多环吲唑衍生物及其作为erk抑制剂治疗癌症的用途的制作方法

专利名称：多环吲唑衍生物及其作为erk抑制剂治疗癌症的用途的制作方法
专利说明多环吲唑衍生物及其作为ERK抑制剂治疗癌症的用途 背景 涉及肿瘤生长、进展和转移的过程由癌细胞内激活的信号途径介导。ERK途径通过转接来自配体结合细胞表面酪氨酸激酶受体如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪氨酸激酶的细胞外信号，在调节哺乳动物细胞生长中发挥中心作用。ERK途径由磷酸化事件级联激活，该级联始于Ras的激活。Ras激活导致一种丝氨酸-苏氨酸激酶Raf的募集和活化。然后活性Raf磷酸化和激活MEK1/2，其接着磷酸化和激活ERK1/2。活化后，ERK1/2使下游几处目标磷酸化，所述目标涉及多种细胞事件包括细胞骨架改变和转录激活。ERK/MAPK途径对于细胞增殖是最重要的途径之一，据信ERK/MAPK途径在许多肿瘤中经常被激活。Ras基因位于ERK1/2的上游，在几种癌症包括结直肠癌、黑素瘤、乳癌和胰腺癌中突变。在许多人类肿瘤中高Ras活性伴随提高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶)突变与激酶活性增加相关。在黑素瘤(60％)、甲状腺癌(大于40％)和结直肠癌中已确定BRAF突变。这些发现提示ERK1/2信号途径在广泛多种人类肿瘤的抗癌疗法中是有吸引力的途径。
因此，本领域非常需要抑制ERK活性(即ERK1和ERK2活性)的小分子(即化合物)，所述小分子将可用于治疗广泛多种癌症，如黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。本发明满足这样的需要。
发明概述 本发明提供抑制ERK1活性和/或ERK2活性的化合物。
本发明化合物还抑制ERK1和ERK2的磷酸化。
因此，本发明提供ERK抑制剂(即ERK1抑制剂和/或ERK2抑制剂)化合物，所述化合物是式1.0
或其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物，其中 Y1、Y2和Y3各自独立选自C、N和取代的碳； Q选自哌啶基，哌嗪基，四氢吡啶基(如1，2，3，6-四氢吡啶基)，桥接哌嗪基，桥接哌啶基，桥接四氢吡啶基，取代的哌啶基，取代的哌嗪基，取代的四氢吡啶基(如取代的1，2，3，6-四氢-吡啶基)，桥接取代的哌嗪基，桥接取代的哌啶基，和桥接取代的四氢吡啶基； z是1-3(优选1)；和 R1、R2、R8、R35和R36如下文限定。
本发明提供纯形或分离形式的式1.0化合物(如描述于实施方案1-165中任一项)。
本发明提供纯形的式1.0化合物(如描述于实施方案1-165中任一项)。
本发明提供分离形式的式1.0化合物(如描述于实施方案1-165中任一项)。
本发明提供式1.0化合物。
本发明提供式1.0化合物药学上可接受的盐。
本发明提供式1.0化合物药学上可接受的酯。
本发明提供式1.0化合物的溶剂合物。
本发明提供实施例1-827的终化合物。
本发明还提供包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明还提供包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和有效量的至少一种其它(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)药学活性成分(如化疗剂)和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中抑制ERK(即抑制ERK活性)的方法，包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中抑制ERK1(即抑制ERK1活性)的方法，包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中抑制ERK2(即抑制ERK2活性)的方法，包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中抑制ERK1和ERK2(即抑制ERK1和ERK2活性)的方法，包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述癌症是肺癌、胰腺癌、结肠癌(如结直肠癌)、髓细胞性白血病(myeloidleukemia)(如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、头颈癌(如头颈部鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)、间质源性癌(如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、畸胎瘤(tetracarcinomas)、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma)，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述癌症是肺癌、胰腺癌、结肠癌(如结直肠癌)、髓细胞性白血病(如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、头颈癌(如头颈部鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)、间质源性癌(如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述癌症是肺癌、胰腺癌、结肠癌(如结直肠癌)、髓细胞性白血病(如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、头颈癌(如头颈部鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)、间质源性癌(如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述癌症是肺癌、胰腺癌、结肠癌(如结直肠癌)、髓细胞性白血病(如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、头颈癌(如头颈部鳞状上皮细胞癌)、卵巢癌、脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)、间质源性癌(如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或甲状腺未分化癌，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中所述癌症选自黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂，其中所述癌症选自黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中所述癌症选自黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂，其中所述癌症选自黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗甲状腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗结直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗乳癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗乳癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗乳癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗乳癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括给予有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及激素疗法(即抗激素剂)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括给予有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及激素疗法(即抗激素剂)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括给予有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及激素疗法(即抗激素剂)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括给予有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及激素疗法(即抗激素剂)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本文描述治疗乳癌的方法包括治疗激素依赖性转移和晚期乳癌、辅助性治疗激素依赖性原发和早期乳癌、治疗原位导管癌和治疗原位炎性乳癌。
治疗激素依赖性乳癌的方法还可用于在发生乳癌的高危患者中预防乳癌。
因此，本发明还提供在需要这样治疗的患者中预防乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括给予有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及激素疗法(即抗激素剂)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中预防乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括给予有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及激素疗法(即抗激素剂)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中预防乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括给予有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及激素疗法(即抗激素剂)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中预防乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，所述治疗包括给予有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及激素疗法(即抗激素剂)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的化疗剂，其中所述化疗剂是替莫唑胺。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的化疗剂，其中所述化疗剂是替莫唑胺。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗急性髓系(myelogenous)白血病(AML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗慢性髓系白血病(慢性髓细胞白血病，CML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗慢性髓系白血病(慢性髓细胞白血病，CML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗慢性髓系白血病(慢性髓细胞白血病，CML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗慢性髓系白血病(慢性髓细胞白血病，CML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗髓细胞性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗膀胱癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，通常是1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗剂。
在本发明的方法中，可将本发明化合物与化疗剂或信号转导抑制剂同时或按顺序(即连续)给药。
本文描述治疗癌症的方法可任选包括给予有效量的放射线(即本文描述治疗癌症的方法任选包括给予放射疗法)。
发明详述 如本文所述，除非另外说明，否则按治疗周期在指定期间使用药物或化合物。例如，每天1次指治疗周期中每1天的每天1次。每天2次指治疗周期中每1天的每天2次。每周1次指在治疗周期中每周1次。每3周1次指在治疗周期中每3周1次。
除非另外限定，以下缩写具有以下含义 ACN 乙腈 AcOH乙酸 DAST(二乙氨基)三氟化硫 DCC 二环己基碳二亚胺 DCU 二环己脲 DCM 二氯甲烷 DI 去离子水 DIAD偶氮二羧酸二异丙酯 DIEA二异丙基乙胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(dimethylacetal) DMSO二甲基亚砜 DTT 二硫苏糖醇 EDCI1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 HATUN，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟 磷酸盐 Hex 己烷 HOBt1-羟基苯并三唑 HPLC高压液相层析 LCMS液相层析质谱 LDA 二异丙基氨基锂 mCPBA 间-氯代过氧苯甲酸 MeOH甲醇 MTT (3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴盐， 噻唑蓝) NMR 核磁共振 PFP 五氟苯酚 PMB 对-甲氧基苄基 Pyr 吡啶 Rb 圆底烧瓶 Rbt 圆底烧瓶 RT 室温 SEMCl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯 TEA 三乙胺 Tr 三苯基甲烷 Trt 三苯基甲烷 TrCl三苯基甲烷氯 TFA三氟乙酸 THF四氢呋喃 TLC薄层层析 TMS三甲基甲硅烷基 用于本文时，除非另外说明，否则以下术语具有以下含义 “抗癌剂”指治疗癌症的药物(医药或药学活性成分)； “抗肿瘤剂”指治疗癌症的药物(医药或药学活性成分)(即化疗剂)； 用“至少一种”指本发明化合物的数量时，指例如1-6种，通常是1-4种，更通常是1、2或3种，通常是1或2种，更通常是1种； 用“至少一种”指所用化疗剂的数量时，指例如1-6种，通常是1-4种，更通常是1、2或3种，通常是1或2种，或1种； “化疗剂”指治疗癌症的药物(医药或药学活性成分)(即抗肿瘤剂)； 关于抗肿瘤剂的“化合物”，包括本身是抗体的药物； “同时”指(1)时间上同时(如在同一时间)；或(2)在共同的治疗方案过程中的不同时间； “连续”指一种接着另一种； “不同的”用于短语“不同的抗肿瘤剂”时指所述药物不是同一种化合物或结构；优选“不同的”用于短语“不同的抗肿瘤剂”指并非同一类抗肿瘤剂；例如一种抗肿瘤剂是紫杉烷，另一种抗肿瘤剂是铂配位化合物； “有效量”或“治疗有效量”指有效地治疗或抑制本文所述疾病或病症，从而产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的本发明化合物或组合物的量，或放射量；因此，例如在本文所述治疗癌症的方法中，“有效量”(或“治疗有效量”)指例如化合物(或药物)或放射线的量，导致(a)癌症引起的一种或多种症状减轻、缓解或消失，(b)肿瘤大小缩小，(c)肿瘤消除，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定(生长停滞)；例如在治疗肺癌(如非小细胞肺癌)时，治疗有效量是减轻或消除咳嗽、气促和/或疼痛的量；此外，例如ERK抑制剂(即本发明化合物)的有效量或治疗有效量是减少ERK(ERK1和/或ERK2)活性和磷酸化的量；用本领域熟知的技术，通过分析药效学标记物如磷酸化RSK1、2和磷酸化ERK1、2可测定ERK活性的下降。
表中“Ex”代表“实施例”； “一种或多种”与“至少一种”具有相同含义； “患者”指动物，如哺乳动物(如人，优选人)； “前药”指在体内迅速转化(如通过在血中水解)为母体化合物，即转化为式1.0化合物或其盐和/或溶剂合物的化合物；全面讨论可参阅T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新递药系统的前药)，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两者通过引用结合到本文中；本发明的范围包括本发明新化合物的前药； 按顺序-代表(1)给予方法的一种组分((a)本发明化合物，或(b)化疗剂、信号转导抑制剂和/或放疗)，接着给予其它一种或多种组分；给予一种组分之后，下一种组分可在第一种组分之后紧接着立即给药，或下一种组分可在第一种组分后一段有效时间之后给药；有效时间段是实现给予第一种组分的最大效益的特定时间量；和 “溶剂合物”指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合；这种物理缔合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键；在某些情况下溶剂合物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺在结晶固体的晶格中时；“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物；合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等；“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
用于本文时，除非另外说明，否则以下术语具有以下含义，除非另外说明，否则每个术语(即部份或取代基)的定义适用于该术语单独使用或作为另一个术语的组分使用时(如芳基的定义对于芳基和芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基等的芳基段是相同的)； “酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环链烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基，其中各种基团如下文限定(如下文限定，烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部份可被取代)；通过羰基与母体部份键合；优选酰基包含低级烷基；合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基； “链烯基”指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基(链)，其中该链可以是直链或支链，其中所述基团包含约2-约15个碳原子；优选链烯基链内包含约2-约12个碳原子；更优选链内约2-约6个碳原子；支链指一种或多种低级烷基如甲基、乙基或丙基或者链烯基附着于直链烯基链；“低级链烯基”指链内包含约2-约6个碳原子的链烯基，该链可以是直链或支链；术语“取代的链烯基”指链烯基被一种或多种独立选择的取代基取代，各取代基独立选自卤代基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)；合适的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基； “烷氧基”指其中烷基未被取代或如下描述被取代的烷基-O-基团(即通过醚氧与母体部份键合)。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基； “烷氧羰基”指其中烷基未被取代或如前描述被取代的烷基-O-CO-基团(即通过羰基与母体部份键合)；合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基； “烷基”(包括其它部份如三氟烷基和烷氧基的烷基段)指可以是直链或支链的脂族烃基(链)，其中所述基团的链内包含约1-约20个碳原子；优选烷基的链内包含约1-约12个碳原子；更优选烷基的链内包含约1-约6个碳原子；支链指一种或多种低级烷基如甲基、乙基或丙基附着于直链烷基链；“低级烷基”指链内包含约1-约6个碳原子的基团，所述链可以是直链或支链；术语“取代的烷基”指该烷基被一种或多种独立选择的取代基取代，其中各取代基独立选自卤代基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)；合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基； “烷基芳基”(或烷芳基)指烷基-芳基-基团(即通过芳基与母体部份键合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代，芳基未被取代或如下文限定被取代；优选烷基芳基包含低级烷基；合适的烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基； “烷基杂芳基”指烷基-杂芳基-基团(即通过杂芳基与母体部份键合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代，杂芳基未被取代或如下文限定被取代； “烷基亚磺酰基”指烷基-S(O)-基团(即通过亚磺酰基与母体部份键合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代；优选其中烷基是低级烷基的基团； “烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-基团(即通过磺酰基与母体部份键合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代；优选其中烷基是低级烷基的基团； “烷硫基”指烷基-S-基团(即通过硫与母体部份键合)，其中烷基未被取代或如上文限定被取代；合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“炔基”指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基(链)，其中该链可以是直链或支链，其中该基团的链内包含约2-约15个碳原子；优选炔基的链内包含约2-约12个碳原子；更优选链内约2-约4个碳原子；支链指一种或多种低级烷基如甲基、乙基或丙基附着于直链炔基链；“低级炔基”指链内包含约2-约6个碳原子的炔基，该链可以是直链或支链；合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基；术语“取代的炔基”指该炔基被一种或多种独立选择的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基； “氨基”指-NH2基团； “芳烯基”(或芳基烯基)指芳基-烯基-基团(即通过烯基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如下文限定被取代，烯基未被取代或如上文限定被取代；优选芳烯基包含低级链烯基；合适的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基； “芳烷基”(或芳基烷基)指芳基-烷基-基团(即通过烷基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代或如上文限定被取代；优选芳烷基包含低级烷基；合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基； “芳烷基氧基”(或芳基烷基氧基)指芳烷基-O-基团(即通过醚氧与母体部份键合)，其中芳烷基未被取代或如上文限定被取代；合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基； “芳烷氧羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团(即通过羰基与母体部份键合)，其中芳烷基未被取代或如上文限定被取代；合适的芳烷氧羰基的非限制性实例是苄氧基羰基； “芳烷硫基”指芳烷基-S-基团(即通过硫与母体部份键合)，其中芳烷基未被取代或如上文描述被取代；合适的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基； “芳酰基”指芳基-C(O)-基团(即通过羰基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如下文限定被取代；合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基； “芳基”(有时缩写为″ar″)指包含约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环的环系统；芳基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(下文限定)任选取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基； “芳基炔基”指芳基-炔基-基团(即通过炔基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代，炔基未被取代或如上文限定被取代； “芳基氨基杂芳基”指芳基-氨基-杂芳基(即通过杂芳基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代，氨基如上文限定(即-NH-这里)，杂芳基未被取代或如下文限定被取代； “芳基杂芳基”指芳基-杂芳基-(即通过杂芳基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代，杂芳基未被取代或如下文限定被取代； “芳氧基”指芳基-O-基团(即通过醚氧与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代；合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基； “芳氧羰基”指芳基-O-C(O)-基团(即通过羰基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代；合适的芳氧羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基； “芳基亚磺酰基”指芳基-S(O)-基团(即通过亚磺酰基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代； “芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基团(即通过磺酰基与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如上文限定被取代； “芳硫基”指芳基-S-基团(即通过硫与母体部份键合)，其中芳基未被取代或如上文描述被取代；合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基； “环烯基”指包含至少一个碳-碳双键的包含约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环的环系统；优选环烯基环包含约5-约7个环原子；环烯基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(下文限定)任选取代；合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等；合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基； “环烷基”指包含约3-约7个碳原子、优选约3-约6个碳原子的非芳族单-或多环的环系统；环烷基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(下文限定)任选取代；合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等；合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金刚烷基等； “环烷基烷基”指环烷基-烷基-基团(即通过烷基与母体部份键合)，其中环烷基部份未被取代或如上文限定被取代，烷基部份未被取代或如上文限定被取代； “卤代基”指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基；优选卤代基是氟代基、氯代基或溴代基，更优选氟代基和氯代基； “卤素”指氟、氯、溴或碘；优选卤素是氟、氯和溴； “卤代烷基”指如上文限定的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被如上文限定的卤代基置换； “杂芳烯基”指杂芳基-烯基-基团(即通过烯基与母体部份键合)，其中杂芳基未被取代或如下文限定被取代，烯基未被取代或如上文限定被取代； “杂芳烷基”(或杂芳基烷基)指杂芳基-烷基-基团(即通过烷基与母体部份键合)，其中杂芳基未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代或如上文限定被取代；优选杂芳烷基包含的烷基是低级烷基；合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基； “杂芳烷硫基”指杂芳烷基-S-基，其中杂芳烷基未被取代或如上文限定被取代； “杂芳基”指包含约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环的环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素，如氮、氧或硫，单独或组合存在；优选杂芳基包含约5-约6个环原子；“杂芳基”可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(下文限定)任选取代；杂芳基词根之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在；可将杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物；合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶
等； “杂芳基炔基”(或杂芳炔基)指杂芳基-炔基-基团(即通过炔基与母体部份键合)，其中杂芳基未被取代或如上文限定被取代，炔基未被取代或如上文限定被取代； “杂芳基芳基”(或杂芳芳基)指杂芳基-芳基-基团(即通过芳基与母体部份键合)，其中杂芳基未被取代或如上文限定被取代，芳基未被取代或如上文限定被取代； “杂芳基杂芳基芳基”指杂芳基-杂芳基-基团(即通过后一个杂芳基与母体部份键合)，其中每个杂芳基独立未被取代或如上文限定被取代； “杂芳基亚磺酰基”指杂芳基-SO-基团，其中杂芳基未被取代或如上文限定被取代； “杂芳基磺酰基”指杂芳基-SO2-基团，其中杂芳基未被取代或如上文限定被取代； “杂芳硫基”指杂芳基-S-基团，其中杂芳基未被取代或如上文限定被取代； “杂环烯基”(或杂环链烯基)指包含约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族单环或多环的环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素(如一个或多个杂原子独立选自氮、氧和硫原子)，包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键；环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子；优选杂环烯基环包含约5-约6个环原子；杂环烯基词根之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在；杂环烯基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(下文限定)任选取代；可将杂环烯基的氮或硫原子任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；合适的单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等；合适的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等；合适的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例是7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基；合适的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等； “杂环烷基烷基”(或杂环基烷基)指杂环烷基-烷基-基团(即通过烷基与母体部份键合)，其中杂环烷基(即杂环基)未被取代或如下文限定被取代，烷基未被取代或如上文限定被取代； “杂环基”(或杂环烷基)指包含约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环的环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素，如氮、氧或硫，单独或组合存在；环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子；优选杂环基包含约5-约6个环原子；杂环基词根之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在；杂环基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(下文限定)任选取代；可将杂环基的氮或硫原子任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃等； “羟基烷基”指HO-烷基-基团，其中烷基如上文限定被取代或未被取代；优选羟基烷基包含低级烷基；合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基；和 “环系统取代基”指与芳族或非芳族环系统连接，例如置换环系统上的有效氢的取代基；环系统取代基各自独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60和R65各自独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基；“环系统取代基”还指通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上的2个环氢原子，与芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环连接的3-7个环原子(其中1-2个环原子可以是杂原子)的环；非限制性实例包括

