下，将420mg(1.00mmo1)叔丁基[3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]氨基曱酸酯冷却至5°C，搅拌的同时滴加lmL的三氟乙酸，此后在室温下搅拌。搅拌1.25小时后，冷却至5~10°C，滴加6.2mL的2N氢氧化钠水溶液，析出淡黄色结晶。在室温下搅拌15分钟后，滤取、千燥析出的结晶，得到306mg的目标15产物(收率95.6%)。丄H—NMR(DMSO—d)S(ppni):3.86(3H，s)，4.01(3H，s)，5.40(2H6，br)，6.79(1H,dd，J=l.6，8.OHz)，6.93(1H，brd，J=8.OHz)，7.02(1H,t，J=l.6Hz),7.24(1H,t，J=8.OHz)，7.41(1H,s),7.43(1H，s).叔丁基{3-[6,7-二曱氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基苯基}氨基曱酸酯的合成将420mg(l.OOmmol)叔丁基[3-(2-氯-6,7-二曱氧基奮哇啉-4-基)苯基]氨基甲酸酯、2.5mL四氢呋喃以及1.25mL的2-丙醇放入SUS制高压爸，向该混合液中加入2.5mL的40%甲胺的甲醇溶液，在90。C下搅拌8小时。待冷却后，将反应液注入由40mL乙酸乙酯、40mL四氢吹喃以及50mL的5%w/w食盐水构成的混合液中，进行萃取。用50mL5%w/w食盐水对有机层进行洗涤后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入2.1mL的叔丁基甲基醚，在刮勺上结晶化后，室温下搅拌3小时。滤取、干燥析出的结晶，得到348mg的目标产物(收率83.8%)。丄H—NMR(CDC1)S(ppm):l.52(9H，s),3.12(3H,d，J=5.2Hz)，3.835(3H,s),4.03(3H,s)，5.11(1H,brd，J=5.2Hz)，6.59(1H，br)，7.07(1H,s),7.19(1H,s)，7.36—7.48(3H，m),7.80(1H,br).ESIMS:m/z433(M+Na)+.实施例4曱胺的合实施例3成在氮气流下，将100mg(0.24mmol)叔丁基{3_[6,7-二曱基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基]苯基}氨基曱酸酯混悬于lmL的二氯甲烷中，在0。C冷却下，滴加0.2mL的三氟乙酸，在该温度下搅拌l小时，此后在室温下搅拌6小时。在冰水冷却条件下，滴加5.94mL的0.5N氢氧化钠水溶液，接着向反应溶液中注入10mL乙酸乙酯、10mL四氬吹喃以及20mL的5%w/w食盐水，然后进行萃取。用20mL的5%w/w食盐水2次洗涤有机层后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入0.6mL的叔丁基甲基醚，在刮勺上结晶化后，在室温下搅拌4小时。滤取、干燥析出的结晶，得到66.1mg的目标产物(收率87.2%)。LH—画R(CDC1)S(ppm):3.12(3H,d,J=5.2Hz),3.80(2H，brs),33.82(3H's),4.03(3H，s),5.30(1H，br)，6.83(1H，dd,J=l.6,8，OHz)，6.99(1H，t，J=l.6Hz)，7.04(1H，brd,J=8.OHz)，7.07(1H，s)，7.15(1H，s)，7.30(1H，t，J=8.OHz).实施例5N-[3-(2-氯-6，7-二甲氧基喹喳琳-4-基)苯基]曱酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>向2.00g(7.72mmo1)2,4—二氯—6，7—二甲氧基。奎哇啉、2.38g(9.26mmo1)N-[3-(4，4，5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]甲酰胺、50mL四氢吹喃以及10mL的2M石友酸钠水溶液的混合液中，依次加入17.7mg乙酸4巴以及42.8mg的1,1，-双(二苯基膦基)二茂铁，在60。C下搅拌6小时。冷却后，加入50mL的5%w/w食盐水以及50mL的乙酸乙酯并搅拌5分钟，此后滤取不溶物。将滤液移至分液漏斗，进行萃取。用50mL的5%w/w食盐水2次洗涤有机层后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入15mL的2-丙醇与10mL的乙酸乙酯，在50。