等。
划入环内的线指所示键可与可取代的任何环碳原子连接。
假定在本文正文、流程、实施例、结构式和任何表格中具有不饱和化学价的任何碳或杂原子具有一个或多个氢原子满足化学价。
本发明的一种或多种化合物还可作为溶剂合物存在，或任选转化为溶剂合物。众所周知溶剂合物的制备。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-6.11(2004)描述用乙酸乙酯和用水制备抗真菌的氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备描述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。代表性、非限制性的方法包括在高于环境温度的温度下使本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以充分形成晶体的速率冷却溶液，然后用标准方法分离晶体。分析技术如I.R.波谱显示在作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
术语“药用组合物”预计还包括散料组合物和单独的剂量单位，含有一种以上(如两种)药学活性剂如本发明化合物和选自本文所述附加剂目录的附加剂，以及任何无药学活性的赋形剂。散料组合物和各种单独剂量单位可包含固定量的前述“一种以上药学活性剂”。散料组合物是尚未形成单独剂量单位的材料。例示性剂量单位是口服剂量单位如片剂、胶囊剂、丸剂等。同样，本文描述通过给予本发明的药用组合物治疗患者的方法预计还包括给予前述散料组合物和单独剂量单位。
本文还包括本发明化合物的前药。术语“前药”用于本文指给予受试者后通过代谢或化学过程发生化学转化以得到式1.0化合物或其盐和/或溶剂合物的药物前体化合物。关于前药的讨论可参阅T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems(作为新递药系统的前药)(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriersin Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，两者通过引用结合到本文中。
例如，如果式1.0化合物或化合物药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，前药可包含例如通过用以下基团置换酸基的氢原子形成的酯(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰氧基-甲基，具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3-6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆酸内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样，如果式1.0化合物包含醇官能团，可用例如以下基团置换醇基的氢原子形成前药(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰基-氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(半缩醛形式的碳水化合物脱除羟基形成的基团)等。
如果式1.0化合物包含胺官能团，可用例如以下基团置换胺基中的氢原子形成前药R70-羰基，R70O-羰基，NR70R75-羰基(其中R70和R75各自独立是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R70-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基)，-C(OH)C(O)OY80(其中Y80是H、(C1-C6)烷基或苄基)，-C(OY82)Y84(其中Y82是(C1-C4)烷基，Y84是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)，-C(Y86)Y88(其中Y86是H或甲基，Y88是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本发明还包括分离和纯化形式的本发明化合物。
本发明预计包括式1.0化合物的多晶形，和式1.0化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶形。
本发明的某些化合物可存在不同的异构体(如对映体、非对映体、阻转异构体)形式。本发明包括纯形和混合物形式包括外消旋混合物的所有此类异构体。还包括烯醇形式。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(如几何异构体、旋光异构体等)，如由于各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括对映体形式(甚至可在缺乏不对称碳原子的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式，都包括在本发明范围之内。例如，本发明化合物的具体立体异构体可基本不含其它异构体，或者可以例如作为外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或R构型，如IUPAC 1974 Recommendations限定。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
可通过本领域技术人员熟知的方法如层析和/或分步结晶根据其物理化学差别将非对映体混合物分离为其单独的非对映体。可通过与合适的旋光活性化合物(如手性助剂如手性醇或Mosher′s酰基氯)反应将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，将单独的非对映体转化(如水解)为相应的纯对映体，分离对映体。而且，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(如取代的联芳基)，视为本发明的一部分。也可用手性HPLC柱分离对映体。
式1.0化合物形成也包括在本发明范围内的盐。应理解本文提到的式1.0化合物包括其盐，除非另外说明。术语“盐”用于本文表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式1.0化合物既包含碱性部份例如但不限于吡啶或咪唑，也包含酸性部份例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，包括在本文使用的术语“盐”的范围内。优选药学上可接受(即非毒性、生理学上可接受的盐)。例如通过使式1.0化合物与一定量如等当量的酸或碱在介质(如其中盐沉淀的介质)或在水性介质中反应，接着冻干，可形成式1.0化合物的盐。通常视为适合用碱性(或酸性)药用化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱)讨论于例如S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，330-331页。这些公开通过引用结合到本文中。
例示性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文所述)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、十一酸盐等。
例示性碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐、铝盐、锌盐，与有机碱(如有机胺)如苄星、二乙胺、二环己胺、海巴明(与N，N-二(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、三羟甲基氨基甲烷形成的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。可用化学剂如低级烷基卤(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)等使碱性含氮基团季铵化。
所有此类酸和碱盐预计是在本发明范围内的药学上可接受的盐，所有酸和碱盐视为等同于游离形式的相应化合物用于本发明。
式1.0化合物及其盐、溶剂合物和前药可存在互变异构形式(如作为酰胺或亚氨醚)。本文将所有此类互变异构形式视为本发明的一部分。
在本发明的含杂原子环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如在环
中，没有-OH直接与标有2和5的碳连接。
式1.0化合物可存在不同的互变异构形式，所有此类形式都包括在本发明范围之内。而且，例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明内。
互变异构形式例如部份
在本发明的某些实施方案中视为相等。
术语“取代”指特定原子上的一个或多个氢被所选基团置换，前提是不超过现有环境下特定原子的正常化学价，并且取代产生稳定的化合物。只有当组合产生稳定的化合物时才可允许取代基和/或变量的此类组合。用“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够坚固以经受住从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选取代”指被指定基团、原子团或部份任选取代。
用于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”指由合成过程或天然来源或其组合分离后所述化合物的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”指用本文描述或技术人员熟知的一种或多种纯化方法获得的所述化合物的物理状态，其纯度足以用本文描述或技术人员熟知的标准分析技术表征。
当化合物中的官能团称为“被保护”时，这指该基团为改性形式，以防止化合物进行反应时在保护位点发生不良的负反应。合适的保护基团将由本领域技术人员确定，可参阅标准教科书如，T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(如芳基、杂环、R3等)不止一次出现在任何部份或任何式1.0化合物中时，其每次出现的定义独立于其每次在其它地方出现时的定义。
用于本文时，术语“组合物”预计包括含有指定量的指定成分的产物，以及指定量的指定成分组合直接或间接产生的任何产物。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，与本文提到的那些相同，除了一个或多个原子被具有与常见于大自然的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换之外。可掺入本发明化合物内的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式1.0化合物(如用3H和14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布测定。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为其便于制备和检测。而且，用较重同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗优点，因为代谢稳定性更大(如体内半衰期增加或剂量需求减少)，因此可优选用于某些情况。同位素标记的式1.0化合物通常可按照公开于以下流程和/或实施例中的类似方法，通过用合适的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂制备。
本发明提供式1.0化合物
或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中 Y1、Y2和Y3各自独立选自-CH＝、-N＝和-CR9＝(优选Y1、Y2和Y3各自是-CH＝)； z是1-3(即1、2或3，优选1)； Q是选自下列的取代基

每个Q1代表独立选自下列的环环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代的环被1-3个独立选自下列的取代基取代卤代基(如Cl、F、Br)和R10部份；前提是当Q1是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基时，在环接合处的碳原子(即稠环共用的2个碳原子)不被取代； Q2代表选自下列的环环烷基、取代的环烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基，其中所述取代的环被1-3个独立选自下列的取代基取代R10部份； Z1代表-(C(R24)2)w-，其中每个R24独立选自H、烷基(如C1-C6烷基，如甲基)和F，其中w是1、2或3，通常w是1或2，通常w是1，其中在一个实例中每个R24是H，在另一个实例中w是1，在另一个实例中每个R24是H且w是1，优选w是1且每个R24是H(即优选Z1是-CH2-)； Z2选自-N(R44)-、-O-和-C(R46)2-(如Z2是-NH-、-O-或-CH2-)； m是1-6； n是1-6； p是0-6； t是0、1或2； R1选自 (1)-CN， (2)-NO2， (3)-OR10， (4)-SR10， (5)-N(R10)2， (6)R10， (7)-C(O)R10(在一个实例中R10是4-6元杂环烷基环，在另一个实例中R10是包含1个氮原子的4-6元杂环烷基环，在另一个实例中R10是包含1个氮原子的4-6元杂环烷基环，其中所述环通过环氮与羰基部份(-C(O)-)结合)， (8)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(如-(CH2)n-NH-C(O)-R10，如其中n是1)，其中在一个实例中n是1，每个R30是H，R32是H，R10选自环烷基(如环丙基)和烷基(如甲基和异丙基)，其中在另一个实例中n是1，每个R30是H，R32是H，R10选自甲基、异丙基和环丙基， (9)-(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10(如-(CH2)n-NH-S(O)t-R10，如其中n是1且t是2)，其中在一个实例中n是1，每个R30是H，R32是H，t是2，R10选自环烷基(如环丙基)和烷基(如甲基和异丙基)，其中在另一个实例中n是1，每个R30是H，R32是H，t是2，R10选自甲基、异丙基和环丙基，其中在另一个实例中n是1，每个R30是H，R32是H，t是2，R10是甲基， (10)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(如-(CH2)n-NH-C(O)-NH-R10，如其中n是1)，其中在一个实例中n是1，每个R30是H，每个R32是H，R10是烷基(如甲基和异丙基)，其中在另一个实例中n是1，每个R30是H，每个R32是H，R选自甲基和异丙基， (11)
其中在一个实例中n是1且每个R30是H，即下式部份
(12)-CF3， (13)-C(O)OR10，其中在一个实例中R10选自H、烷基(如甲基和异丙基)和环丙基(如环丙基)，其中在另一个实例中R10选自H和烷基，其中在另一个实例中R10选自H和甲基， (14)-(C(R30)2)nR13(如-(CH2)nR13)，其中在一个实例中n是1，每个R30是H，R13选自-OH和-N(R10)2，其中独立选择每个R10，其中在另一个实例中n是1，每个R30是H，R13选自-OH和-N(R10)2，每个R10是H(即R13是-OH或-NH2)， (15)链烯基(如-CH＝CHCH3)， (16)-NR32-C(O)-R14(如-NH-C(O)-R14)，其中在一个实例中R32是H且R14选自环烷基(如环丙基)、烷基(如甲基和丙基)、芳基(如苯基)、氨基(即-NH2)、杂芳基(如吡啶基，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基和咪唑基)，其中在另一个实例中R32是H且R14选自环丙基、甲基、丙基、苯基、氨基， (17)
其中独立选择每个R10，例如 (a)在一个实例中部份(17)是
其中独立选择每个R10， (b)在另一个实例中部份(17)是

和 (c)在另一个实例中部份(17)是
其中R10选自芳基(如苯基)和烷基(如乙基，优选R10是苯基或乙基， (18)
其中独立选择每个R10，其中在一个实例中独立选择每个R10且t是2，其中在另一个实例中部份(18)是-NH-S(O)t-R10，其中在另一个实例中部份(18)是-NH-S(O)t-R10，其中t是2，其中在另一个实例中部份(18)是-NH-S(O)t-R10，t是2，R10是烷基(如甲基)， (19)
(也分别写成-C(NH)N(R15)R32和-C(NH)NH(R15))，其中在一个实例中R15是-OH，在另一个实例中R32是H且R15是-OH， (20)-C(O)-NR32-(C(R30)2)p-OR10(如-C(O)-NH-(CH2)p-OR10，如-C(O)-NH-(CH2)p-OR10其中p是2)，其中 (a)在一个实例中p是2， (b)在另一个实例中R32是H， (c)在另一个实例中R10选自H和烷基(如甲基)， (d)在另一个实例中R10选自H和烷基(如甲基)，R32是H， (e)在另一个实例中R10选自H和烷基(如甲基)，R32是H，p是2， (f)在另一个实例中R32是H，每个R30是H，R10是烷基， (g)在另一个实例中R32是H，每个R30是H，R10是甲基， (h)在另一个实例中R32是H，每个R30是H，p是2且R10是烷基，和 (i)在另一个实例中R32是H，每个R30是H，p是2且R10是甲基， (21)-C(O)N(R10)2，其中独立选择每个R10，优选每个R10独立选自(a)H，(b)烷基(如甲基、丁基，异丙基)，(c)杂芳基(如吡啶基)，(d)芳基(如苯基)，(e)环烷基(如环丙基)，其中例如每个R10选自H、甲基、丁基、异丙基、吡啶基、苯基和环丙基，其中例如所述-C(O)N(R10)2部份选自-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH)(CH3)2(即-C(O)NH(异丙基))、-C(O)NH(C4H9)、-C(O)NH(C6H5)(即-C(O)NH(苯基))、-C(O)NH(C3H5)(即-C(O)NH(环丙基)和-C(O)NH(C5H4N)(即-C(O)NH(吡啶基)，如
(22)-C(O)-NR32-C(R18)3(如-C(O)-NH-C(R18)3)，其中每个R18独立选自R10和-C(O)OR19，R19选自烷基(如甲基)和取代的芳基烷基(如-CH2C6H4OH(即羟基苄基)，如-p-CH2C6H4OH(即p-OH苄基)，其中 (a)在一个实例中R18和R19如上文限定，前提是至少一个R18取代基不是H(如在一个实例中一个R18是H且其余两个R18基团不是H，在另一个实例中两个R18取代基是H且其余R18取代基不是H)， (b)在另一个实例中R18选自H、芳基(如苯基)、取代的芳基(如取代的苯基，如卤代苯基-，如氟代苯基(如o-F-苯基))和-C(O)OR19， (c)在另一个实例中R18选自H、苯基、氟代苯基(如o-F-苯基)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2C6H4OH(即-C(O)O(OH苄基)，如-C(O)O(p-OH苄基))， (d)在另一个实例中R18选自H、芳基(如苯基)、取代的芳基(如取代的苯基，如卤代苯基-，如氟代苯基(如o-F-苯基))和-C(O)OR19，前提是至少一个R18取代基不是H(如在一个实例中一个R18是H且其余两个R18基团不是H，在另一个实例中两个R18取代基是H且其余R18取代基不是H)， (e)在另一个实例中R18选自H、苯基、氟代苯基(如o-F-苯基)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2C6H4OH(即-C(O)O(OH苄基)，如-C(O)O(p-OH苄基))，前提是至少一个R18取代基不是H(如在一个实例中一个R18是H且其余两个R18基团不是H，在另一个实例中两个R18取代基是H且其余R18取代基不是H)， (f)在另一个实例中R32是H，每个R18独立选自R10和-C(O)OR19，R19选自烷基(如甲基)和取代的芳基烷基(如-CH2C6H4OH(即羟基苄基)，如-p-CH2C6H4OH(即p-OH苄基)， (g)在另一个实例中R32是H，R18和R19如段落(a)限定， (h)在另一个实例中R32是H，R18和R19如段落(b)限定， (i)在另一个实例中R32是H，R18和R19如段落(c)限定， (j)在另一个实例中R32是H，R18和R19如段落(d)限定， (k)在另一个实例中R32是H，R18和R19如段落(e)限定，和 (l)在另一个实例中R32是H，R18和R19如段落(f)限定， (23)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2(如-C(O)-NH-(CH2)n-C(O)-NH2)，其中 在一个实例中R32是H， 在另一个实例中每个R30是H， 在另一个实例中n是1， 在另一个实例中n是1且R32是H， 在另一个实例中每个R10是H， 在另一个实例中R32是H且每个R30是H， 在另一个实例中R32是H，每个R30是H且n是1， 在另一个实例中R32是H，每个R30是H，n是1，每个R10是H， 在另一个实例中R32是H，n是1，每个R30独立选自H和烷基，每个R10是独立选自H和烷基， 在另一个实例中R32是H，n是1，每个R30独立选自H、甲基、乙基和异丙基(或每个R30独立选自H和异丙基，或一个R30是异丙基且另一个R30是H)，每个R10独立选自H、甲基、乙基和异丙基(或每个R10是H)， (24)杂环烯基，如
其中r是1-3，其中在一个实例中r是1，即在一个实例中杂环烯基是二氢咪唑基，如
(25)

和 (26)芳基烯基-(芳烯基-)，如芳基(C2-C6)链烯基-，如-CH＝CH-苯基； R2选自 (1)H， (2)-CN， (3)卤代基(如F)， (4)烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基和丙基)， (5)取代的烷基(如取代的C1-C6烷基，如取代的甲基和取代的乙基)，其中所述取代的烷基被1-3个选自下列的取代基(如1个取代基)取代(a)-OH，(b)-O-烷基(如-O-(C1-C3烷基)，如-OCH3)，(c)被1-3个F原子取代的-O-烷基(如-O-(C1-C3烷基))(所述-O-取代的烷基段的实例包括但不限于-OCHF2和-OCF3)，和(d)-N(R40)2，其中每个R40独立选自(i)H，(ii)C1-C3烷基(如甲基)，(iii)-CF3，(e)卤代基(如F、Cl、Br，而且以F为例，卤代基取代的烷基的实例包括但不限于-CHF2)，(所述描述于(5)的取代烷基的实例包括但不限于-CH(OH)CH3、-CH2OH和-CH2OCH3)， (6)炔基(如乙炔基)， (7)链烯基(如-CH2-CH＝CH2)， (8)-(CH2)mR11， (9)-N(R26)2， (10)-OR23(如-OH、-OCH3和-O-苯基)， (11)-N(R26)C(O)R42，其中在一个实例中R26是H或C1-C6烷基(如甲基)和R42是烷基(如甲基)，在另一个实例中-N(R26)C(O)R42是-NHC(O)CH3， (12)环烷基(如C3-C6环烷基，如环丙基和环己基)， (13)环烷基烷基(如C3-C6环烷基-(C1-C3)烷基-，如环丙基-CH2-和环己基-CH2-)， (14)

如
(15)-O-(取代的烷基)，其中所述取代的烷基被1-3个F原子取代(所述-O-(取代的烷基)部份的实例包括但不限于-OCHF2和-OCF3)， (16)-S(O)t-烷基，如(a)-S-烷基(即t是0)如-S-CH3，和(b)-S(O)2-烷基(即t是2)如-S(O)2CH3， (17)-C(O)-烷基(如-C(O)CH3)， (18)
其中甲基是所述烷基部份的实例， (19)
其中独立选择每个烷基，这部份的实例包括但不限于
(20)
其中独立选择每个烷基，这部份的实例包括但不限于
(21)
其中独立选择每个烷基， (22)-N(R48)-C(O)-R48，其中每个R48独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)，其中这部份的实例包括但不限于-NH-C(O)-H和-N(CH3)-C(O)H，和 (23)-C(O)-烷基，如-C(O)-(C1-C6烷基)，如-C(O)CH3；且 其中 (a)在一个实例中所述(14)部份是

且n是1， (b)在另一个实例中所述(14)部份是

(即n是1，每个R30是H)， (c)在另一个实例中在(a)中的Z2是-NH-， (d)在另一个实例中在(b)中的Z2是-NH-， (e)在另一个实例中在(a)中的Z2是-O-， (f)在另一个实例中在(b)中的Z2是-O-， (g)在另一个实例中在(a)中的Z2是-CH2-， (h)在另一个实例中在(b)中的Z2是-CH2-， (i)在另一个实例中R2是-(CH2)mR11且m是1， (j)在另一个实例中R2是-N(R26)2， (k)在另一个实例中R2是-N(R26)2，每个R26是H(即R2是-NH2)， (l)在另一个实例中R2是-OR23，和 (m)在另一个实例中R2是-OH(即R23是H)； 每个R3、R4、R5、R6和R7独立选自 (1)H， (2)链烯基(如-CH2CH＝CH2)， (3)取代的链烯基， (4)烷基， (5)取代的烷基， (6)环烷基， (7)取代的环烷基， (8)环烷基烷基-， (9)取代的环烷基烷基-， (10)杂环烷基， (11)取代的杂环烷基， (12)杂环烷基烷基-， (13)取代的杂环烷基烷基-， (14)-C(O)R10，其中在一个实例中R10选自烷基(如C1-C6，如甲基)， (15)芳基杂芳基-(如苯基噻二唑基-)， (16)取代的芳基杂芳基-(如取代的苯基噻二唑基-)， (17)杂芳基芳基-，如嘧啶基苯基-、吡嗪基苯基-、吡啶基苯基-(即吡啶基苯基-)、呋喃基苯基-、噻吩基苯基-、噻唑基苯基-、噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-， (18)取代的杂芳基芳基-，如取代的嘧啶基苯基-、取代的吡嗪基苯基-、取代的吡啶基苯基-(即取代的吡啶基苯基-)、取代的呋喃基苯基-、取代的噻吩基苯基-、取代的噻唑基苯基-、取代的嘧啶基苯基、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-， (19)芳基(如苯基)， (20)取代的芳基(如取代的苯基)， (21)杂芳基(如噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基)， (22)取代的杂芳基(如取代的噻唑基、取代的吡啶基和取代的嘧啶基)，取代的杂芳基实例包括例如溴代噻唑基-、溴代嘧啶基-、氟代嘧啶基-、乙烯基嘧啶基- (23)杂芳基杂芳基-(如嘧啶基吡啶基-、嘧啶基噻唑基-、嘧啶基吡嗪基-)， (24)取代的杂芳基杂芳基-(如取代的嘧啶基吡啶基-、取代的嘧啶基吡嗪基-)， (25)芳基氨基杂芳基-(如苯基-NH-噁二唑基-)， (26)取代的芳基氨基杂芳基-(如取代的苯基-NH-噁二唑基-)， (27)芳基炔基-(如芳基(C2-C4)炔基如苯基乙炔基-)， (28)取代的芳基炔基-(如取代的芳基(C2-C4)炔基-，如取代的苯基乙炔基-)， (29)杂芳基炔基-(如杂芳基(C2-C4)炔基-，如嘧啶基乙炔基-)， (30)取代的杂芳基炔基-(如取代的杂芳基(C2-C4)炔基-，如取代的嘧啶基乙炔基-)， (31)苯并杂芳基(即稠合的苯基和杂芳基环)，如苯并噻唑和喹喔啉； 其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2，-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)，其中独立选择每个R20的-N(R20)2，烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基、异丙基)，链烯基(如C2-C6链烯基如-CH＝CH2)，卤代基(如F、Cl和Br，在另一个实例中为F)，-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)，-C(O)OR28(如-C(O)OC2H5)，-C(O)R28(如-C(O)CH3)和-OR20(如-OCH3)， 其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(3)和(5)被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2，卤代基(如F、Cl和Br，在另一个实例中为F)，-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)，-C(O)OR28(如-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(如-C(O)CH3)， 其中 在一个实例中所述取代的杂芳基芳基(上文部份(18))被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2，烷基(如C1-C6烷基，如甲基)，卤代基(如F、Cl和Br，如F)， 在另一个实例中所述取代的芳基(上文部份(20))被1-3个独立选自下列的取代基取代卤代基(如F、Cl和Br)、-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(如-C(O)O-C2H5)和-C(O)R28(如-C(O)CH3)， 在另一个实例中所述取代的杂芳基(上文部份(22))被1-3个选自下列的取代基取代卤代基(如Br、F、Cl)、链烯基(如C2-C6链烯基，如-CH＝CH2)； R5A选自卤代基(如F、Cl、Br，在另一个实例中为F)、-OH、烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)、-O-烷基(如-O-(C1-C6烷基)，还例如-O-(C1-C3烷基)，还例如-O-(C1-C2烷基)，在一个实例中为-O-CH3)； R8选自H、-OH、-N(R10)2(如-NH2)、-NR10C(O)R12(如-NHC(O)CH3)和烷基(如甲基)； 每个R9独立选自卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2和R10； 每个R10独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-、取代的烷基芳基-、杂环烯基
和取代的杂环烯基，其中 所述R10取代的烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2、-NHR20、-NO2、-CN、-OR26、卤代基(如F、Cl和Br，在另一个实例中为F)、-C(O)-NH-R26(如-C(O)-NH-CH3，即R26是烷基，如甲基)、-C(O)OR26(如-C(O)OC2H5，即R26是烷基，如乙基)和-C(O)R26(如-C(O)CH3，即R26是烷基，如甲基)， 所述R10取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1-3个独立选自下列的取代基取代(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3、(7)被1-3个独立选择的卤原子(如F、Cl和Br)取代的烷基(如C1-C6烷基)，取代的烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2和-CH2F，(8)-C(O)R38(如R38是H或烷基(如C1-C6烷基，如甲基或乙基)，如R38是烷基(如甲基)，因此，-C(O)R38的实例是-C(O)CH3)，(9)烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基、异丙基)，(10)链烯基(如C2-C6链烯基，如-CH＝CH2)，(11)卤代基(如F、Cl和Br，在另一个实例中为F)，(12)-C(O)-NH-R26(如-C(O)-NH-CH3)，(13)-C(O)OR38(如R38是H或烷基(如C1-C6烷基，如甲基或乙基)，如R38是烷基(如甲基或乙基)，因此，例如-C(O)OR38是-C(O)OC2H5)， (14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2(如-C(O)-NH-(CH2)n-N(R38)2)，(其中(a)在一个实例中R32是H，(b)在另一个实例中每个R30是H，(c)在另一个实例中n是2，(d)在另一个实例中独立选择每个R38，(e)在另一个实例中每个R38独立选自H和烷基(如甲基)，(f)在另一个实例中R32是H，每个R30是H，独立选择每个R38，(g)在另一个实例中R32是H，每个R30是H，每个R38独立选自H和烷基(如甲基)， (15)-S(O)tR38(其中在一个实例中t是2，在另一个实例中R38是烷基(如甲基或异丙基)，在另一个实例中t是2且R38是烷基(如甲基或异丙基))， (16)-C(O)-N R32-R38(如-C(O)-NR32-R38)(其中一个实例R32是H，在另一个实例中R38是烷基(如丙基)，在另一个实例中R32是H且R38是烷基(如丙基))， (17)-NR32-C(O)-R38(如-NH-C(O)-R38)(其中在一个实例中R32是H，在另一个实例中R38是烷基(如甲基)，在另一个实例中R32是H且R38是烷基(如甲基))， (18)
(其中在一个实例中R32是H，在另一个实例中R38是H，在另一个实例中R32是H且R38是H)， (19)-NHR20(如-NHCH3、-NHC2H5)， (20)环烷基(如C3-C6环烷基，如环丙基)， (21)-O-烷基-O-R20(如-O-(C1-C6)烷基-OR20，如-O-CH2CH2-OCH3)， (22)羟基烷基(如羟基(C1-C6)烷基，如-CH2OH和-C(CH3)2OH)， (23)-N(R20)2，其中独立选择每个R20(如-N(CH3)2)， (24)-烷基-OR20(如-(C1-C6)烷基-OR20，如-CH2OCH3)， (25)-O-烷基-OH(如-O-(C1-C6)烷基-OH，如-O-CH2-CH2-OH)， (26)-NH(羟基烷基)(如-NH(羟基(C1-C6)烷基，如-NH(CH2CH2OH))，和 (27)噁唑烷酮，例如
R11选自F、-OH、-CN、-OR10、-NHNR1R10、-SR10和杂芳基(如三唑基，如
R12选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基； R14选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-； R15选自H、-OH、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基和杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-； R20代表烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基或异丙基)； R23选自H、烷基(如C1-C6烷基，如甲基和异丙基)、芳基(如苯基)、环烷基(如C3-C6环烷基，如环丙基和环己基)、环烷基烷基-(如C3-C6环烷基烷基-，如-(CH2)n-环烷基，如-(CH2)n-(C3-C6)环烷基，其中每个-(CH2)n-部份的每个H可被烷基(如C1-C6烷基，如甲基)独立取代，其中在一个实例中n是1且-CH2-部份未被取代，即-CH2-环烷基，如-CH2-环丙基是所述环烷基烷基-部份的实例)； 每个R26独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基和乙基)； R28是烷基(如C1-C6烷基，如甲基或乙基)； 每个R30独立选自H、烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基和异丙基)、F，其中在一个实例中每个R30是H； 每个R32独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基和丙基)，其中每个R32通常是H； 每个R35独立选自H和C1-C6烷基(如甲基、乙基、异丙基、丙基)，其中在一个实例中两个R35取代基是相同或不同的烷基(如两个R35基团都是相同的烷基，如甲基)，在另一个实例中一个R35基团是H而另一个R35基团是烷基，如甲基)，在另一个实例中每个R35优选H； R36选自H、烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基和丙基)和-O-烷基(如-O-(C1-C6)烷基，如-O-(C1-C2)烷基，如-OCH3)，优选R36选自H和甲基，更优选R36是H； 每个R38独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-，其中 所述R38取代的烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2、-NO2、-CN、-OR26、卤代基(如F、Cl和Br，在另一个实例中为F)、-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(如-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(如-C(O)CH3)，且 所述R38取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1-3个独立选自下列的取代基取代(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)-CF3，(8)-C(O)R26(如R26是H或C1-C6烷基，如甲基或乙基，如R26是烷基(如甲基)，因此，-C(O)R26的实例是-C(O)CH3)，(9)烷基(如C1-C6烷基，如甲基、乙基、异丙基)，(10)链烯基(如C2-C6链烯基，如-CH＝CH2)，(11)卤代基(如F、Cl和Br，在另一个实例中为F)，(12)-C(O)-NH-R26(如-C(O)-NH-CH3)，(13)-C(O)OR26(如R26是H或例如C1-C6烷基，如甲基或乙基，如R26是烷基(如甲基或乙基)，因此，例如-C(O)OR26是-C(O)OC2H5)，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2(如-C(O)-NH-(CH2)n-N(R26)2)(其中(a)在一个实例中R32是H，(b)在另一个实例中每个R30是H，(c)在另一个实例中n是2，(d)在另一个实例中独立选择每个R26，(e)在另一个实例中每个R26独立选自H和甲基)，(f)在另一个实例中R32是H，每个R30是H，独立选择每个R26，(g)在另一个实例中R32是H，每个R30是H，每个R26独立选自H和甲基)，(15)-S(O)tR26(其中在一个实例中t是2，在另一个实例中R26是甲基，在另一个实例中t是2且R26是甲基)，(16)-C(O)N(R32)(R26)(其中在一个实例中R32是H，在另一个实例中R26是烷基(如丙基)，在另一个实例中R32是H且R26是烷基(如丙基))，(17)-NR32C(O)R26(如-NHC(O)R26)(其中在一个实例中R32是H，在另一个实例中R26是烷基(如甲基)，在另一个实例中R32是H且R26是烷基(如甲基))， (18)
(其中在一个实例中R32是H，在另一个实例中R26是H，在另一个实例中R32是H且R26是H)；和(19)-NHR20； R42选自烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)、芳基(如苯基)、杂芳基(如噻唑基和吡啶基)、环烷基(如C3-C6环烷基，如环丙基)； R44选自H、烷基(如C1-C6烷基，如C1-C3烷基，如甲基、乙基和异丙基)、环烷基(如C3-C6环烷基，如环丙基和环己基)、环烷基烷基(如(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，如(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，如(C3-C6)环烷基-甲基-，如环丙基-甲基-和环己基-甲基-)，在一个实例中R44是H； 每个R46独立选自H、烷基(如C1-C6烷基，如C1-C3烷基，如甲基、乙基和异丙基)、环烷基(如C3-C6环烷基，如环丙基和环己基)、环烷基烷基(如(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，如(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基，如(C3-C6)环烷基-甲基-，如环丙基-甲基-和环己基-甲基-)，在一个实例中每个R46是H；且 前提是 (1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2选自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一个是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-S(O)tR38，其中R38是异丙基， (b)-O-烷基-O-R20， (c)羟基烷基， (d)-N(R20)2， (e)-烷基-OR20， (f)-O-烷基-OH， (g)-NH(羟基烷基)，和 (h)噁唑烷酮；和/或 (6)R20是异丙基。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，前提是 (1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2选自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一个是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-， (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羟基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羟基烷基)，和 (g)噁唑烷酮；和/或 (6)R20是异丙基。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，前提是 (1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2选自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一个是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-， (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羟基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羟基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，前提是 (1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或 (2)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一个是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-， (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (3)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (4)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羟基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羟基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，前提是 (1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2选自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R5是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羟基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羟基烷基)，和 (g)噁唑烷酮；和/或 (6)R20是异丙基。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，前提是 (1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或 (2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或R2选自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或 (3)R5是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (5)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羟基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羟基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，前提是 (1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或 (2)R5是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-，苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或 (3)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或 (4)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羟基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羟基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R2选自-CH2OH和-CH2OCH3。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7其中至少一个是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7其中至少一个选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯并杂芳基。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7其中至少一个选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R5是 (i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯并杂芳基；或 (ii)选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-N用R20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R5选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-、苯并杂芳基。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R5选自 (a)取代的环烷基， (b)取代的环烷基烷基-， (c)取代的杂环烷基， (d)取代的杂环烷基烷基-， (e)取代的芳基杂芳基-， (f)取代的杂芳基芳基-， (g)取代的芳基， (h)取代的杂芳基， (i)取代的杂芳基杂芳基-， (j)取代的芳基氨基杂芳基-， (k)取代的芳基炔基-，和 (l)取代的杂芳基炔基-，且 其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7中至少一个基团上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-S(O)tR38，其中R38是异丙基， (b)-O-烷基-O-R20， (c)羟基烷基， (d)-N(R20)2， (e)-烷基-OR20， (f)-O-烷基-OH， (g)-NH(羟基烷基)，和 (h)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R10是取代的芳基，至少一个取代基选自 (a)-O-烷基-O-R20， (b)羟基烷基， (c)-N(R20)2， (d)-烷基-OR20， (e)-O-烷基-OH， (f)-NH(羟基烷基)，和 (g)噁唑烷酮。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，R20是异丙基。
当R1是环烷基(即R1是R10，其中R10是环烷基)时，所述环烷基的实例包括但不限于环丙基和环丁基。
当R1是杂环烷基(即R1是R10，其中R10是杂环烷基)时，所述杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
当R1是杂芳基(即R1是R10且R10是杂芳基)时，所述杂芳基的实例包括但不限于， (a)未被取代的杂芳基， (b)被1-3个独立选自下列的取代基取代的杂芳基-C(O)R38(如R38是烷基如甲基)、-NHR20(如-NHCH3)、-OR20(如-OCH3)、环烷基(如环丙基)和卤代基(如Cl)， (c)选自下列的杂芳基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-O、嘧啶基， (d)选自下列的杂芳基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶基N-O、嘧啶基，其中所述杂芳基被1-3个独立选自下列的取代基取代-C(O)R38(如R38是烷基如甲基)、-NHR20(如-NHCH3)、-OR20(如-OCH3)、环烷基(如环丙基)和卤代基(如Cl)，和 (e)选自下列的杂芳基被-C(O)R38取代的噻吩基(如被-C(O)CH3取代的噻吩基)、被-NHR20取代的噻唑基(如被-NHCH3取代的噻唑基)、被卤代基取代的吡啶基(如被-Cl取代的吡啶基)、被-OR20取代吡啶基(如被甲基取代的吡啶基)、被-OR20取代的嘧啶基(如被-OCH3取代的嘧啶基)。
当R1是杂芳基烷基(即R1是R10且R10是杂芳基烷基)时，所述杂芳基烷基的实例包括但不限于， (a)未被取代的杂芳基烷基-， (b)被1-3个独立选自下列的取代基取代的杂芳基烷基-C(O)R38(如R38是烷基如甲基)、-NHR20(如-NHCH3)、-OR20(如-OCH3)和卤代基(如Cl)， (c)选自下列的杂芳基烷基吡咯基烷基-(如吡咯基CH2-)、吡唑基烷基-(如吡唑基CH2-)、咪唑基烷基-(如咪唑基-CH2-)、呋喃基烷基-(如呋喃基CH2-)、噻吩基烷基-(如噻吩基CH2-)、噻唑基烷基-(如噻唑基CH2-)、吡啶基烷基-(如吡啶基CH2-)、吡啶基N-O烷基-(如吡啶基(N-O)CH2-)、嘧啶基烷基-(如嘧啶基CH2-)， (d)选自下列的杂芳基烷基吡咯基烷基-(如吡咯基CH2-)、吡唑基烷基-(如吡唑基CH2-)、咪唑基烷基-(如咪唑基CH2-)、呋喃基烷基-(如呋喃基CH2-)、噻吩基烷基-(如噻吩基CH2-)、噻唑基烷基-(如噻唑基CH2-)、吡啶基烷基-(如吡啶基CH2-)、吡啶基N-O烷基-(如吡啶基(N-O)CH2-)、嘧啶基烷基-(如嘧啶基CH2-)，其中所述杂芳基被1-3个独立选自下列的取代基取代-C(O)R38(如R38是烷基如甲基)、-NHR20(如-NHCH3)、-OR20(如-OCH3)、卤代基(如Cl)，和 (e)选自下列的杂芳基烷基-被-C(O)R20基团取代的噻吩基烷基-(如被-C(O)CH3取代的噻吩基CH2-)、被-NHR20取代的噻唑基烷基-(如被-NHCH3取代的噻唑基CH2-)、被卤代基取代的吡啶基烷基-(如被-Cl取代的吡啶基CH2-)、被-OR20取代的吡啶基烷基-(如被甲基取代的吡啶基CH2-)、被-OR20取代的嘧啶基烷基-(如被-OCH3取代的嘧啶基CH2-)。
当R1是芳基(即R1是R10且R10是芳基)时，所述芳基的实例包括但不限于苯基和萘基，优选苯基。
当R1是芳基烷基(即R1是R10且R10是芳基烷基)时，所述芳基烷基的实例包括但不限于-(C(R30)2)n苯基(如-(CH2)n苯基)，其中在一个实例中所述芳基烷基-是-(C(R30)2)n苯基，其中n是1，在另一个实例中所述芳基烷基-是-(CH2)n苯基，其中n是1(即所述芳基烷基-是苄基)。
当R1是取代的芳基烷基(即R1是R10且R10是取代的芳基烷基)时，所述取代的芳基烷基的实例包括但不限于-(C(R30)2)n取代的苯基(如-(CH2)n取代的苯基)，其中在一个实例中所述取代的芳基烷基-是-(C(R30)2)n取代的苯基，其中n是1，在另一个实例中所述取代的芳基烷基-是-(CH2)n取代的苯基，其中n是1(即所述取代的芳基烷基-是取代的苄基)，其中所述取代的芳基烷基的芳基部份被1-3个独立选自下列的取代基取代卤代基(如F、Cl和Br)、-CF3和-OR20(如-OCH3)。
本领域技术人员将理解当Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，两个稠环共用的两个碳原子不被取代。因此，当Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，在2.9中没有R3和没有R4基团。当与R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，在2.10中没有R3和没有R4基团。当与R6和R7位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，在2.10中没有R6和没有R7基团。当与R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，在2.11中没有R3和没有R4基团。当与R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，在2.13中没有R3和没有R4基团。当与R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，在2.14中没有R3和没有R4基团。当与R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，在2.15中没有R3和没有R4基团。当与R3和R4位稠合的Q1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，在2.15中没有R6和没有R7基团。
在式1.0化合物的一个实施方案中，z是1。因此，在这个实施方案中式1.0化合物具有式1.0A1
在式1.0化合物的另一个实施方案中，z是1且R36是H。因此，在这个实施方案中式1.0化合物具有式1.0A
在式1.0化合物的另一个实施方案中，Z是1且R36是-OCH3。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，z是1，每个R35独立选自H、甲基、乙基、异丙基和丙基(如一个R35是H且另一个是甲基，或两个R35取代基都是甲基，或优选两个R35取代基都是H)。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，z是1，每个R35独立选自H、甲基、乙基、异丙基和丙基(如一个R35是H且另一个是甲基，或两个R35取代基都是甲基，或优选两个R35取代基都是H)，R36选自H、甲基、乙基和丙基。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，z是1，每个R35独立选自H、甲基、乙基、异丙基和丙基(如一个R35是H且另一个是甲基，或两个R35取代基都是甲基，或优选两个R35取代基都是H)，R36选自H和甲基。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，z是1，每个R35独立选自H、甲基、乙基、异丙基和丙基(如一个R35是H且另一个是甲基，或两个R35取代基都是甲基，或优选两个R35取代基都是H)，R36是H。
在式1.0化合物的另一个实施方案中，每个R35是H。因此，在这个实施方案中式1.0化合物具有式1.0B1
在式1.0化合物的另一个实施方案中，每个R35是H且R36是H。因此，在这个实施方案中式1.0化合物具有式1.0B
在式1.0化合物的另一个实施方案中，z优选1且每个R35优选H。因此，在这个实施方案中式1.0化合物具有式1.0C1
在式1.0化合物的另一个实施方案中，z优选1，每个R35优选H，R36是H。因此，优选式1.0化合物具有式1.0C
本发明的另一个实施方案涉及具有式1.1A的式1.0化合物
本发明的另一个实施方案涉及具有式1.1的式1.0化合物
其中所有取代基如式1.0的限定。
本发明的另一个实施方案涉及式1.0和1.1A化合物，其中Y1、Y2和Y3是-CH＝。因此，本发明的一个实施方案涉及式1.2A化合物
本发明的另一个实施方案涉及式1.0和1.1化合物，其中Y1、Y2和Y3是-CH＝。因此，本发明的一个实施方案涉及式1.2化合物
其中所有取代基如式1.0的限定。
本发明的另一个实施方案涉及具有式1.3A的式1.0化合物
本发明的另一个实施方案涉及具有式1.3的式1.0化合物
其中所有取代基如式1.0的限定。
Q的实例包括但不限于部份2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.14或2.15，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
Q的实例还包括但不限于部份2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、2.10、2.11、2.14或2.15，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
Q的实例还包括但不限于部份2.17、2.18、2.19、2.20和2.21，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
Q的实例还包括但不限于部份2.17、2.18、2.19、2.20和2.21，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
Q的实例还包括但不限于部份2.12、2.13或2.16，其中每个R3、R4和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
Q的实例还包括但不限于部份2.12、2.13或2.16，其中每个R3、R4和R7是H。
Q的实例还包括但不限于部份2.22，其中每个R3、R4和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
Q的实例还包括但不限于部份2.22，其中每个R3、R4和R7是H。
因此，在Q的一个实例中，Q是部份2.1，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.1，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.1，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.2，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.2，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.2，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.3，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.3，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.3，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.4，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.4，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.4，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.5，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.5，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.5，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.6，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.6，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.7，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.7，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.7，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.8，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.8，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.8，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.9或2.10，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.9或2.10，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.9或2.10，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.11，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.11，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.11，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.12或2.13，其中每个R3、R4和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.12或2.13，其中每个R3、R4和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.12或2.13，其中每个R3、R4和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.14或2.15，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.14或2.15，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.14或2.15，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.16，其中每个R3、R4和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.17，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.17，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.17，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.18，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.18，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.18，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.19，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.19，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.19，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.20，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.20，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.20，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.21，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.21，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.21，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.22，其中每个R3、R4和R7独立选自H和烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.22，其中每个R3、R4和R7独立选自H和甲基。
在Q的另一个实例中，Q是部份2.22，其中每个R3、R4和R7是H。
Q取代基2.3的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.3的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.3的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.4的一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.4的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.4的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.5的一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.5的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.5的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.6的一个实例是
Q取代基2.7的一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.7的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.7的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.8的一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.8的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.8的另一个实例是
(即每个R24是H且w是1)。
Q取代基2.3的另一个实例是
Q取代基2.3的另一个实例是
Q取代基2.3的另一个实例是
Q取代基2.4的另一个实例是
Q取代基2.4的另一个实例是
Q取代基2.4的另一个实例是
Q取代基2.5的另一个实例是
Q取代基2.5的另一个实例是
Q取代基2.5的另一个实例是
Q取代基2.7的另一个实例是
Q取代基2.7的另一个实例是
Q取代基2.7的另一个实例是
Q取代基2.8的另一个实例是
Q取代基2.8的另一个实例是
Q取代基2.8的另一个实例是
Q取代基的另一个实例是被1或2个独立选自R3基团的取代基取代的哌嗪环
前提是所述1或2个取代基不是H。在一个实施方案中所述取代基选自烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。在另一个实施方案中，在所述哌嗪环上有1个取代基。在另一个实施方案中，在所述哌嗪环上有1个取代基且所述取代基是甲基。
Q取代基的另一个实例是哌嗪环
Q取代基的另一个实例是被1或2个独立选自R3基团的取代基取代的哌啶环
前提是所述1或2个取代基不是H。在一个实施方案中所述取代基选自烷基(如C1-C6烷基，如甲基)。在另一个实施方案中，在所述哌啶环上有1个取代基。在另一个实施方案中，在所述哌啶环上有1个取代基且所述取代基是甲基。
在Q取代基2.16的一个实例中
Q1是杂芳基。
在Q取代基2.16的另一个实例中，Q1是芳基。
因此，Q取代基2.16的一个实例是2.16A
(即Q1是吡啶基，每个R3、R4和R7是H)。
在另一个实例中，Q取代基2.16是2.16A1
Q取代基2.16的另一个实例是2.16B
(即Q1是苯基，每个R3、R4和R7是H)。
Q取代基2.16的另一个实例是2.16C
(即Q1是取代的苯基，每个R3、R4和R7是H)。
Q取代基2.16的另一个实例是2.16D
(即Q1是取代的苯基，每个R3、R4和R7是H)。
Q取代基2.16的另一个实例是2.16E
当Q取代基包含2个Q1环时，独立选择每个Q1环。通常，Q1环烷基环和Q 1取代的环烷基环包含5-7个环碳。总体而言，杂环烷基Q1环和取代的杂环烷基Q1环包含5-7个环碳，包含1-3(通常1或2，或通常为1)个选自O、N和S的环杂原子。总体而言，杂芳基Q1环和取代的杂芳基Q1环包含5-7个环碳且包含1-3(通常1或2，或通常为1)个选自O、N和S的环杂原子。Q1环的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、环戊基、环己基和环庚基。Q1环的实例还包括但不限于取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡喃基、取代的吡咯烷基、取代的吗啉基、取代的硫代吗啉基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡咯基、取代的吡唑基、取代的呋喃基、取代的噻吩基、取代的噻唑基、取代的咪唑基、取代的环戊基、取代的环己基和取代的环庚基，其中所述取代的Q1环被1-3个选自R10部份的取代基取代。
通常，Q2环烷基环和Q2取代的环烷基环包含5-7个环碳。总体而言，杂环烷基Q2环和取代的杂环烷基Q1环包含5-7个环碳且包含1-3(通常1或2，或通常为1)个选自O、N和S的环杂原子。
Q2环的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、环戊基、环己基和环庚基。Q2环的实例还包括但不限于取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡喃基、取代的吡咯烷基、取代的吗啉基、取代的硫代吗啉基、取代的环戊基、取代的环己基和取代的环庚基，其中所述取代的Q1环被1-3个选自R10部份的取代基取代。
在一个实例中Q取代基2.17是
其中R5A是卤代基。
Q取代基2.17的另一个实例是
Q取代基2.17的另一个实例是
Q取代基2.17的另一个实例是
其中R5A是烷氧基，即-O-(C1-C6)烷基，如-O-(C1-C3)烷基或-O-(C1-C2)烷基。
Q取代基2.17的另一个实例是
Q取代基2.17的另一个实例是
其中R5A是烷基(如-(C1-C6)烷基，如-(C1-C3)烷基或-(C1-C2)烷基)。
因此，Q取代基2.17的另一个实例是
Q取代基2.17的另一个实例是
Q取代基2.17的另一个实例是
Q取代基2.17的另一个实例是
Q取代基2.2的一个实例是
Q取代基2.2的另一个实例是
Q取代基2.2的另一个实例是
Q取代基2.2的另一个实例是
Q取代基2.2的另一个实例是
Q取代基2.2的另一个实例是
Q取代基2.2的另一个实例是
Q取代基2.2的另一个实例是
Q取代基2.6的另一个实例是
本发明化合物(如式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1、1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3和1.3A的化合物)的R1的实例包括但不限于