C下混悬搅拌2小时。冷却后，滤取、干燥析出的结晶，得到667mg的目标产物。另一方面，将滤取的不溶物溶解于二氯曱烷/曱醇(300mL/100mL)混合液中，滤去不溶物，对滤液进4亍减压浓缩。向浓缩残渣中加入15mL的2-丙醇以及10mL的乙酸乙酯，在50。C下混悬搅拌2小时。冷却后，滤取、干燥析出的结晶，得到1.78g的目标产物。总收量2.45g，收率91.3%。丄H—NMR(DMSO—d)S(ppm):3.86(3H，s),4.00(3H，s),7.41(1H6,s),7.44(1H，s)，7.45—7.60(3H,m)，7.68—7.73(1H,m)，8.14—8.18(1H，m)、8.34(1H,s),10.47(1H，br).ESIMS:m/z366(M+N甲胺的合成在354mg(l.OOmmol)N—[3—(2—氯—6，7—二曱氧基喹哇啉-4-基)苯基]曱酰胺、2.06mL四氢呋喃以及1.03mL的曱醇中加入2.06mL的40%曱胺的曱醇溶液，在90。C下反应12小时。冷却后，将反应液注入由30mL乙酸乙酯、30mL四氢呋喃以及30mL的5%w/w食盐水构成的混合液中，进行萃取。用30mL的5。/。w/w食盐水洗涤有机层后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入1.5mL的乙酸乙实施例6酯，在刮勺上结晶化后，在50。C下搅拌1.5小时。在相同温度下向该混悬液中滴加1.5mL的叔丁基曱基醚，进一步搅拌1小时后，緩慢冷却。滤取、千燥析出的结晶，得到288mg的目标产物(收率90.5%)。丄H—NMR(CDC1)5(ppm):3.12(3H，d，J=5.2Hz)，3.80(2H，brs),33.82(3H,s)，4.03(3H,s),5.30(1H，br),6.83(1H，dd,J=l.6，8.OHz),6.99(1H,t，J=l.6Hz)，7.04(1H，brd，J=8.OHz)，7.07(1H,s),7.15(1H，s),7.30(1H，t,J=8.OHz).N-[3_(2-氯-6，7-二曱氧基喹唑啉-4-基)苯基]乙酰胺的合成在氮气流下，向2.00g(7.72mmo1)的2，4-二氯-6，7-二甲氧基奮唑t林、1.69g(9.26mmo1)3-乙酰氨基苯基硼酸、50mL四氢呔喃以及10mL的2M碳酸钠水溶液的混合液中，依次力口入17.7mg的乙酸钯以及42.8mg的1,1，-双(二苯基膦基)二茂铁，在6(TC下搅拌5小时。冷却后，加入50mL的5。/。w/w食盐水，搅拌1小时。滤取不溶物，用50mL的水和50mL的乙酸乙酯漂洗。将滤液移至分液漏斗进行萃取，用50mL5%w/w食盐水2次洗涤有机层后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入6mL的2-丙醇与4mL的乙酸乙酯，在50。C下混悬搅拌2小时。冷却后，滤取、干燥析出的结晶，得到471mg的目标产物。此外，将滤取的不溶物溶解于50mL的二氯甲烷/曱醇(3/1)混合液中，滤去不溶物。将滤液减压浓缩，向残渣中加入15mL的2-丙醇与10mL的乙酸乙酯，在50。C下混悬搅拌1.5小时后，緩慢冷却。过滤、干燥析出的结晶，得到2.02g的目标产物。总收量实施例7192.50g,收率89.4%。LH—NMR(CDC1)S(ppm):2.21(3H,s)，3.97(3H，s),4.07(3H,s)，37.33(1H，s)，7.37(1H，br)，7.47(1H，s)，7.49—7.59(3H,m),8.03(1H,br).ESIMS:m/z380(M+Na)+.实施例8N-{3-[6,7-二甲氧基-2-(曱基氨基)喹唑啉-4-基]苯基}乙酰胺的合成向353mg(0.96mmol)N-[3_(2-氯-6,7-二曱氧基喹唑啉-4-基)苯基]乙酰胺、2.06mL四氬呋喃以及l.CBmL的曱醇中加入2.06mL的40%曱胺的甲醇溶液，在90。C下反应9小时。冷却后，一边用30mL的四氩吹喃充分洗涤，一边注入30mL乙酸乙酯与30mL5%w/w食盐水的混合液中，进行萃取。用30mL5%w/w食盐水洗涤有机层后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入3mL的^i丁基曱基醚，在刮勺上结晶化后，在50。C下混悬搅拌2小时。