在本发明的一个实施方案中，R1选自
在本发明的一个实施方案中，R1是芳基(如苯基)。
在本发明的一个实施方案中，R1是取代的芳基，如
在本发明的另一个实施方案中，R1是杂芳基(如在一个实施方案中R1是吡啶基N-氧化物，在另一个实施方案中R1是吡啶基，如
在本发明的另一个实施方案中，R1是取代的杂芳基(如取代的吡啶基)。
在本发明的另一个实施方案中，R1是取代的杂芳基(如取代的吡啶基)，如
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
在本发明的另一个实施方案中R1是
本发明化合物(如式1.0、1.0A1、1.0B1、1.0C1、1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3和1.3A的化合物)的R5的实例包括但不限于



在本发明的另一个实施方案中，R5选自
在本发明的另一个实施方案中，R5选自
在本发明的另一个实施方案中，R5选自
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的另一个实施方案中，R5是
在本发明的一个实施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中R11是-OR10。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中R11是-OR10，R10是H或烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中R11是-OR10，R10是烷基(如甲基)。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中m是1且R11是-OR10。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中m是1，R11是-OR10，R10是H或烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中m是1，R11是-OR10，R10是烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-(CH2)mR11，其中m是1，R11是-OR10，R10是甲基(即R2是-CH2OCH3)。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-OR23，其中R23是烷基，所述烷基是甲基(即R2是-OCH3)。
在本发明的另一个实施方案中，R2是炔基。炔基的实例是乙炔基
炔基的另一个实例是丙炔基
在本发明的另一个实施方案中，R2是链烯基。链烯基的实例是-CH2-CH＝CH2。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-OCH3。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-S(O)t-烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-S-烷基(即t是0)如-S-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-S(O)2-烷基(即t是2)如-S(O)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-SCH3。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-S(O)2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R2是乙炔基
在本发明的另一个实施方案中，R2是-CH2OCH3。
优选R2选自乙炔基、-OCH3和-CH2OCH3。
R2-(CH2)mR11基团的其它实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CN、-CH2OC2H5、-(CH2)3OCH3、-CH2F和-CH2-三唑基，如
R2的其它实例包括但不限于H、-CH2-吗啉基、-SCH3、-OC2H5、-OCH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CN、-CH(OH)CH3、-C(O)CH3、-CH2C＝CCH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝NOCH3、-C(CH3)＝NOH、-C(CH3)＝NNHC(O)CH3、-NH2、-NHC(O)H、-NHCH3、-CH2-O-CH2-环丙基、-CH2-O-CHF2、-OCHF2、-CHF2、-CH2C(CH3)＝CH3、-CH2CH2CH3、-N(CH3)2、-CH2CH3、-CF3、-CH＝CH2和-C(OH)(CH3)2。
在本发明的一个实施方案中，R3独立选自H和烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R3独立选自H和甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R3是H。
在本发明的一个实施方案中，R4是H。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自H和烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自H和甲基。
在本发明的一个实施方案中，R6是R6H。
在本发明的一个实施方案中，R7独立选自H和烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R7独立选自H和甲基。
在本发明的一个实施方案中，R7是H。
在本发明的一个实施方案中，R8是H。
在本发明的一个实施方案中，Y1是碳。
在本发明的一个实施方案中，Y2是碳。
在本发明的一个实施方案中，Y3是碳。
在本发明的一个实施方案中，Y1、Y2和Y3是碳。
本发明的一个实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16，每个R3、R4和R7独立选自H和甲基。
本发明的一个实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16A，每个R3、R4和R7独立选自H和甲基。
本发明的一个实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16B，每个R3、R4和R7独立选自H和甲基。
本发明的一个实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16，每个R3、R4和R7是H。
本发明的一个实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16A，每个R3、R4和R7是H。
本发明的一个实施方案涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)，其中取代基Q是2.16B，每个R3、R4和R7是H。
本发明化合物抑制ERK1和ERK2的活性。因此，本发明还提供通过给予有效量(如治疗有效量)的一种或多种(如一种)本发明化合物在哺乳动物特别是人中抑制ERK的方法。将本发明化合物给予患者以抑制ERK1和/或ERK2可用于治疗癌症。
除非另外说明，否则在本文描述治疗癌症的任何方法中，所述方法可任选包括给予有效量的一种或多种(如1、2或3种，或者1或2种，或1种)化疗剂。可将化疗剂与本发明化合物同时或按顺序给药。
本文描述治疗癌症的方法包括其中使用药物(即化合物，或药学活性成分或药用组合物)组合的方法(即本发明治疗癌症的方法包括组合疗法)。本领域技术人员将理解通常分别给予作为药用组合物的药物。含有不止一种药物的药用组合物的用途在本发明范围之内。
除非另外说明，否则在本文描述治疗癌症的任何方法中，所述方法可任选包括给予有效量的放射治疗。对于放射治疗，优选γ-射线。
可用本发明方法治疗的癌症实例包括但不限于(A)肺癌(如肺腺癌和非小细胞肺癌)，(B)胰腺癌(如胰腺癌如外分泌胰腺癌)，(C)结肠癌(如结直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)，(D)髓细胞性白血病(如急性髓系白血病(AML)、CML、CMML)，(E)甲状腺癌，(F)骨髓增生异常综合征(MDS)，(G)膀胱癌，(H)表皮癌，(I)黑素瘤，(J)乳癌，(K)前列腺癌，(L)头颈癌(如头颈部鳞状上皮细胞癌)，(M)卵巢癌，(N)脑癌(如胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)，(O)间质来源的癌(如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)，(P)肉瘤，(Q)畸胎瘤，(R)神经母细胞瘤，(S)肾癌，(T)肝癌，(U)非霍奇金淋巴瘤，(V)多发性骨髓瘤，和(W)甲状腺未分化癌。
化疗剂(抗肿瘤剂)包括但不限于微管作用剂、烷化剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)和合成物等。
烷化剂(包括氮芥、亚乙基亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)的实例包括尿嘧啶氮芥、氮芥、环磷酰胺(

)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、溴丙哌嗪、三乙烯三聚氰胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)的实例包括甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼脂素)的实例包括长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇是微管作用剂，市售获得为

)、紫杉醇衍生物(如多西紫杉醇)、光辉霉素、脱氧-助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和类固醇(包括合成类似物)的实例包括17α-雌炔醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、甲地孕酮、他莫昔芬、甲基泼尼松龙、甲基-睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟基孕酮、氨基格鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他米特、托瑞米芬和戈舍瑞林。
合成物(包括无机络合物如铂配位络合物)的实例包括顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、六甲基三聚氰胺。
其它化疗剂的实例包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
用于本文的微管作用剂(如紫杉醇、紫杉醇衍生物或紫杉醇样化合物)是通过影响微管形成和/或作用干扰细胞有丝分裂、即具备抗有丝分裂作用的化合物。此类作用剂可以是例如微管稳定剂或破坏微管形成的作用剂。
用于本发明方法的微管作用剂在本领域众所周知，包括但不限于Allocolchicine(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(

NSC 125973)、紫杉醇衍生物(如Taxotere，NSC 608832)、硫代秋水仙碱(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、Epothilone A、Epothilone、Discodermolide(参阅Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。此类药物的实例描述于例如Bulinski(1997)J.CellSci.1103055-3064，Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564，Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346，Nicolaou(1997)Nature 387268-272，Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985，Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
具有紫杉醇样活性的化疗剂包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)和类似物。紫杉醇及其衍生物(如Taxol和Taxotere)可市售获得。此外，本领域众所周知制备紫杉醇及紫杉醇衍生物和类似物的方法(参阅如美国专利号5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具体来讲，术语“紫杉醇”用于本文指作为

(NSC号125973)市售获得的药物。

通过促进微管蛋白部份聚合成稳定的微管束(不能再组成正确的有丝分裂结构)抑制真核细胞复制。在许多可获得的化疗药物中，紫杉醇很重要，因为它在耐药肿瘤(包括卵巢和乳腺肿瘤)的临床试验中具有功效(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Cane.Inst.821247-1259)。
可用本领域已知的许多此类测定法中的一种评估其它微管作用剂，例如测定紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性的半自动化测定，以及测量这些化合物阻断有丝分裂细胞的潜能的细胞测定(参阅Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，通过使细胞与化合物接触，测定细胞周期是否(特别是通过抑制有丝分裂事件)被中断，确定测试化合物的活性。此类抑制可通过破坏有丝分裂装置如破坏正常纺锤体形成介导。可通过形态学改变(如微管致密化、染色体数增加等)表征其中有丝分裂中断的细胞。
可在体外筛选可能具有微管蛋白聚合活性的化合物。例如用培养的WR21细胞(来自69-2系wap-ras小鼠)筛选抑制增殖和/或改变细胞形态特别是微管致密化的化合物。然后可用携带WR21肿瘤细胞的裸小鼠进行阳性测试化合物的体内筛选。这种筛选方法的详细方案描述于Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
本领域众所周知筛选具有所需活性的化合物的其它方法。通常此类测定包括测定对微管组装和/或分解的抑制作用。微管组装的测定法描述于例如Gaskin等(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美国专利号5,569,720还提供具有紫杉醇样活性的化合物的体外和体内测定法。
因此，在其中使用至少一种化疗剂的本发明方法中，所述化疗剂的实例包括选自微管作用剂、烷化剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)和合成物。
在其中使用至少一种化疗剂的本发明方法中，所述化疗剂的实例还包括(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂抗体，(4)EGF抑制剂小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂抗体，(6)VEGF激酶抑制剂小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花碱类，(12)作为αVβ3整合素抑制剂的抗体，(13)叶酸盐拮抗剂，(14)核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类抗生素，(16)生物制品；(17)血管生成的抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂如沙利度胺(或相关的亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK 2抑制剂小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(也称为FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
在其中使用至少一种化疗剂的本发明方法中，此类化疗剂的实例包括 (1)紫杉烷如紫杉醇

和/或多西紫杉醇
(2)铂配位化合物，如卡铂、顺铂和奥沙利铂(如Eloxatin)； (3)EGF抑制剂抗体，如HER2抗体(如曲妥单抗

Genentech，Inc.)、西妥昔单抗(Erbitux，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗-EFGR单克隆抗体ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center of Molecular Immunology)、单克隆抗体425(Merck KGaA)、单克隆抗体ICR-62(ICR，Sutton，England)；Herzyme(Elan Pharmaceutical Technologies and Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI143(Novartis)、EKB 569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、Cl 1033(Pfizer Global Research and Development)、曲妥单抗-美登醇共轭物(Genentech，Inc.)、米妥莫单抗(ImcloneSystems and Merck KGaA)和Melvax II(Imclone Systems and MerckKgaA)； (4)EGF抑制剂小分子，如特罗凯(TM)(OSI-774，OSIPharmaceuticals，Inc.)、易瑞沙(ZD 1839，Astra Zeneca)； (5)VEGF抑制剂抗体，如贝伐单抗(Genentech，Inc.)、MC-1C11(ImClone Systems)、DC 101(购自ImClone Systems的KDR VEGFReceptor 2)； (6)VEGF激酶抑制剂小分子，如SU 5416(购自Sugen，Inc)、SU6688(购自Sugen，Inc.)、Bay 43-9006(购自Bayer Pharmaceuticals andOnyx Pharmaceuticals的双重VEGF和bRAF抑制剂)； (7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氢雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103,323和acolbifene(Schering Corp.)； (8)抗肿瘤核苷衍生物如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷(Ara-C)、氟达拉滨(F-Ara-A)、地西他滨和氯脱氧腺苷(Cda，2-Cda)； (9)埃坡霉素如BMS-247550(Bristol-Myers Squibb)和EPO906(Novartis Pharmaceuticals)； (10)拓扑异构酶抑制剂如托泊替康(Glaxo SmithKline)和Camptosar(Pharmacia)； (11)长春花碱，如诺维本(Anvar and Fabre，France)、长春新碱和长春碱； (12)作为αVβ3整合素抑制剂的抗体，如LM-609(参阅ClinicalCancer Research，Vol.6，3056-3061页，August 2000，其公开通过引用结合到本文中)； (13)叶酸盐拮抗剂，如甲氨蝶呤(MTX)和Premetrexed(Alimta)； (14)核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲(HU)； (15)蒽环类抗生素，如柔红霉素、多柔比星(阿霉素)和伊达比星； (16)生物制剂，如干扰素(如Intron-A和Roferon)、聚乙二醇干扰素(如Peg-lntron和Pegasys)和利妥昔单抗(Rituxan，用于治疗非霍奇金淋巴瘤的抗体)； (17)沙利度胺(或相关的亚胺)； (18)Bcr/abl激酶抑制剂，如Gleevec(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(Sunitinib)和BMS-354825； (19)MEK1和/或MEK2抑制剂，如PD0325901和Arry-142886(AZD6244)； (20)IGF-1和IGF-2抑制剂小分子，如NVP-AEW541； (21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，如BAY 43-9006(Sorafenib)； (22)细胞周期依赖性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，如CYC202、BMS387032和Flavopiridol； (23)烷化剂，如

商标的替莫唑胺； (24)法呢基蛋白转移酶抑制剂，如 (a)

商标的lonifarnib(即4-[2-[4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，参阅如1999年2月23日颁布的U.S.5,874,442和2003年10月14日颁布的U.S.6,632,455，其公开通过引用各自结合到本文中)， (b)

商标的tipifarnib(即(R)-6-氨基[(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，参阅如1997年5月9日公开的WO 97/16443和1999年10月19日公开的U.S.5,968,952，其公开通过引用各自结合到本文中)，和 (c)Bristol-Myers Squibb 214662
(参阅1997年8月28日公开的WO97/30992、2000年1月4日颁布的U.S.6,011,029和U.S.6,455,523，其公开通过引用各自结合到本文中)。
上述Bcr/abl激酶抑制剂、EGF受体抑制剂和HER-2抗体(EGF受体抑制剂抗体)也称为信号转导抑制剂。因此，用于本文的化疗剂包括信号转导抑制剂。
作为化疗剂的代表性信号转导抑制剂包括但不限于(i)Bcr/abl激酶抑制剂如STI 571(Gleevec)，(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂如激酶抑制剂(易瑞沙，OSI-774)和抗体(ImcloneC225[Goldstein等.(1995)，Clin Cancer Res.11311-1318]和AbgenixABX-EGF)和(iii)HER-2/neu受体抑制剂如

(曲妥单抗)。
本领域技术人员已知安全和有效给予大多数这些化疗剂的方法。此外，它们的给药方法描述于标准文献中。例如，许多化疗剂的给药描述于″Physicians′Desk Reference″(PDR)，如1996版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)，Physician′s DeskReference，56th Edition，2002(由Medical Economics公司出版，Inc.Montvale，NJ 07645-1742)，和Physician′s Desk Reference，57th Edition，2003(由Thompson PDR出版，Montvale，NJ 07645-1742)；其公开通过引用结合到本文中。
例如，式1.0化合物(如包含式1.0化合物的药用组合物)可以口服给药(如作为胶囊剂)，化疗剂可以静脉内通常作为IV溶液给药。包含不止一种药物的药用组合物在本发明范围之内。
给予治疗有效剂量的式1.0化合物和化疗剂以获得临床上可接受的结果，如症状或肿瘤的减轻或消失。因此，在治疗方案中可以同时或连续给予式1.0化合物和化疗剂。可根据本领域已知的治疗方案给予化疗剂。
一般来讲当不止一种化疗剂用于本发明的方法时，可将化疗剂在同一天内以其标准剂型同时或连续给药。例如，通常静脉内给予化疗剂，优选用本领域熟知的IV溶液(如等渗盐水(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(如5％葡萄糖))通过IV滴注给药。
当使用两种或多种化疗剂时，通常在同一天内给予化疗剂；但是，本领域技术人员将理解可在几周内在不同的日子给予化疗剂。临床医生可根据药品制造商推荐的剂量方案给予化疗剂，可根据患者的需要如根据患者对治疗的反应调节方案。例如，当用吉西他滨与铂配位化合物如顺铂组合治疗肺癌时，在治疗周期的第一天同一天给予吉西他滨和顺铂，第8天单独给予和第15天单独给予吉西他滨。
可将本发明化合物和化疗剂以这种治疗方案给药，所述方案通常持续1-7周，通常重复6-12次。治疗方案通常可持续1-4周。还可使用1-3周的治疗方案。还可使用1-2周的治疗方案。在该治疗方案或周期中，可以每天给予本发明化合物，可以每周1次或多次给予化疗剂。通常，可以每天(即每天1次)给予本发明化合物，在一个实施方案中为每天2次，每周1次或每3周1次给予化疗剂。例如，可以每周1次或每3周1次给予紫杉烷(如紫杉醇(如

)或多西紫杉醇(如

))。
但是，本领域技术人员将理解可以根据患者的需要改变治疗方案。因此，可以改变上述方案给予用于本发明方法的化合物(药物)组合。例如，在治疗周期中可以间断而不是连续给予本发明的化合物。因此，例如在治疗周期中，可以每天给予本发明化合物共1周，然后间断1周，在治疗周期中重复这样给药。或者可以每天给予本发明化合物共2周，间断1周，在治疗周期中重复这样给药。因此，在周期中可以每天给予本发明化合物共一周或多周，在周期中间断一周或多周，在治疗周期中重复这种给药方式。这种间断治疗也可以天数而不是以整周为基础。例如每天给药共1-6天，不给药1-6天，在治疗方案中重复这种方式。其中不给予本发明化合物的天(或周)数与其中给予本发明化合物的天(或周)数不相等。通常，如果使用间断给药方案，给予本发明化合物的天或周数至少等于或大于不给予本发明化合物的天或周数。
可通过快速注射或连续输注给予化疗剂。在治疗周期中，可以每天至每周1次，或每2周1次，或每3周1次，或每4周1次给予化疗剂。如果在治疗周期中每天给药，则这种每天给药可中断治疗周期的周数。例如，给药1周(或天数)，不给药1周(或天数)，在治疗周期中以这种方式重复。
本发明化合物可以口服给药，优选作为固体剂型，在一个实施方案中为胶囊剂，而总的治疗有效日剂量可以每天分为1-4或1-2次给药，通常，每天1次或2次给予治疗有效剂量，在一个实施方案中为每天2次。本发明化合物每天可以给予的量为约50-约400mg，每天可以给予的量为约50-约300mg。本发明化合物的通常给药量为约50-约350mg每天2次，通常为50mg-约200mg每天2次，在一个实施方案中给予约75mg-约125mg每天2次，在另一个实施方案中给予约100mg每天2次。
如果患者在治疗周期完成后有反应，或者稳定，可根据临床医生的判断重复治疗周期。完成治疗周期后，患者可继续使用在治疗方案给予的相同剂量的本发明化合物，或者如果剂量小于200mg每天2次，可将剂量增加至200mg每天2次。可继续这种维持剂量直至患者进展或不能再耐受该剂量(在这种情况下可减少剂量，患者可继续使用减少的剂量)。
在治疗周期中与本发明化合物一起使用的化疗剂的给药量为其正常处方剂量(即根据这些药物给药的标准实践给予化疗剂)。例如(a)约30-约300mg/m2紫杉烷；(b)约30-约100mg/m2顺铂；(c)约2-约8AUC的卡铂；(d)约2-约4mg/m2EGF抑制剂抗体；(e)约50-约500mg/m2EGF抑制剂小分子；(f)约1-约10mg/m2VEGF激酶抑制剂抗体；(g)约50-约2400mg/m2VEGF抑制剂小分子；(h)约1-约20mgSERMs；(i)约500-约1250mg/m2抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨和卡培他滨；(j)每3-4周给予抗肿瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/天共7-10天，对于难治性白血病和淋巴瘤使用高剂量，即每12小时给予1-3gm/m2共1小时，每3-4周给予4-8次；(k)每3-4周给予抗肿瘤核苷氟达拉滨(F-ara-A)10-25mg/m2/天；(l)每6周给予抗肿瘤核苷地西他滨30-75mg/m2共3天，最多8个周期；(m)每3-4周连续输注抗肿瘤核苷氯脱氧腺苷(CdA，2-CdA)0.05-0.1mg/kg/天至多7天；(n)约1-约100mg/m2埃坡霉素；(o)约1-约350mg/m2拓扑异构酶抑制剂；(p)约1-约50mg/m2长春花碱；(q)每3-4周口服、IV或IM叶酸盐拮抗剂甲氨蝶呤(MTX)20-60mg/m2，中间剂量方案是每3-4周用60分钟IV 80-250mg/m2，高剂量方案是每3-4周与亚叶酸一起IV250-1000mg/m2；(r)每3周给予叶酸盐拮抗剂Premetrexed(Alimta)300-600mg/m2(第1天静脉输注10分钟)；(s)核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)20-50mg/kg/天(根据需要使血细胞计数下降)；(t)每3-4周给予铂配位化合物奥沙利铂(乐沙定)50-100mg/m2(优选用于实体瘤如非小细胞肺癌、结直肠癌和卵巢癌)；(u)每3-4周IV蒽环类抗生素柔红霉素10-50mg/m2/天共3-5天；(v)每3-4周将蒽环类抗生素多柔比星(阿霉素)50-100mg/m2连续静脉输注1-4天，或者每周IV 10-40mg/m2；(w)每3-4周每天给予蒽环类抗生素伊达比星10-30mg/m2共1-3天，缓慢静脉输注10-20分钟；(x)每周给予生物学干扰素(Intron-A，Roferon)5-20百万IU3次；(y)长期皮下给予生物学聚乙二醇干扰素(Peg-intron，Pegasys)3-4微克/kg/天(直至复发或丧失活性)；(z)用4-8周每周IV生物学利妥昔单抗(Rituxan)(用于非霍奇金淋巴瘤的抗体)200-400mg/m2共6个月；(aa)给予烷化剂替莫唑胺75mg/m2-250mg/m2，例如150mg/m2，或例如200mg/m2，例如200mg/m2共5天；和(bb)每4周每天给予MEK1和/或MEK2抑制剂PD032590115mg-30mg如15mg共21天。
Gleevec的口服用量可为约200-约800mg/天。
沙利度胺(和相关的亚胺)的口服用量可为约200-约800mg/天，可以连续给药或使用直至复发或产生毒性。参阅如Mitsiades等，″Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogsin human multiple myeloma cells；therapeutic implications(在人多发性骨髓瘤细胞中免疫调节沙利度胺类似物诱导的凋亡信号；治疗意义)″，Blood，99(12)4525-30，June 15，2002，其公开通过引用结合到本文中。
FPT抑制剂

(ionifarnib的商标)口服给药(如胶囊剂)的量可为约50-约200mg每天2次，或者给予约75-约125mg每天2次，或者给予约100-约200mg每天2次，或者给予约100mg每天2次。
紫杉醇(如

)，例如可以约50-约100mg/m2、在另一个实例中以约60-约80mg/m2的量每周1次给药。在另一个实例中紫杉醇(如

)可以每3周1次以约150-约250mg/m2、在另一个实例中以约175-约225mg/m2的量给药。
在另一个实例中，多西紫杉醇(如

)可以约10-约45mg/m2的量每周1次给药。在另一个实例中多西紫杉醇(如

)可以约50-约100mg/m2的量每3周1次给药。
在另一个实例中可以每周1次给予约20-约40mg/m2顺铂。在另一个实例中可以每3周1次给予约60-约100mg/m2顺铂。
在另一个实例中可以提供约2-约3的AUC的量每周1次给予卡铂。在另一个实例中可以提供约5-约8的AUC的量每3周1次给予卡铂。
下文描述本发明的其它实施方案。为了便于参考实施方案，已对实施方案进行编号。术语“实施方案号中任一项”或术语“任何实施方案号的”用于下文指使用该术语的特定实施方案预计覆盖所提到的实施方案中任何一项，如同已单独描述所提到的实施方案中的任何一项。“Nos.”是编号的缩写。
实施方案1涉及式1.0化合物，优选式1.0C化合物，其中Q选自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9-2.14、2.15、2.16(如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
实施方案2涉及式1.1化合物，其中Q选自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9-2.14、2.15、2.16(如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
实施方案3涉及式1.2化合物，其中Q选自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9-2.14、2.15、2.16(如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
实施方案4涉及式1.3化合物，其中Q选自取代基2.1、2.2、2.3、2.3A、2.3B、2.3C、2.4A、2.4B、2.4C、2.5A、2.5B、2.5C、2.6A、2.7A、2.7B、2.7C、2.8A、2.8B、2.8C、2.9-2.14、2.15、2.16(如2.16A或2.16B)、2.17、2.17A、2.17B、2.17C、2.17D、2.17E、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
实施方案5涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.1。
实施方案6涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.2。
实施方案7涉及式1.0化合物(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.3(如2.3A、2.3B或2.3C)。
实施方案8涉及式1.0化合物，优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.4(如2.4A、2.4B或2.4C)。
实施方案9涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.5(如2.5A、2.5B或2.5C)。
实施方案10涉及式化合物-式1.0化合物中的任何一项，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.6(如2.6A)。
实施方案11涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.7。
实施方案12涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.8。
实施方案13涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.9。
实施方案14涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.10。
实施方案15涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如11、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.11。
实施方案16涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.12。
实施方案17涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.13。
实施方案18涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.14。
实施方案19涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.15。
实施方案20涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.16。
实施方案21涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.17(如2.17A、2.17B、2.17C、2.17D或2.17E)。
实施方案22涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.18。
实施方案23涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.19。
实施方案24涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.20。
实施方案25涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.21。
实施方案26涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q是2.22。
实施方案27涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.1。
实施方案28涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.2。
实施方案29涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.3。
实施方案30涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.6。
实施方案31涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.6A。
实施方案32涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.7A。
实施方案33涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.7B。
实施方案34涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.7C。
实施方案35涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17。
实施方案36涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17A。
实施方案37涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17B。
实施方案38涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17C。
实施方案39涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17D。
实施方案40涉及式1.3化合物，其中取代基Q是2.17E。
实施方案41涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案42涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案43涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案44涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
实施方案45涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案46涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案47涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案48涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.17。
实施方案49涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.17，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案50涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.17，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案51涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.17，每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案52涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.1，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案53涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.2，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案54涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.3A、2.3B、2.3C，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案55涉及式1.2或1.3化合物，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案56涉及式1.2或1.3化合物，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案57涉及式1.2或1.3化合物，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案58涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
实施方案59涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案60涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案61涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案62涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17。
实施方案63涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案64涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案65涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案66涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案67涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.2，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案68涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.3A、2.3B和2.3C，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案69涉及式1.3化合物，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案70涉及式1.3化合物，其中每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案71涉及式1.3化合物，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案72涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C。
实施方案73涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案74涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案75涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1、2.2、2.3A、2.3B和2.3C，每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案76涉及式1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17。
实施方案77涉及式1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案78涉及式1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案79涉及式1.3化合物，其中取代基Q是部份2.17，每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案80涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.1，并且(1)每个R3，R4，R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案81涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.2，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案82涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.3A1、2.3B和2.3C，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案83涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、11A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
实施方案84涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案85涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案86涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案87涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.6，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案88涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.7A，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案89涉及式1.0化合物，优选式1.0C1化合物，更优选式1.0C化合物，(如1.1、1.1A、1.2、1.2A、1.3或1.3A)其中取代基Q选自部份2.7B和2.7C，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案90涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
实施方案91涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案92涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案93涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H。
实施方案94涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案95涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.7A，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案96涉及式1.2或1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.7A和2.7B，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案97涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C。
实施方案98涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基。
实施方案99涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
实施方案100涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6、2.7A、2.7B和2.7C，每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案101涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.6，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案102涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.7A，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案103涉及式1.3化合物，其中取代基Q选自部份2.7B和2.7C，并且(1)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和烷基，或(2)每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基，或(3)每个R3、R4、R6和R7是H。
实施方案104涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1选自







实施方案105涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是芳基(如苯基)。
实施方案106涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是取代的芳基(如取代的苯基)。
实施方案107涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是杂芳基(如吡啶基，如
实施方案108涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是取代的杂芳基(如取代的吡啶基)。
实施方案109涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是被环烷基(如环丙基)取代的吡啶基。
实施方案110涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是被环丙基取代的吡啶基。
实施方案111涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是
实施方案112涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是被卤代基取代的苯基。
实施方案113涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是被F取代的苯基。
实施方案114涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是p-F-苯基。
实施方案115涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是被-CF3取代的吡啶基。
实施方案116涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是
实施方案117涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是被烷基取代的吡啶基。
实施方案118涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是被甲基取代的吡啶基。
实施方案119涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1是
实施方案120涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R5选自