緩慢冷却后，滤取、干燥析出的结晶，得到318mg目标产物(收率91.1%)。工H—NMR(CDC1)5(ppm):2.20(3H，s)，3.12(3H,d,J=4.8Hz),3.835(3H，s),4.03(3H，s),5.11(1H，brd，J=4.8Hz)，7.07(1H，s),7.18(1H,s),7.30(1H，br)，7.43—7.52(2H，m)，7.60—7.65(1H，m)，7.85(1H，br).ESIMS:m/z375(M+Na)+.曱胺的合成实施例920向100mg(0.275mmol)的N—{3_[6,7-二曱氧基-2-(曱基氨基)喹唑啉-4-基]苯基}乙酰胺的甲醇溶液(1.5mL)中加入0.5mL的浓盐酸，在50。C下搅拌。2小时后，加入1.5mL曱醇与0.5mL浓盐酸继续反应。在0.5小时后，加入0.5mL浓盐酸继续反应，2小时后切断热源，彻夜搅拌。第2天，加入3.0mL曱醇和1.5mL浓盐酸，50。C下搅拌4.5小时。冷却至室温后，将反应液用冰水浴冷却，用5N氢氧化钠水溶液中和。减压浓缩后，向浓缩残渣中加入25mL四氢呋喃，一边用25mL乙酸乙酯充分洗涤，一边注入25mL的50/)w/w食盐水中，进行萃取。用25mL的5%w/w食盐水2次洗涤有机层后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入lmL的叔丁基甲基醚，在室温下彻夜搅拌。滤取、干燥析出的结晶，得到730mg的目标产物(收率83.3%)。丄H—NMR(CDC1)S(ppm):3.12(3H，d，J=5.2Hz)，3.80(2H，brs)，33.82(3H,s),4.03(3H，s),5.30(1H，br)，6.83(1H，dd，J=l.6，8.OHz)，6.99(1H,t，J=l.6Hz)，7.04(1H，brd,J=8.OHz)，7.07(1H，s)，7.15(1H,s),7.30(1H，t,J二8.OHz).实施例10曱基N-[3-(6,7-二曱氧基-2-曱氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯曱酸的合成将16,8g[4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基壹哇啉-2-基曱胺和8.6g吡咬溶解于300mL四氢^^喃中，在室温下加入11.8g4-氯羰基苯曱酸曱酯，将反应液搅拌24小时。向反应液中加入1OOmL二甲亚石风后，用2000mL乙酸乙酯-lOOOmL四氬吹喃的混合溶剂和lOOOmL饱和石友酸氢钠水溶液分配反应液，分离得到有才几层。再用500mL乙酸乙酯-500mL四氬呋喃的混合溶剂萃取水层，然后将合并的有机层依次用1000mL饱和碳酸氢钠水溶液、1000mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。将干燥剂用100g碱性硅胶填料过滤除去，用2000mL乙酸乙酯充分洗涤。将收集的洗脱液减压浓缩，将所得的粗产物混悬于lOOmL四氢咬喃-500mL乙醚的混合溶剂中，进行研制。过滤得到析出的结晶，用lOOmL乙醚洗涂2次后，在50。C下通风干燥5小时，得到13.8g标题化合物的结晶(收率为53.2%)。'H—丽TR(DMSO—d)5(ppm):2.8S(3H，d,J=4.4Hz)，3.74(3H,s),3.89(3H，s),3.92(31-1，s)，6.99(1H，s)，7.00(111，brs)，7.17(11-1，s),7.46(11-1,d,J=8.()Hz),7.55(國1H,t,J=8.OHz)，7.87(]1.1,brd,J=8.OHz),8.08(4H,s)，8.20(]H,brs)，]0.61(:IH,s).实施例11曱基N-[3-(6，7—二曱氧基—2-曱氨基p奎峻啉—4—基)苯基]对氨羰基苯曱酸的合成(1)[对苯二曱酸单曱酯单酰氯(terephthalicacidmonomethylchloride)/N，N-二异丙基乙胺]溶液的配制在氮气流中，将1.997kg(11.08mol)对苯二曱酸单甲酯和15.60kg1,2-二甲氧基乙烷的混悬液一边在套温度l(TC下冷却一边搅拌，向其中投入400mL(5.17mol)N，N-二甲基甲酰胺，接着投入1.323kgU0.56mo1)亚石克酰氯，将上述容器用1.00L1,2-二甲氧基乙烷充分洗涤。将该混悬液在60~73。C下加热搅拌1小时2分钟后，一边冷却一边搅拌。将上述溶液一边在套温度0。C下冷却一边滴加1.36kg(10.52mol)N,N-二异丙基乙胺，将该容器用1.00L1,2-二曱氧基乙烷充分洗涤。接着，在套温度25。C下搅拌反应液，在内部温度达到20。C后的38分钟以后，停止搅拌。将反应溶液移至聚乙烯制容器中，进行测量，得到22.00kg[对苯二曱酸单曱酯单酰氯/N,N-二异丙基乙胺〗溶液(对苯二曱酸单甲酯单酰氯的含量1.84kg)的微黄褐色溶液。(2)曱基N—[3-(6，7-二曱氧基一2—曱氨基p奎哇啉—4—基)苯基]对氨羰基苯曱酸的合成在氮气流中，将2.000kg(6.39mol)[4-(3-氨基苯基)-6,7-二曱氧基p奎哇啉-2-基]曱胺和7114kg四氢吹喃的混悬液一边在套温度0。C下冷却一边搅拌。向上述混悬液中用l小时26分钟滴加16.70kg[对苯二曱酸单甲酯单酰氯/N,N-二异丙基乙胺]溶液(对苯二甲酸单曱酯单酰氯的含量1.40kg,7.03mol),将上述容器用1.40Ll，2-二曱氧基乙烷充分洗涤后，在0。C下搅拌13小时4分钟。在0。C冷却下向上述反应混合物中加入36.5kg乙酸乙酯，接着滴加80.1kg5。/。碳酸氢钠水溶液后，在套温度20。C下搅拌1小时IO分钟。投入37.3kg乙酸乙酯，搅拌后分离水层。依次用40.0kg5。/。食盐水、40.2kg水、40.1kg水洗涤有机层。将有机层在套温度40。C下减压浓缩，向浓缩残渣中加入23.70kg曱醇后，一边加热到6066。C一边搅拌1小时1分钟。一边将上述混悬液在套温度5(TC下搅拌，一边用1小时滴加23.60kg2-丙醇。然后，以l(TC/小时緩慢冷却后，在套温度20。C下搅拌12小时23分钟。过滤得到析出的结晶，将该结晶用3.00L曱醇和3.00L2-丙醇的混合液洗涤，再用6.00L2-丙醇洗涤，得到5.52kg目标产物的粗品(湿体、目标产物的含量2.57kg、5.44mol)(收率为85.3%)的淡黄色结晶。在氮气流中，在6070。C下加热搅拌5.398kg目标产物的粗品(湿体)(目标产物的含量2.518kg,5.33mol)和8.01L二曱基亚砜的混悬液，使结晶溶解。将上述溶液澄清过滤，用2.00L二甲基亚砜漂洗。将上述滤液移至在套温度60。C下预先加热的210L反应釜中，用2.01L二曱基亚砜充分洗涤。向上述溶液中用40分钟滴加18.9kg2-丙醇后，投入15.02g目标产物的晶种，再用57分钟滴加9.44kg2-丙醇。将上述混悬液在60。C下搅拌1小时30分钟后，设定套温度为80。C，继续加热搅拌37小时24分钟。接着，用2小时8分钟滴加56.6kg2-丙醇，緩慢冷却(l(TC/小时)至2(TC后，在相同温度下搅拌65小时50分钟。过滤得到析出的结晶，用534mL二甲基亚S风和4.81L2-丙醇的混合液洗涤该结晶，再用8.01L2-丙醇洗涤。将所得结晶在套温度50°C下减压干燥，得到为黄色结晶的2.30kg目标产物(收率为90.8%)。本发明人等为了确认实施例10的化合物作为止痒剂的效果(PDE4抑制效果)，进行了以下试验。试-验例1噁唑酮诱导抓挠行为模型中的化合物评价<试验方法>试验动物使用市售的5周龄NC/Nga雌性小鼠(日本SLC)。经过用于驯化的7天预备饲养培育期以后，将常态无变化、体重平稳增加的动物用于试验。1)致壽l及诱发致敏通过下述方法进行在经过驯化期的6周龄小鼠的左右耳廓部分别涂抹1次20pL含有0.5%4-乙氧基亚曱基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(以下简称为"噁唑酮"。Sigma社)的丙酮溶液(和光纯药抹式会社)。诱发通过下述方法进行在致敏后第5天、致敏后第5天的两天或三天后、以及前一日期的两天或三天后共3次，在小鼠的左耳廓部涂抹lO[iL0.3%噁唑酮。242)抓挠行为测定为了客观地评价抓挠行为，使用MicroAct装置(Neuroscience社)来自动测定。最晚在测定的前一天，在用乙醚(和光纯药4朱式会社)麻醉后的小鼠的左后足的皮下插入磁铁片(直径lmm、长3mm、Neuroscience社)。通过涂抹噁唑酮诱发抓挠4亍为以后，立即将小鼠移至缠有线圈的容器中(直径llcm,高18cm),测定一定时间由插入小鼠足内的磁铁的移动而诱导的电流。用MicroAct装置检测出反映抓挠行为的特征波形，以检测出的波形的出现频率作为抓挠行为的次数进行计数。3)受试物质的评价试验化合物的配制将实施例10的化合物配制成相对于混合溶剂(丙酮乙醇-l:1)浓度为0.3%。