实施方案121涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R5选自
实施方案122涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R5选自
实施方案123涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R5是
实施方案124涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R5是
实施方案125涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R5是
实施方案126涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R5是
实施方案127涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R5是
实施方案128涉及实施方案1-103中任一项的化合物，其中R1选自实施方案104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118或119中任一项的R1基团，其中R5选自实施方案120、121、122、123、124、125、126或127中任一项的R5基团。
实施方案129涉及实施方案1-128中任一项的化合物，其中R2选自H、-CH2OH和-CH2F。
实施方案130涉及实施方案1-128中任一项的化合物，其中R2是H。
实施方案131涉及实施方案1-128中任一项的化合物，其中R2是-OR23，其中R23是烷基。
实施方案132涉及实施方案1-128中任一项的化合物，其中R2是-OCH3。
实施方案133涉及实施方案1-128中任一项的化合物，其中R2是-CN。
实施方案134涉及实施方案1-128中任一项的化合物，其中R2是-OCHF2。
实施方案135涉及实施方案1-30、32-35、41、42、44-46、48-50、52-56、58-60、62-64、66-70、72-74、76-78、80-85、87-92、94-99和101-134中任一项的化合物，其中R3是-CH3，如本领域技术人员将理解，前提是实施方案135不适用于其中已限制R3为H的任何上述实施方案。
实施方案136涉及实施方案1-30、32-35、41、42、44-46、48-50、52-56、58-60、62-64、66-70、72-74、76-78、80-85、87-92、94-99和101-134中任一项的化合物，其中R4是-CH3，如本领域技术人员将理解，前提是实施方案135不适用于其中已限制R4为H的任何上述实施方案。
实施方案137涉及实施方案1-15、18-19、21-30、32-35、41-42、44-46、48-50、52-56、58-60、62、64、66-70、72-74、76-78、80-85、87-92、94-99和101-134中任一项的化合物，其中R6是-CH3，如本领域技术人员将理解，前提是实施方案135不适用于其中已限制R6为H或者其中式中不存在R6(如当Q是2.12、2.13或2.16时)的任何上述实施方案。
实施方案138涉及实施方案1-30、32-35、41、42、44-46、48-50、52-56、58-60、62-64、66-70、72-74、76-78、80-85、87-92、94-99和101-134中任一项的化合物，其中R7是-CH3，如本领域技术人员将理解，前提是实施方案135不适用于其中已限制R7为H的任何上述实施方案。
实施方案139涉及选自实施例612-827的终化合物的化合物。
因此一个实施方案涉及实施例612的终化合物。另一个实施方案涉及实施例613的终化合物。另一个实施方案涉及实施例614的终化合物。另一个实施方案涉及实施例615的终化合物。另一个实施方案涉及实施例616的终化合物。另一个实施方案涉及实施例617的终化合物。另一个实施方案涉及实施例618的终化合物。另一个实施方案涉及实施例619的终化合物。另一个实施方案涉及实施例620的终化合物。另一个实施方案涉及实施例621的终化合物。另一个实施方案涉及实施例622的终化合物。另一个实施方案涉及实施例623的终化合物。另一个实施方案涉及实施例624的终化合物。另一个实施方案涉及实施例625的终化合物。另一个实施方案涉及实施例626的终化合物。另一个实施方案涉及实施例627的终化合物。另一个实施方案涉及实施例628的终化合物。另一个实施方案涉及实施例629的终化合物。另一个实施方案涉及实施例630的终化合物。另一个实施方案涉及实施例631的终化合物。另一个实施方案涉及实施例632的终化合物。另一个实施方案涉及实施例633的终化合物。另一个实施方案涉及实施例634的终化合物。另一个实施方案涉及实施例635的终化合物。另一个实施方案涉及实施例636的终化合物。另一个实施方案涉及实施例637的终化合物。另一个实施方案涉及实施例638的终化合物。另一个实施方案涉及实施例639的终化合物。另一个实施方案涉及实施例640的终化合物。另一个实施方案涉及实施例641的终化合物。另一个实施方案涉及实施例642的终化合物。另一个实施方案涉及实施例643的终化合物。另一个实施方案涉及实施例644的终化合物。另一个实施方案涉及实施例645的终化合物。另一个实施方案涉及实施例646的终化合物。另一个实施方案涉及实施例647的终化合物。另一个实施方案涉及实施例648的终化合物。另一个实施方案涉及实施例649的终化合物。另一个实施方案涉及实施例650的终化合物。另一个实施方案涉及实施例651的终化合物。另一个实施方案涉及实施例652的终化合物。另一个实施方案涉及实施例653的终化合物。另一个实施方案涉及实施例654的终化合物。另一个实施方案涉及实施例655的终化合物。另一个实施方案涉及实施例656的终化合物。另一个实施方案涉及实施例657的终化合物。另一个实施方案涉及实施例658的终化合物。另一个实施方案涉及实施例659的终化合物。另一个实施方案涉及实施例660的终化合物。另一个实施方案涉及实施例661的终化合物。另一个实施方案涉及实施例662的终化合物。另一个实施方案涉及实施例663的终化合物。另一个实施方案涉及实施例664的终化合物。另一个实施方案涉及实施例665的终化合物。另一个实施方案涉及实施例666的终化合物。另一个实施方案涉及实施例667的终化合物。另一个实施方案涉及实施例668的终化合物。另一个实施方案涉及实施例669的终化合物。另一个实施方案涉及实施例670的终化合物。另一个实施方案涉及实施例671的终化合物。另一个实施方案涉及实施例672的终化合物。另一个实施方案涉及实施例673的终化合物。另一个实施方案涉及实施例674的终化合物。另一个实施方案涉及实施例675的终化合物。另一个实施方案涉及实施例676的终化合物。另一个实施方案涉及实施例677的终化合物。另一个实施方案涉及实施例678的终化合物。另一个实施方案涉及实施例679的终化合物。另一个实施方案涉及实施例680的终化合物。另一个实施方案涉及实施例681的终化合物。另一个实施方案涉及实施例682的终化合物。另一个实施方案涉及实施例683的终化合物。另一个实施方案涉及实施例684的终化合物。另一个实施方案涉及实施例685的终化合物。另一个实施方案涉及实施例686的终化合物。另一个实施方案涉及实施例687的终化合物。另一个实施方案涉及实施例688的终化合物。另一个实施方案涉及实施例689的终化合物。另一个实施方案涉及实施例690的终化合物。另一个实施方案涉及实施例691的终化合物。另一个实施方案涉及实施例692的终化合物。另一个实施方案涉及实施例693的终化合物。另一个实施方案涉及实施例694的终化合物。另一个实施方案涉及实施例695的终化合物。另一个实施方案涉及实施例696的终化合物。另一个实施方案涉及实施例697的终化合物。另一个实施方案涉及实施例698的终化合物。另一个实施方案涉及实施例699的终化合物。另一个实施方案涉及实施例700的终化合物。另一个实施方案涉及实施例701的终化合物。另一个实施方案涉及实施例702的终化合物。另一个实施方案涉及实施例703的终化合物。另一个实施方案涉及实施例704的终化合物。另一个实施方案涉及实施例705的终化合物。另一个实施方案涉及实施例706的终化合物。另一个实施方案涉及实施例707的终化合物。另一个实施方案涉及实施例708的终化合物。另一个实施方案涉及实施例709的终化合物。另一个实施方案涉及实施例710的终化合物。另一个实施方案涉及实施例711的终化合物。另一个实施方案涉及实施例712的终化合物。另一个实施方案涉及实施例713的终化合物。另一个实施方案涉及实施例714的终化合物。另一个实施方案涉及实施例715的终化合物。另一个实施方案涉及实施例716的终化合物。另一个实施方案涉及实施例717的终化合物。另一个实施方案涉及实施例718的终化合物。另一个实施方案涉及实施例719的终化合物。另一个实施方案涉及实施例720的终化合物。另一个实施方案涉及实施例721的终化合物。另一个实施方案涉及实施例722的终化合物。另一个实施方案涉及实施例723的终化合物。另一个实施方案涉及实施例724的终化合物。另一个实施方案涉及实施例725的终化合物。另一个实施方案涉及实施例726的终化合物。另一个实施方案涉及实施例727的终化合物。另一个实施方案涉及实施例728的终化合物。另一个实施方案涉及实施例729的终化合物。另一个实施方案涉及实施例730的终化合物。另一个实施方案涉及实施例731的终化合物。另一个实施方案涉及实施例732的终化合物。另一个实施方案涉及实施例733的终化合物。另一个实施方案涉及实施例734的终化合物。另一个实施方案涉及实施例735的终化合物。另一个实施方案涉及实施例736的终化合物。另一个实施方案涉及实施例737的终化合物。另一个实施方案涉及实施例738的终化合物。另一个实施方案涉及实施例739的终化合物。另一个实施方案涉及实施例740的终化合物。另一个实施方案涉及实施例741的终化合物。另一个实施方案涉及实施例742的终化合物。另一个实施方案涉及实施例743的终化合物。另一个实施方案涉及实施例744的终化合物。另一个实施方案涉及实施例745的终化合物。另一个实施方案涉及实施例746的终化合物。另一个实施方案涉及实施例747的终化合物。另一个实施方案涉及实施例748的终化合物。另一个实施方案涉及实施例749的终化合物。另一个实施方案涉及实施例750的终化合物。另一个实施方案涉及实施例751的终化合物。另一个实施方案涉及实施例752的终化合物。另一个实施方案涉及实施例753的终化合物。另一个实施方案涉及实施例754的终化合物。另一个实施方案涉及实施例755的终化合物。另一个实施方案涉及实施例756的终化合物。另一个实施方案涉及实施例757的终化合物。另一个实施方案涉及实施例758的终化合物。另一个实施方案涉及实施例759的终化合物。另一个实施方案涉及实施例760的终化合物。另一个实施方案涉及实施例761的终化合物。另一个实施方案涉及实施例762的终化合物。另一个实施方案涉及实施例763的终化合物。另一个实施方案涉及实施例764的终化合物。另一个实施方案涉及实施例765的终化合物。另一个实施方案涉及实施例766的终化合物。另一个实施方案涉及实施例767的终化合物。另一个实施方案涉及实施例768的终化合物。另一个实施方案涉及实施例769的终化合物。另一个实施方案涉及实施例770的终化合物。另一个实施方案涉及实施例671的终化合物。另一个实施方案涉及实施例772的终化合物。另一个实施方案涉及实施例773的终化合物。另一个实施方案涉及实施例774的终化合物。另一个实施方案涉及实施例775的终化合物。另一个实施方案涉及实施例776的终化合物。另一个实施方案涉及实施例777的终化合物。另一个实施方案涉及实施例778的终化合物。另一个实施方案涉及实施例779的终化合物。另一个实施方案涉及实施例780的终化合物。另一个实施方案涉及实施例781的终化合物。另一个实施方案涉及实施例782的终化合物。另一个实施方案涉及实施例783的终化合物。另一个实施方案涉及实施例784的终化合物。另一个实施方案涉及实施例785的终化合物。另一个实施方案涉及实施例786的终化合物。另一个实施方案涉及实施例787的终化合物。另一个实施方案涉及实施例788的终化合物。另一个实施方案涉及实施例789的终化合物。另一个实施方案涉及实施例790的终化合物。另一个实施方案涉及实施例791的终化合物。另一个实施方案涉及实施例792的终化合物。另一个实施方案涉及实施例793的终化合物。另一个实施方案涉及实施例794的终化合物。另一个实施方案涉及实施例795的终化合物。另一个实施方案涉及实施例796的终化合物。另一个实施方案涉及实施例797的终化合物。另一个实施方案涉及实施例798的终化合物。另一个实施方案涉及实施例799的终化合物。另一个实施方案涉及实施例800的终化合物。另一个实施方案涉及实施例801的终化合物。另一个实施方案涉及实施例802的终化合物。另一个实施方案涉及实施例803的终化合物。另一个实施方案涉及实施例804的终化合物。另一个实施方案涉及实施例805的终化合物。另一个实施方案涉及实施例806的终化合物。另一个实施方案涉及实施例807的终化合物。另一个实施方案涉及实施例808的终化合物。另一个实施方案涉及实施例809的终化合物。另一个实施方案涉及实施例810的终化合物。另一个实施方案涉及实施例811的终化合物。另一个实施方案涉及实施例812的终化合物。另一个实施方案涉及实施例813的终化合物。另一个实施方案涉及实施例814的终化合物。另一个实施方案涉及实施例815的终化合物。另一个实施方案涉及实施例816的终化合物。另一个实施方案涉及实施例817的终化合物。另一个实施方案涉及实施例818的终化合物。另一个实施方案涉及实施例819的终化合物。另一个实施方案涉及实施例820的终化合物。另一个实施方案涉及实施例821的终化合物。另一个实施方案涉及实施例822的终化合物。另一个实施方案涉及实施例823的终化合物。另一个实施方案涉及实施例824的终化合物。另一个实施方案涉及实施例825的终化合物。另一个实施方案涉及实施例826的终化合物。另一个实施方案涉及实施例827的终化合物。
实施方案140涉及实施例622的终化合物。
实施方案141涉及实施例613的终化合物。
实施方案142涉及实施例825的终化合物。
实施方案143涉及纯形和分离形的实施方案1-142中任一项的化合物。
实施方案144涉及包含有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，通常为1种)式1.0化合物、优选式1.0C化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案145涉及包含有效量的式1.0化合物、优选式1.0C化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案146涉及包含有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.1化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案147涉及包含有效量的式1.1化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案148涉及包含有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.2化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案149涉及包含有效量的式1.2化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案150涉及包含有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.3化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案151涉及包含有效量的式1.3化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案152涉及包含有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)实施方案1-142中任一项的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案153涉及包含有效量的实施方案1-142中任一项的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案154涉及包含有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)实施方案143的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案155涉及包含有效量的一种实施方案143的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
实施方案156涉及实施方案144-155中任一项的药用组合物，所述药用组合物还包含有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)其它有活性的药学活性成分。
实施方案157涉及实施方案144-155中任一项的药用组合物，所述药用组合物还包含有效量的另一种(如一种其它)药学活性成分。
实施方案158涉及实施方案144-155中任一项的药用组合物，所述药用组合物还包含有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)化疗剂。
实施方案159涉及实施方案144-155中任一项的药用组合物，所述药用组合物还包含有效量的化疗剂。
实施方案160涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0(优选式1.0C)化合物。
实施方案161涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种式1.0(优选式1.0C)化合物。
实施方案162涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.1化合物。
实施方案163涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种式1.1化合物。
实施方案164涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.2化合物。
实施方案165涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种式1.2化合物。
实施方案166涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.3化合物。
实施方案167涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的一种式1.3化合物。
实施方案168涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)实施方案1-143中任一项的化合物。
实施方案169涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的实施方案1-143中任一项的化合物。
实施方案170涉及实施方案160-169中任一项治疗癌症的方法，所述方法还包括给予有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)化疗剂。
实施方案171涉及实施方案160-169中任一项治疗癌症的方法，所述方法还包括给予有效量的化疗剂。
实施方案172涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的实施方案144-159中任一项的药用组合物。
实施方案173涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的实施方案144-155中任一项的药用组合物。
实施方案174涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的实施方案144-155中任一项的药用组合物，以及有效量的至少一种(1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)化疗剂。
实施方案175涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的实施方案144-155中任一项的药用组合物，以及有效量的一种化疗剂。
实施方案176涉及实施方案170、171、174和175中任一项治疗癌症的方法，其中化疗剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、赫赛汀、西妥昔单抗、特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
实施方案177涉及实施方案170、171、174和175中任一项治疗癌症的方法，其中化疗剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
实施方案178涉及实施方案170、171、174和175中任一项治疗癌症的方法，其中化疗剂选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、长春新碱、顺铂、卡铂和吉西他滨。
实施方案179涉及实施方案170、171、174和175中任一项治疗癌症的方法，其中化疗剂选自吉西他滨、顺铂和卡铂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述治疗包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和治疗有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或2种，或1种)化疗剂，所述化疗剂选自(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂抗体，(4)EGF抑制剂小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂抗体，(6)VEGF激酶抑制剂小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花碱，(12)αVβ3整合素抑制剂抗体，(13)叶酸盐拮抗剂，(14)核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类抗生素，(16)生物制品；(17)血管生成抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂如沙利度胺(或相关的亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK 2抑制剂小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(也称为FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述治疗包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和治疗有效量的至少两种(如2或3种，或2种，通常为2种)不同的抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂抗体，(4)EGF抑制剂小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂抗体，(6)VEGF激酶抑制剂小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花碱，(12)αVβ3整合素抑制剂抗体，(13)叶酸盐拮抗剂，(14)核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类抗生素，(16)生物制品；(17)血管生成抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂如沙利度胺(或相关的亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(也称为FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自(1)EGF抑制剂抗体，(2)EGF抑制剂小分子，(3)VEGF抑制剂抗体，和(4)VEGF抑制剂小分子。放射治疗也可与以上这种组合疗法联合使用，即上文使用本发明化合物和抗肿瘤剂组合的方法还可包括给予治疗有效量的放射线。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗白血病(如急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML))的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(1)Gleevec和干扰素以治疗CML；(2)Gleevec和聚乙二醇干扰素以治疗CML；(3)Gleevec以治疗CML；(4)抗肿瘤核苷衍生物(如Ara-C)以治疗AML；或(5)抗肿瘤核苷衍生物(如Ara-C)，与蒽环类抗生素组合以治疗AML。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和(1)生物制品(如Rituxan)；(2)生物制品(如Rituxan)和抗肿瘤核苷衍生物(如氟达拉滨)；或(3)Genasense(反义BCL-2)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和(1)蛋白体抑制剂(如购自Millenium的PS-341)；或(2)沙利度胺(或相关的亚胺)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)EGF抑制剂抗体，(4)EGF抑制剂小分子，(5)VEGF抑制剂抗体，(6)VEGF激酶抑制剂小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花碱，和(12)αVβ3整合素抑制剂抗体。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)EGF抑制剂抗体，(4)EGF抑制剂小分子，(5)VEGF抑制剂抗体，(6)VEGF激酶抑制剂小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花碱，和(12)αVβ3整合素抑制剂抗体。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)抗肿瘤核苷衍生物，(4)拓扑异构酶抑制剂，和(5)长春花碱。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(b)卡铂，和(c)紫杉醇。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(b)顺铂，和(c)吉西他滨。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(b)卡铂，和(c)吉西他滨。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(b)卡铂，和(c)多西紫杉醇。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自(1)EGF抑制剂抗体，(2)EGF抑制剂小分子，(3)VEGF抑制剂抗体，(4)VEGF激酶抑制剂小分子。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗头颈部鳞状上皮细胞癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷，和(2)铂配位化合物。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗头颈部鳞状上皮细胞癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，和(3)抗肿瘤核苷衍生物(如5-氟尿嘧啶)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗CML的方法，所述方法包括给予治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(b)Gleevec，和(c)干扰素(如Intron-A)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗CML的方法，包括给予治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(b)Gleevec；和(c)聚乙二醇干扰素(如Peg-lntron，Pegasys)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗CML的方法，包括给予治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和(b)Gleevec。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗CMML的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗AML的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)抗肿瘤核苷衍生物(如阿糖胞苷(即Ara-C))。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗AML的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(b)抗肿瘤核苷衍生物(如阿糖胞苷(即Ara-C))，和(c)蒽环类抗生素。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)利妥昔单抗(Rituxan)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(b)利妥昔单抗(Rituxan)，和(c)抗肿瘤核苷衍生物(如氟达拉滨(即F-ara-A)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)Genasense(反义-BCL-2)。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)蛋白体抑制剂(如PS-341(Millenium))。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)沙利度胺或相关的亚胺。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，和(b)沙利度胺。
本发明还涉及本文描述、特别是上文描述的那些治疗癌症的方法，其中除了给予式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和抗肿瘤剂之外，还在治疗周期之前、同时或之后给予放射疗法。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症(如肺癌、前列腺癌和髓细胞性白血病)的方法，所述方法包括给予所述患者(1)有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及(2)至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤剂、微管作用剂和/或放射疗法。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以及有效量的至少一种(如1、2或3种，或者1或2种，或者1种，通常为1种)信号转导抑制剂。
因此，在一个实例中(如治疗非小细胞肺癌)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每周1次给予约50-约100mg/m2、在另一个实例中约60-约80mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)以提供约2-约3的AUC的量每周1次给予卡铂。
在另一个实例中(如治疗非小细胞肺癌)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每周1次给予约50-约100mg/m2、在另一个实例中约60-约80mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)每周1次给予约20-约40mg/m2顺铂。
在另一个实例中(如治疗非小细胞肺癌)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每周1次给予约10-约45mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)以提供约2-约3的AUC的量每周1次给予卡铂。
在另一个实例中(如治疗非小细胞肺癌)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每周1次给予约10-约45mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)每周1次给予约20-约40mg/m2顺铂。
在另一个实例中(如治疗非小细胞肺癌)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每3周1次给予约150-约250mg/m2、在另一个实例中约175-约225mg/m2、在还有另一个实例中175mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)以提供约5-约8、在另一个实例中为6的AUC的量每3周1次给予卡铂。
在治疗非小细胞肺癌的另一个实例中(1)每天2次给予100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每3周1次给予175mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)以提供6的AUC的量每3周1次给予卡铂。
在另一个实例中(如治疗非小细胞肺癌)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每3周1次给予约150-约250mg/m2、在另一个实例中给予约175-约225mg/m2紫杉醇(如