作为受试物质的组构成，设定以下5组(l)正常组混合溶剂(丙酮乙醇=1:l)涂抹组、(2)对照组混合溶剂(丙酮乙醇=1:1)涂抹组、(3)实施例10的化合物涂抹组。需要说明的是，各组的小鼠是基于第2次诱导时的抓挠次数进行分组，使抓挠次数均一化。受试物质的评价在第3次涂抹噁唑酮之前1小时给予10|iL受试物质(正常组及对照组只涂:抹混合溶剂(丙酮乙醇=1:1))。以通过第3次涂^t末噁唑酮(正常组涂^^末混合溶剂(丙酮乙醇=1:1))诱发后2小时的抓挠次数作为指标，实施评价。并且通过皮肤症状实施评^N即，对在第3次涂"^末噁唑酮前一日与涂4末一日后或涂抹四日后观察到的与抓挠行为相关的(1)"擦伤"、(2)"出血'糜烂"各项目进行03分(0:无症状、1:轻度、2:中等程度、3:重度)4阶段的评分，以噁唑酮诱发前后的评分差作为指标评价抓挠行为。需要说明的是，每个项目均实施评分，以总分作为该个体的评分。<试验结果〉1)抓挠次数的测定结果如图1所示。(在图1中，正常组n-200880022081.811,其他组n=17。)2)观察到的皮肤症状的测定结果如图2所示。图2是利用从给药一日后的评分中扣除给药前的评分所得的数值绘制的图。(图2中，正常组n-ll，其它组n-17。)根据以上结果，实施例10的化合物由于抑制抓挠行为、且抑制由抓挠行为引起的皮肤症状的恶化，所以具有优异的止痒效果。使用人冷冻肝细胞的药物代谢酶(CYP)诱导能力评价试验<试验操作〉将人冷冻肝细胞(XenoTeck社)在37°C下搅拌使其尽快溶解，使用肝细胞分离试剂盒(HepatocytesIsolationKit)(日本农产工业林式会社)分离得到活细胞。将所得肝细胞用冰冷的William'sMediumE(10%FBS、+PSG)稀释至5xl05cells/mL，按照lxl。5cells/cm2接种在48孔胶原蛋白涂布板(collagencoatingplate)(BDBiosciences社)上，在37。C、5%C02的条件下培养24小时。之后，将培养基变成Hepato-STIM(注册商标BDBiosciences社)(+EGF、PSG、-FBS)，在37。C、5D/oC02的条件下将培养后的肝细胞进一步培养24小时。然后，在所述肝细胞中分别加入受试化合物、作为人CYP1A的阳性对照的P-萘黄酮(Naphthoflavone)(SIGMA社)或者作为人CYP3A4的阳性对照的利福平(rifampicin)(和光纯药工业抹式会社)的稀释溶液，在37°C、5。/。C02的条件下培养约48小时。受试化合物或各阳性对照的稀释溶液每24小时更新一次。需要说明的是，受试化合物及阳性对照使用二曱亚砜(DMSO:和光纯药工业抹式会社)配制，受试化合物的稀释溶液(最终浓度lpM、3(iM、10|iM)以及阳性对照的稀释溶液(最终浓度IO^iM)是使用Hepato-STIM(+EGF,PSG,-FBS)分别配制的。全部的处理中使DMSO的最终浓度相对于Hepato-STIM(+EGF,PSG,-FBS)为0.1%浓度。对照是将DMSO加入Hepato-STIM(+EGF,PSG，-FBS)中，使最终浓度为0.1%。培养结束后，使26用PBS洗涤1次所述肝细胞之后，使用总RNA纯化试剂盒(TotalRNAPurificationKit)(AppliedBiosystems3土)纯化总RNA(totalRNA)。将纯化后的总RNA用TaqMan逆转录试剂(TaqManReverseTranscriptionReagents)(AppliedBiosystems社)使其逆转录,合成cDNA。cDNA的合成中使用寡脱氧胸腺核普酸(oligodT),通过GeneAmpPCRsystem9700在25。C下反应10分钟以后，在48。C下使其反应60分钟，在95。C下反应10分钟使逆转录酶失活。使用SYBRGreenPCRCoreReagentsKit(AppliedBiosystems社)，通过ABI7900(AppliedBiosystems社)进行CYP1A1及GAPDH的mRNA的定量。使用TaqmanPCRCoreReagentsKit(AppliedBiosystems社),通过ABI7900(AppliedBiosystems社)进行CYPlA2及CYP3A4的mRNA的定量。分别在表1及表2中列出为了定量mRNA在PCR中使用的引物(primer)序列以及PCR条件。