)，和(3)每3周1次给予约60-约100mg/m2顺铂。
在另一个实例中(如治疗非小细胞肺癌)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每3周1次给予约50-约100mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)以提供约5-约8的AUC的量每3周1次给予卡铂。
在另一个实例中(如治疗非小细胞肺癌)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每3周1次给予约50-约100mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)每3周1次给予约60-约100mg/m2顺铂。
在用式1.0化合物、多西紫杉醇和卡铂治疗非小细胞肺癌的另一个实例中(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每3周1次给予约75mg/m2多西紫杉醇(如

)，和(3)以提供约6的AUC的量每3周1次给予卡铂。
在上述治疗非小细胞肺癌的另一个实例中，在同一天给予多西紫杉醇(如

)和顺铂、多西紫杉醇(如

)和卡铂、紫杉醇(如

)和卡铂或者紫杉醇(如

)和顺铂。
在另一个实例中(如CML)(1)每天2次给予约100mg-约200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)口服给予约400-约800mg/天Gleevec，和(3)每周3次给予约5-约20百万IU干扰素(Intron-A)。
在另一个实例中(如CML)(1)每天2次给予约100mg-约200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)口服给予约400-约800mg/天Gleevec，和(3)给予约3-约6微克/kg/天聚乙二醇干扰素(Peg-lntron或Pegasys)。
在另一个实例中(如非霍奇金淋巴瘤)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)每3-4周以约2-约5mg/kg/天(如3mg/kg/天)的剂量连续静脉输注Genasense(反义-BCL-2)共5-7天。
在另一个实例中(如多发性骨髓瘤)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)连续2周每周2次给予约1.5mg/m2蛋白体抑制剂(如PS-341-Millenium)，休息期1周。
在另一个实例中(如多发性骨髓瘤)(1)每天2次给予约50mg-约200mg、在另一个实例中每天2次给予约75mg-约125mg、在还有另一个实例中每天2次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)口服给予约200-约800mg/天沙利度胺(或相关的亚胺)，直至复发或发生毒性。
在本发明治疗癌症方法的另一个实施方案中，化疗剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、赫赛汀、西妥昔单抗、特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
在本发明治疗癌症方法的另一个实施方案中，化疗剂选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
因此，本发明的一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、紫杉烷和铂配位化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、紫杉烷、铂配位化合物，其中每天给予所述式1.0化合物，每个周期每周1次给予所述紫杉烷，每个周期每周1次给予所述铂配位化合物。在另一个实施方案中每个周期治疗1-4周。
本发明的另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、紫杉烷和铂配位化合物，其中每天给予所述式1.0化合物，每个周期每3周1次给予所述紫杉烷，每个周期每3周1次给予所述铂配位化合物。在另一个实施方案中每个周期治疗1-3周。
本发明的另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、紫杉醇和卡铂。在另一个实施方案中，每天给予所述式1.0化合物，每个周期每周1次给予所述紫杉醇，每个周期每周1次给予所述卡铂。在另一个实施方案中每个周期治疗1-4周。
本发明的另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、紫杉醇和卡铂。在另一个实施方案中，每天给予所述式1.0化合物，每个周期每3周1次给予所述紫杉醇，每个周期每3周1次给予所述卡铂。在另一个实施方案中每个周期治疗1-3周。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，包括每天给予治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，每个周期每周1次给予治疗有效量的卡铂，每个周期每周1次给予治疗有效量的紫杉醇，其中每个周期治疗1-4周。在另一个实施方案中每天2次给予所述式1.0化合物。在另一个实施方案中在同一天给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一个实施方案中连续给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一个实施方案中在所述紫杉醇后给予所述卡铂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，包括每天给予治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，每个周期每3周1次给予治疗有效量的卡铂，每个周期每3周1次给予治疗有效量的紫杉醇，其中治疗1-3周。在另一个实施方案中每天2次给予所述式1.0化合物。在另一个实施方案中在同一天给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一个实施方案中连续给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一个实施方案中在所述紫杉醇后给予所述卡铂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，包括每天2次给予约50-约200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以提供约2-约8(在另一个实施方案中约2-约3)的AUC的量每个周期每周1次给予卡铂，每个周期每周1次给予约60-约300mg/m2(在另一个实施方案中约50-100mg/m2，在还有另一个实施方案中约60-约80mg/m2)紫杉醇，其中每个周期治疗1-4周。在另一个实施方案中每天2次给予约75-约125mg、在另一个实施方案中每天2次给予约100mg所述式1.0化合物。在另一个实施方案中在同一天给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一个实施方案中连续给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一个实施方案中在所述紫杉醇后给予所述卡铂。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要这样治疗的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，包括每天2次给予约50-约200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，以提供约2-约8(在另一个实施方案中约5-约8，在另一个实施方案中为6)的AUC的量每个周期每3周1次给予卡铂，每个周期每3周1次给予约150-约250mg/m2(在另一个实施方案中约175-约225mg/m2，在另一个实施方案中为175mg/m2)紫杉醇，其中治疗1-3周。在另一个实施方案中每天2次给予约75-约125mg、在另一个实施方案中每天2次给予约100mg所述式1.0化合物。在另一个实施方案中在同一天给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一个实施方案中连续给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一个实施方案中在所述紫杉醇后给予所述卡铂。
本发明的其它实施方案涉及描述于以上实施方案(即涉及用紫杉烷和铂配位化合物治疗癌症和治疗非小细胞肺癌的实施方案)的治疗癌症的方法，但代替紫杉醇和卡铂、一起用于所述方法的紫杉烷和铂配位化合物是(1)多西紫杉醇(

)和顺铂；(2)紫杉醇和顺铂；和(3)多西紫杉醇和卡铂。在另一个实施方案中用于本发明方法的顺铂的量为约30-约100mg/m2。在另一个实施方案中用于本发明方法的多西紫杉醇的量为约30-约100mg/m2。
在另一个实施方案中本发明涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、紫杉烷和EGF抑制剂抗体。在另一个实施方案中所用紫杉烷是紫杉醇，EGF抑制剂是HER2抗体(在一个实施方案中为赫赛汀)或西妥昔单抗，在另一个实施方案中使用赫赛汀。治疗时长以及所述式1.0化合物和紫杉烷的给药量如以上实施方案描述。每个周期每周1次给予作为抗体的EGF抑制剂，在另一个实施方案中与紫杉烷同一天给药，在另一个实施方案中与紫杉烷连续给药。例如，给予负荷剂量约3-约5mg/m2(在另一个实施方案中约4mg/m2)赫赛汀，然后在剩余治疗周期(通常周期为1-4周)每个周期每周1次给予维持剂量约2mg/m2。在一个实施方案中治疗的癌症是乳癌。
在另一个实施方案中本发明涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的(1)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)紫杉烷，(3)选自下列的抗肿瘤剂(a)EGF抑制剂小分子，(b)VEGF抑制剂抗体，(c)VEGF激酶抑制剂小分子。在另一个实施方案中，使用紫杉烷紫杉醇或多西紫杉醇。在另一个实施方案中抗肿瘤剂选自特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。治疗时长以及所述式1.0化合物和紫杉烷的给药量如以上实施方案描述。通常每个周期每周1次给予VEGF激酶抑制剂抗体。通常每个周期每天给予EGF和VEGF抑制剂小分子。在另一个实施方案中，与紫杉烷同一天给予VEGF抑制剂抗体，在另一个实施方案中与紫杉烷同时给药。在另一个实施方案中，当与紫杉烷同一天给予EGF抑制剂小分子或VEGF抑制剂小分子时，与紫杉烷同时给药。通常给予约10-约500mg/m2EGF或VEGF激酶抑制剂。
在另一个实施方案中本发明涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物。
本发明的另一个实施方案中涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物，其中每天给予所述式1.0化合物，每个周期每周1次给予所述抗肿瘤核苷衍生物，每个周期每周1次给予所述铂配位化合物。虽然每个周期可以治疗1-4周，但在一个实施方案中每个周期治疗1-7周。
本发明的另一个实施方案中涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物，其中每天给予所述式1.0化合物，每个周期每周1次给予所述抗肿瘤核苷衍生物，每个周期每3周1次给予所述铂配位化合物。虽然每个周期可以治疗1-4周，但在一个实施方案中每个周期治疗1-7周。
本发明的另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、吉西他滨和顺铂。在另一个实施方案中，每天给予所述式1.0化合物，每个周期每周1次给予所述吉西他滨，每个周期每周1次给予所述顺铂。在一个实施方案中每个周期治疗1-7周。
本发明的另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、吉西他滨和顺铂。在另一个实施方案中，每天给予所述式1.0化合物，每个周期每周1次给予所述吉西他滨，每个周期每3周1次给予所述顺铂。在另一个实施方案中治疗1-7周。
本发明的另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、吉西他滨和卡铂。在另一个实施方案中每天给予所述式1.0化合物，每个周期每周1次给予所述吉西他滨，每个周期每周1次给予所述卡铂。在另一个实施方案中每个周期治疗1-7周。
本发明的另一个实施方案涉及治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、吉西他滨和卡铂。在另一个实施方案中每天给予所述式1.0化合物，每个周期每周1次给予所述吉西他滨，每个周期每3周1次给予所述卡铂。在另一个实施方案中每个周期治疗1-7周。
在以上使用吉西他滨的实施方案中，按照以上使用紫杉烷的实施方案的描述给予式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和铂配位化合物。给予约500-约1250mg/m2吉西他滨。在一个实施方案中与铂配位化合物同一天给予吉西他滨，在另一个实施方案中与铂配位化合物连续给药，在另一个实施方案中在铂配位化合物之后给予吉西他滨。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，包括给予所述患者式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和选自下列的抗肿瘤剂(1)EGF抑制剂抗体，(2)EGF抑制剂小分子，(3)VEGF抑制剂抗体，(4)VEGF激酶抑制剂小分子，全部如上文描述。每个周期治疗1-7周，通常每个周期1-4周。按照本发明其它实施方案描述的相同方式给予式1.0化合物。通常每天给予小分子抗肿瘤剂，通常每个周期每周1次给予抗体抗肿瘤剂。在一个实施方案中抗肿瘤剂选自赫赛汀、西妥昔单抗、特罗凯、易瑞沙、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY 43-9006。
在其中使用铂配位化合物以及至少一种其它抗肿瘤剂的本发明实施方案中，连续给予这些药物，通常在已给予其它抗肿瘤剂后给予铂配位化合物。
本发明的其它实施方案包括除了给予上述实施方案中的式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和抗肿瘤剂之外，给予患者治疗有效量的放射线。根据本领域技术人员熟知的技术和方案给予放射线。
本发明的另一个实施方案涉及用于静脉内给药的包含至少两种不同的化疗剂和药学上可接受的载体的药用组合物。优选药学上可接受的载体是等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(如5％葡萄糖)。
本发明的另一个实施方案涉及用于静脉内给药的包含式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和至少两种不同的抗肿瘤剂和药学上可接受的载体的药用组合物。优选药学上可接受的载体是等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(如5％葡萄糖)。
本发明的另一个实施方案涉及用于静脉内给药的包含式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和至少一种抗肿瘤剂和药学上可接受的载体的药用组合物。优选药学上可接受的载体是等渗盐水溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(如5％葡萄糖)。
本发明的其它实施方案涉及至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和药物的组合用于治疗乳癌的用途，即本发明涉及治疗乳癌的组合疗法。本领域技术人员将理解通常将式1.0化合物和药物作为各自的药用组合物给药。包含不止一种药物的药用组合物的用途在本发明范围之内。
因此，本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌(即绝经后和绝经前乳癌，如激素依赖性乳癌)的方法，包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和治疗有效量的至少一种抗激素剂，所述抗激素剂选自(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素剂，(c)LHRH类似物；所述治疗任选包括给予至少一种化疗剂。
式1.0化合物优选口服给药，在一个实施方案中以胶囊形式给药。
芳香酶抑制剂的实例包括但不限于阿那曲唑(如瑞宁得)、来曲唑(如弗隆)、依西美坦(阿诺新)、法倔唑和福美坦(如兰他隆)。
抗雌激素剂包括但不限于他莫昔芬(如诺瓦得士)、氟维司群(如Faslodex)、雷洛昔芬(如易维特)和Acolbifene。
LHRH类似物的实例包括但不限于戈舍瑞林(如诺雷得)和亮丙立德(如乙酸亮丙立德，如Lupron或Lupron Depot)。
化疗剂的实例包括但不限于曲妥单抗(如赫赛汀)、吉非替尼(如易瑞沙)、埃罗替尼(如埃罗替尼HCl，如特罗凯)、贝伐单抗(如阿瓦斯丁)、西妥昔单抗(如爱必妥)和硼替佐米(如万珂)。
当使用不止一种抗激素剂时，优选各种药物选自不同种类的药物。例如，一种药物是芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)和一种药物是抗雌激素剂(如他莫昔芬或氟维司群)。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和至少一种选自下列的抗激素剂(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素剂，(c)LHRH类似物；和给予有效量的至少一种化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和至少一种选自下列的抗激素剂(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素剂，和(c)LHRH类似物。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和至少一种选自下列的抗激素剂(a)芳香酶抑制剂，和(b)抗雌激素剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和至少一种选自下列的抗激素剂(a)芳香酶抑制剂和(b)抗雌激素剂；和至少一种化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和至少一种芳香酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、至少一种芳香酶抑制剂和至少一种化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；和(2)至少一种选自下列的抗激素剂(a)选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制剂，(b)选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂，和(c)选自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH类似物；和给予有效量的至少一种选自下列的化疗剂曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；和(2)至少一种选自下列的抗激素剂(a)选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制剂，(b)选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂，和(c)选自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH类似物。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；和(2)至少一种选自下列的抗激素剂(a)选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制剂，和(b)选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；和(2)至少一种选自下列的抗激素剂(a)选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制剂，和(b)选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂；和给予有效量的至少一种选自下列的化疗剂曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；和(2)至少一种选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；(2)至少一种选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制剂；和(3)给予有效量的至少一种选自下列的化疗剂曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；(2)至少一种芳香酶抑制剂；和(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；(2)至少一种抗雌激素剂；和(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；(2)至少一种选自阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制剂；和(3)至少一种选自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH类似物。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的(1)至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)；(2)至少一种选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂；和(3)至少一种选自戈舍瑞林和亮丙立德的LHRH类似物。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和阿那曲唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和来曲唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和依西美坦。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和法倔唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和福美坦。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和雷洛昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和Acolbifene。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和戈舍瑞林。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和亮丙立德。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、来曲唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西关坦和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、法倔唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、福美坦和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西美坦和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、法倔唑和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、福美坦和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、来曲唑和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西美坦和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、法倔唑和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、福美坦和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、来曲唑和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西美坦和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、法倔唑和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、福美坦和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、雷洛昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、Acolbifene和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、Leuprolein和选自曲要单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂，和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、来曲唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂，和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西美坦和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂，和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、法倔唑和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂，和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、福美坦和选自他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和Acolbifene的抗雌激素剂，和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、来曲唑、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西美坦、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、法倔唑、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、福关坦、他莫昔芬和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、来曲唑、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西美坦、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、法倔唑、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、福关坦、氟维司群和选自曲妥单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗和硼替佐米的化疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和雷洛昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和Acolbifene。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和雷洛昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和Acolbifene。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和阿那曲唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和来曲唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和依西美坦。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和法倔唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、戈舍瑞林和福美坦。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和阿那曲唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和来曲唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和依西美坦。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和法倔唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中治疗或预防乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、亮丙立德和福美坦。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和阿那曲唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和来曲唑。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和依西美坦。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式I化合物、来曲唑和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西美坦和氟维司群。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者中乳癌的治疗或预防，所述治疗包括给予治疗有效量的至少一种(如一种)式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、依西美坦和他莫昔芬。
本发明的其它实施方案涉及其中化疗剂是曲妥单抗的上述治疗乳癌的任何实施方案。
本发明的其它实施方案涉及上述治疗或预防乳癌的任何实施方案，其中所述方法涉及乳癌的治疗。
可以同时或按顺序给予式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、抗激素剂和化疗剂。
按照本领域技术人员熟知的方案、剂量和剂型给予抗激素剂和任选化疗剂(如Physician′s Desk Reference或公开的文献)。例如对于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙立德和戈舍瑞林，参阅Physician′s Desk Reference，57th Edition，2003，由Thomas PDR在Montvale出版，N.J.07645-1742，其公开通过引用结合到本文中。
一般来讲，在涉及治疗乳癌的方法的实施方案中(1)可以每天(如每天1次，在一个实施方案中每天2次)给予式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，(2)可按照所用芳香酶抑制剂的已知方案(如每天1次)给予芳香酶抑制剂，(3)可按照所用抗雌激素剂的已知方案(如每天1次-每月1次)给予抗雌激素剂，(4)可按照所用LHRH类似物的已知方案(如每月1次-每3月1次)给予LHRH类似物，(5)可按照所用化疗剂的已知方案(如每天1次-每周1次)给予化疗剂。
如果在上文乳癌的治疗中给予放射疗法，通常在给予式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、抗激素剂和任选化疗剂之前按照已知方案给予。
治疗乳癌方法的治疗为连续性(即遵循连续给药的方案)。连续治疗直至出现完全效应，或直至临床医生确定患者不能从治疗中获益(如出现疾病进展时)。
如果临床医生判断患者将从给予一种或多种药物的间断治疗方案中获益，可将乳癌的连续治疗方案改变为间断治疗方案。例如，可用间断治疗方案给予式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，而如本文描述给予用于治疗的其余药物。式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)间断治疗方案的实例是使用式1.0化合物3周接着不用式1.0化合物1周，重复循环。
在治疗乳癌获得完全效应之后，可用描述于本发明方法的剂量继续式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)的维持疗法。维持疗法还可包括用描述于本发明方法的剂量给予抗激素剂。可以只用抗激素剂维持治疗。例如，在获得完全效应之后，可继续使用芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)至多5年。或者，在获得完全效应之后，可以例如使用抗雌激素剂如他莫昔芬至多5年。或者，在获得完全效应之后，可以例如使用抗雌激素剂(如他莫昔芬)至多5年，然后使用芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)至多5年。
在上文描述治疗乳癌的实施方案中，可以约100mg-约600mg的总日剂量连续给予式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。通常分次给予该量，在一个实施方案中每天2次给予该量。在一个实施方案中每天2次每次给予约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。在另一个实施方案中每天2次每次给予约100mg-约200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。实例包括每天2次每次给予100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。实例还包括每天2次每次给予200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
口服给予阿那曲唑，每天1次每次给予约0.5-约10mg的量，在一个实施方案中每次给予约1.0mg的量。
口服给予来曲唑，每天1次每次给予约1.0-约10mg的量，在一个实施方案中每次给予约2.5mg的量。
口服给予依西美坦，每天1次每次给予约10-约50mg的量，在一个实施方案中每次给予约25mg的量。
口服给予法倔唑，每天2次每次给予约0.5-约10mg的量，在一个实施方案中每次给予约2.0mg的量。
肌注给予福美坦，每2周1次每次给予约100-约500mg的量，在一个实施方案中每次给予约250mg的量。
口服给予他莫昔芬，每天1次每次给予约10-约100mg的量，在一个实施方案中每次给予约20mg的量。
肌注给予氟维司群，每月1次每次给予约100-约1000mg的量，在一个实施方案中每次给予约250mg的量。
口服给予雷洛昔芬，每天1次每次给予约10-约120mg的量，在一个实施方案中每次给予约60mg的量。
口服给予Acolbifene，每天1次每次给予约5-约20mg的量，在一个实施方案中每次给予约20mg的量。
皮下给予戈舍瑞林，每月1次或每3月1次每次给予约2-约20mg的量，在一个实施方案中每月1次每次给予约3.6mg的量，在另一个实施方案中每3月1次每次给予约10.8mg的量。
皮下给予亮丙立德，每月1次或每3月1次每次给予约2-约20mg的量，在一个实施方案中每月1次每次给予约3.75mg的量，在另一个实施方案中每3月1次每次给予约11.25mg的量。
静脉注射给予曲妥单抗，每周1次每次给予约2-约20mpk的量，在一个实施方案中每次给予约2mpk的量。通常最初给予负荷剂量的曲妥单抗，即通常给予2倍周剂量。因此，例如给予4mpk负荷剂量，然后每周每次给予2mpk。
口服给予吉非替尼，每天1次每次给予约100-约1000mg的量，在一个实施方案中每次给予约250mg的量。
口服给予埃罗替尼，每天1次每次给予约100-约500mg的量，在一个实施方案中每次给予约150mg的量。
静脉注射给予贝伐单抗，每2周1次每次给予每公斤体重约2.5-约15mg的量，在一个实施方案中每次给予每公斤约10mg的量。
静脉注射给予西妥昔单抗，每周1次每次给予每平方米约200-约500mg的量，在一个实施方案中每次给予每平方米约250mg的量。
静脉注射给予硼替佐米，每周2次共2周，接着休息10天(21天治疗周期)，至多8个治疗周期，每次给予每平方米约1.0-约2.5mg的量，在一个实施方案中每次给予每平方米约1.3mg的量。
因此在本发明的一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次口服约0.5-约10mg阿那曲唑，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次给予约1.0mg阿那曲唑，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次口服给予约1.0-约10mg来曲唑，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次口服给予约2.5mg来曲唑，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次口服给予约10-约50mg依西美坦，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次给予约25mg依西美坦，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次肌注约100-约1000mg氟维司群，其中每月1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次肌注约250mg氟维司群，其中每月1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次口服约10-约100mg他莫昔芬，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，和(2)每次口服约20mg他莫昔芬，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的其它实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗乳癌，其中所述治疗包括给予式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、一种芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦，在一个实施方案中为阿那曲唑)和一种抗雌激素剂(如氟维司群或他莫昔芬)，其中给予上述剂量的式1.0化合物、芳香酶抑制剂和抗雌激素剂。
因此，例如在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约0.5-约10mg阿那曲唑，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次肌注约100-约1000mg氟维司群，其中每月1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约1.0mg阿那曲唑，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次肌注约250mg氟维司群，其中每月1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约1.0-约10mg来曲唑，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次约100-约1000mg氟维司群，其中每月1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约2.5mg来曲唑，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次肌注约250mg氟维司群，其中每月1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约10-约50mg依西美坦，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次肌注约100-约1000mg氟维司群，其中每月1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约25mg依西美坦，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次肌注约250mg氟维司群，其中每月1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约0.5-约10mg阿那曲唑，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次口服约10-约100mg他莫昔芬，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约1.0mg阿那曲唑，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次口服约20mg他莫昔芬，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约1.0-约10mg来曲唑，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次口服约10-约100mg他莫昔芬，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约2.5mg来曲唑，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次口服约20mg他莫昔芬，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约50mg-约300mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约10-约50mg依西美坦，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次口服约10-约100mg他莫昔芬，其中每天1次给予每次剂量。
在本发明的另一个实施方案中，在需要这样治疗的患者中治疗(或预防)乳癌，其中所述治疗包括给予所述患者(1)每次口服约100-200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)，其中每天2次给予每次剂量，(2)每次口服约25mg依西美坦，其中每天1次给予每次剂量，和(3)每次口服约20mg他莫昔芬，其中每天1次给予每次剂量。
本领域技术人员将理解当使用抗激素剂的其它组合时，使用上文对各种抗激素剂指定的量的各种抗激素剂。
治疗乳癌的其它实施方案涉及上文描述治疗乳癌的方法，其中每天2次每次给予约100mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
治疗乳癌的其它实施方案涉及上文描述治疗乳癌的方法，其中每天2次每次给予约200mg式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)。
治疗乳癌的其它实施方案涉及上文描述治疗乳癌的方法，其中除了式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和抗激素剂(或抗激素剂)之外，还给予化疗剂。在这些实施方案中，式1.0化合物和抗激素剂的剂量范围如描述于上文组合疗法，或如上文对各种式I化合物和抗激素剂的描述，化疗剂的剂量如上文对各种化疗剂的描述。本领域熟知化疗剂的剂量。
本发明的其它实施方案涉及包含式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)和至少一种抗激素剂和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的其它实施方案涉及包含式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、至少一种抗激素剂、至少一种化疗剂和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的其它实施方案涉及包含式1.0化合物(如描述于实施方案1-143中任一项)、至少一种化疗剂和药学上可接受的载体的药用组合物。
本领域技术人员将理解临床医生可从来自制造商的药用组合物(剂型)中获得用于本发明方法的化合物(药物)，用于那些组合物中。因此，在上述方法中叙述的化合物或化合物种类可用含有具体化合物或化合物种类的药用组合物代替。例如，涉及治疗癌症方法(包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物)的实施方案，其范围包括此类治疗癌症的方法，包括给予需要这样治疗的患者治疗有效量的含有式1.0化合物的药用组合物、含有紫杉烷的药用组合物和含有铂配位化合物的药用组合物。
本领域技术人员将理解用于本发明方法的实际剂量和给药方案可根据临床医生的判断改变。所用实际剂量可根据患者需要和正治疗的疾病的严重度改变。在具体情况下确定合适的剂量在本领域技能范围内。临床医生在考虑诸如患者年龄、一般情况和体型以及待治疗癌症的严重度和患者对治疗的反应等因素之后，可确定改变给药剂量和方案。
主治医生(医生)将考虑诸如患者年龄、一般情况和体型以及待治疗癌症的严重度等因素调节给予式1.0化合物和化疗剂的量和频率。
可根据本领域熟知的治疗方案给予化疗剂。本领域技术人员将清楚可根据待治疗的癌症和化疗剂对该病的已知作用改变化疗剂的给药。而且，根据临床医生的知识，可从给予的治疗剂对患者的实际作用、癌症对给予治疗剂的实际效应方面来改变治疗方案(如剂量和给药次数)。
最初可按照本领域已知的确定方案进行给药，然后由临床医生根据实际效应改变剂量、给药方式和给药次数。
将根据主治医生的诊断及其对患者疾病和合适治疗方案的判断选择具体化疗剂。
在评估待治疗癌症和患者病情之后，确定治疗方案中化疗剂的给药顺序和重复次数完全在临床医生的知识范围之内。
因此，随着治疗的开展，根据经验和知识，专业医生可根据个体患者的需要改变给予化疗剂的各种方案。所有此类改变都在本发明范围之内。
将根据主治医生的诊断及其对患者病情和合适治疗方案的判断选择具体的抗激素剂、任选化疗剂和任选放射线。
在评估待治疗乳癌和患者病情之后，确定治疗方案中抗激素剂、任选化疗剂和任选放射线的给药顺序和给药重复次数完全在临床医生的知识范围之内。
因此，随着治疗的开展，根据经验和知识，专业医生可根据个体患者的需要改变给予抗激素剂、任选化疗剂和任选放射线的各种方案。所有此类改变都在本发明范围之内。
在判断给予剂量的治疗是否有效时，主治医生将考虑患者的全身状况以及更多明确的指征如癌症相关症状(如疼痛，咳嗽(对于肺癌)，气促(对于肺癌))的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制。可用标准方法测量肿瘤的大小，如放射学研究，如CAT或MRI扫描，可用连续测量判断是否已经阻止或甚至逆转肿瘤的生长。疾病相关症状如疼痛的减轻、全身状况的改善也可用于帮助判断治疗的功效。
可按照描述于2007年6月21日公开的WO2007/070398的方法制备本发明化合物，可用下文描述的方法制备本发明化合物。
流程1
如下制备适当取代的吡咯烷。通过与TMS重氮甲烷反应制备吡咯烷1B的甲酯。脱除BOC保护基团后，使化合物3B与溴代-乙酸叔丁酯反应以获得4B。然后除去叔丁酯以获得中间体5B。
流程2
通过在钯的存在下使哌嗪6B与芳基溴进行Buchwald型偶合制备R5取代的哌嗪，获得哌嗪7B。用酸性条件(如TFA)脱除BOC基团以得到哌嗪7C。
流程3
在氢气的存在下用还原条件如钯/碳通过还原硝基吲唑化合物8B制备溴化吲唑9B。
流程4
通过使吡咯烷5B与哌嗪(X是N，见来自流程2的化合物7C)或与哌啶(X是C，按照流程11或12制备，或根据本文描述的实施例制备，或用本领域技术人员熟知的方法制备)偶合组装终分子，用标准偶合条件如HATU/DMF获得10B。水解甲酯后获得11B，然后将吲唑中间体9B用标准偶合条件如HATU/DMF偶合以获得12B。然后用硼酸通过suzuki偶合在3位衍生吲唑以得到终产物13B。
流程5
或者，可通过将吲唑8B保护为SEM(或三苯甲基)衍生物，接着通过Suzuki偶合以得到适当取代的吲唑中间体15B，制备终产物13B。在氢气的存在下用还原条件如钯/碳还原，获得16B后，可用标准偶合条件如HATU/DMF使胺16B与11B偶合以获得13B。
流程6
可根据通用流程6通过在标准偶合条件如HATU/DMF下使Boc保护的3，5-二氨基吲唑17B与11B偶合制备3-氨基取代的吲唑衍生物，获得18B。然后可使3-氨基分别与酰基氯、磺酰氯和异氰酸酯反应，以制备相应的酰胺、磺酰胺和脲19B。
本领域技术人员将理解部份-NHXA代表氨基取代的R1基团，如-N(R10)2、-NR32-C(O)-R14、-N(R10)C(O)N(R10)2和-N(R10)S(O)tR10。
流程7