引物序列測定对象名称序列CYPlAihCYPlAl—FlTGGTCTCCCTTCTCTACACTCTTGT(序列号l)hCYPlAl—KlATTTTCCCTATTACATTAMTCMTGGTTCT(序列号2)C龍2hCYPlA2_F_EJCPGnCCTGCAGAAMCACTCCA(序列号3)hCYPl汽2—IEJCPCTGTGCTTGMCAGGGCAC(序列号4>hCYPlA2—probe一EJCPAGCACTATCAGGACTTTGACAAGAACAGTGTCT(序列号5》C魏4GCAffiAGGAAATTGATGCAGTT(序列号6)hC魏4一ELxGTCAAGATACTCCATCTGTAGCACAGT(序列号7〕hCYP3A4—probejaACCaATAAGGCACCACCCACCTATGA(序列号8)GAA6GTGMGGTCGGAGTC(序列号9)W3删一KGAAGATGGTGATGGGMTTC(序列号10)27PCR条件[表2]温度时间9510分钟9415秒变性5820秒退火7230秒延伸反应※以变性、退火、延伸反应为l周期，反复进行50周期。〈CYP诱导能的计算〉如下计算受试化合物的CYP1A1的诱导能。受试化合物的CYP1A1诱导能(％)={[(添加受试化合物时的CYP1A1的mRNA量)/(添加受试化合物时的GAPDH的mRNA量)]/[(添加DMSO对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加DMSO对照时的GAPDH的mRNA量)]-1}/{[(添加阳性对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加阳性对照时的GAPDH的mRNA量)]/[(添加DMSO对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加DMSO对照时的GAPDH的mRNA量)]-l)xiooCYP1A2及CYP3A4的诱导能也同样地计算。<试验结果>实施例10的化合物的结果如表3所示。需要说明的是，作为比较例，使用W099/37622的实施例1中记载的化合物(4-(3-苯曱酰基氨基苯基)-6,7-二甲氧基-2-曱氨基喹唑啉)。根据以上结果，表明实施例10中所述化合物与比较例的化合物相比CYP诱导能低。[表3]相对于阳性对照的诱导能(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>产业上的可利用性根据本发明，可以提供成为对特应性疾病等的瘙痒有效的药剂权利要求1、[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的制备方法，包括使下述通式(I)表示的化合物进行与甲胺反应的步骤以及根据需要的脱保护步骤，式中，L表示氨基的保护基。2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述通式(I)表示的化合物由2，4-二氯-6，7-二曱氧基喹唑啉与下述通式(II)表示的化合物反应得到，式中，L表示氨基的保护基，X表示-B(OH)2、-B(OR"(OR2)或-BF3M,此处，R1以及RS分别独立表示氬原子或CL6烷基、或者W与f成为一体表示二甲基亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或2，3-二曱基-丁烷-2，3-二基；M表示钠或钾。3、根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，L为曱酰基、7k丁氧基羰基或乙酰基。4、选自下列化合物中的一种化合物，所述化合物为叔丁基[3-(2-氯-6,7-二曱氧基喹唑啉-4-基)苯基]氨基甲酸酯；式中，L表示氨基的保护基N-[3-(2-氯-6，7-二曱氧基喹峻啉-4-基)苯基]曱酰胺;N-[3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)笨基]乙酰胺。全文摘要通过使通式(I)所示化合物进行与甲胺的反应步骤以及根据需要的脱保护步骤，可以高收率、高纯度地制备[4-(3-氨基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺。式中，L表示氨基的保护基。文档编号C07D239/00GK101687820SQ20088002208公开日2010年3月31日申请日期2008年8月15日优先权日2007年8月17日发明者新岛淳申请人:卫材R&D管理有限公司