可通过取代适当取代的环根据实施例76步骤1至4制备氨基甲基吲唑衍生物20B。然后可使3-氨基甲基分别与酰基氯、磺酰氯和异氰酸酯反应以制备相应的酰胺、磺酰胺和脲21B。
本领域技术人员将理解部份-CH2NHXB代表氨基取代的甲基R1基团，如-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10(其中n是1且每个R30是H)、-(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10(其中n是1且每个R30是H)、-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10(其中n是1且每个R30是H)、-(C(R30)2)nR13(其中n是1、每个R30是H且R13是-N(R10)2)。
流程8
可按照实施例87取代合适的化合物11B(通用流程4)制备酰胺化合物23B。然后在标准偶合条件如EDC/HOBt的存在下使所得酸22B与合适的胺偶合以获得23B。
本领域技术人员将理解部份-C(O)NHXC代表酰胺R1基团，如-C(O)N(R10)2和-C(O)-NR32-C(R18)3。
流程9
可在Pd(PPh3)2Cl2的存在下在甲苯中使24B与适当取代的乙炔反应获得25B，制备27B型吲唑。与肼加热获得26B后，氢化以获得27B。在标准偶合条件如HATU或EDC/HOBt下使27B与11B偶合得到28B。
部份-CH2XD代表R10取代基如烷基、杂芳基烷基和芳基烷基的R1基团。
流程10
可在三氟乙酸的存在下使29B与适当取代的化合物30B反应以获得31B，获得适当取代的吡咯烷32B。然后可在氢化条件(Pd/C，H2以获得32B)下将化合物31B脱保护。
流程10的备选方法
或者，可通过使33B与LDA反应、然后加入合适的亲电子试剂如烯丙基溴，如在实施例127中，获得34B，获得32B。用三氟乙酸处理34B得到32B。
流程11
可通过芳基或杂芳基卤化物与硼酸蒎立醇酯34B的Suzuki偶合获得35B，制备芳基或杂芳基取代的哌啶。然后可使环双键氢化以获得36B，接着在三氟乙酸条件下脱除Boc保护基团。或者可保留双键和脱除Boc基团以得到38B。
流程12
可按照流程12所示通过使芳基或杂芳基卤化物与乙炔衍生物39B(可根据本领域已知的方法制备)偶合获得40B，制备间隔2个碳的类似芳基或杂芳基取代的哌嗪。然后可将40B还原为41B，接着在三氟乙酸条件下脱除Boc保护基团。或者可在三氟乙酸条件下脱除40B的Boc保护基团以得到43B。
以下实施例举例说明本发明化合物，不应视为限制本公开的范围。本领域技术人员可清楚在本发明范围内的备选机理途径和类似结构。
LCMS条件是(1)柱C-18反相，5um，4.6×50mm，(2)MSPESciex API-150EX，(3)HPLCShimadzu LC-10ADvp，1ml/min，线性梯度10％乙腈/水至95％乙腈/水，两者都包含0.05％TFA。
实施例1-611公开于WO2007/070398(公开于2007年6月21日)188页约第15行-453页约第10行，所述各页全部复制在本文中，应视为本公开的一部分，但为了简单起见这里不再重现所述公开各页。
实施例612 步骤1
使吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯1AA(4.3gm，20mmol)溶于28mL甲苯和3.5ml甲醇中。在0℃滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的2N溶液(13ml，26mmol)，在环境温度下将反应混合物搅拌10分钟。蒸发混合物以获得4.3gm油状物。
步骤2
向溶于四氢呋喃(15ml)中的油状物2(0.5gm，2.1mmol)内滴加1.2ml二异丙基氨基锂在己烷中的2N溶液，在-78℃将反应混合物搅拌1小时。缓慢加入二甲基二硫化物(0.48mL，5.4mmol)，让其逐渐加温至环境温度。将反应混合物搅拌18小时。加入饱和氯化铵溶液(25ml)，将反应混合物搅拌5分钟。将反应混合物用乙酸乙酯提取3次(3×25ml)，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，在柱层析后得到0.386g标题产物3AA。
步骤3
使3-甲基硫烷基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯3AA(2.15gm，8.8mmol)溶于20ml 50％三氟乙酸/二氯甲烷中，搅拌2小时。将反应混合物蒸发成油状物，与盐酸交换(使其溶于20ml二氯甲烷中，加入10ml 1N HCl/醚)以获得3.35gm 4AA胶状固体。
步骤4
将化合物A(42.9g，244.8mmol)和1当量L-酒石酸置于1L rbf(圆底烧瓶)中，用250mL MeOH溶解。然后在75℃将烧瓶与旋转器连接。让混合物在该温度轻轻地自旋约20分钟以保证完全溶解。形成透明溶液之后，加入约10mg纯晶体(以帮助晶体形成)，让其轻轻地沉降，形成晶体。3天之后，回收19.4g晶体，然后用冷MeOH洗涤以得到18.2g晶体。
将晶体用4-硝基苄基氯甲酸酯衍生，对其进行HPLC，测定晶体的手性纯度，HPLC的条件为手性AD柱、20％异丙醇/己烷溶剂系统和1mL/min的流速。实测纯度为～99.9％，保留时间为16.58min。
步骤5
在室温下使化合物6AA(3.0g，9.2mmol)溶于100mL CH2Cl2中。先后加入2.5当量Et3N和1.2当量Boc2O。将反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，然后搅拌1天。将有机层用无水MgSO4干燥，蒸发至干。将粗产物柱纯化(20％EtAOc/Hex)和蒸发以得到2.43g纯产物，收率为～96％。
步骤6
使化合物7AA(0.75g，2.73mmol)溶于20mL MeOH中。将6mL1M LiOH加入反应烧瓶内，在室温下将所得溶液搅拌1整夜。反应完成(用TLC测定)之后，加入6mL 1N HCl以中和存在于反应混合物中的LiOH。然后将混合物蒸发至干，与二氧六环共沸以得到1.6g 8AA，为白色固体。
步骤7
在配备隔膜入口的rbf内放入0.26g 8AA(0.994mMol)和0.467g9AA(0.994mMol)。使这2种组分溶于DMF中。将DIPEA加入反应混合物内，接着加入HATU。在氮气流和室温下将混合物搅拌2天。然后将粗产物用50mL饱和NaHCO3猝灭，用EtOAc提取(3×50mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后将其过滤，蒸发至干以得到粗产物，将其柱纯化(30％E/H)以得到0.605产物。
步骤8
使化合物10AA(0.9g，1.26mMol)溶于各6mL MeOH:THF:H2O中。加入过硫酸氢钾制剂，将所得混合物搅拌过夜。完成后，将混合物用玻璃fritz过滤，用MeOH洗涤。然后浓缩滤液以得到粗产物，接着对其进行下一步。
步骤9
使原料11AA(0.64g，0.858mmol)溶于20mL无水CH2Cl2中。缓慢加入2.5mL TFA，在氮气流和室温下将其搅拌1整夜。将混合物蒸发至干和柱纯化(7％2N NH3，MeOH/CH2Cl2)以得到0.31g产物，收率为91％。
步骤10
使化合物12AA(0.105g，0.261mmol)溶于5mL DMF中。先后加入3当量DIPEA和1.1当量13AA。在氮气流和室温下将反应混合物搅拌3天。完成后，将25mL盐水加入反应混合物内，然后用EtOAc提取3次。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤和蒸发以获得粗标题产物。将粗产物用PTLC(6％2N NH3，MeOH/CH2Cl2)纯化以得到132mg纯产物。
实施例613 步骤1
使原料10AA(见实施例612，步骤8)(0.712g，1.0mmol)溶于20mL无水CH2Cl2中。缓慢加入2mL TFA，在氮气流和室温下搅拌1整夜。将混合物蒸发至干，用30mL 2％2N NH3、MeOH处理以得到0.612g产物。
步骤2
使化合物15AA(0.300g，0.81mmol)溶于5mL DMF中。先后加入3当量DIPEA和1.1当量13AA。在氮气流和室温下将反应混合物搅拌2天。完成后，将25mL盐水加入反应混合物内，然后将其用EtOAc提取3次。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤和蒸发以获得粗标题产物。将粗产物用PTLC(6％2N NH3，MeOH/CH2Cl2)纯化以得到431mg纯产物。
制备46 步骤1
在火焰干燥的密封管内放入3.0g化合物17AA(6.19mMol)。还加入1.5当量2、0.1当量3和2.5当量4。将65mL二氧六环和30mL H2O加入混合物内。将混合物在氮气下脱气，然后加热至80℃1天。完成后，将混合物用EtOAc稀释，用硅藻土过滤。将乙酸乙酯层用水洗涤，用无水Mg SO4干燥和蒸发至干。将粗产物柱纯化(5％E/H)以得到1.1g产物。
步骤2
使化合物18AA(1.2g，2.15mmol)溶于各20mLMeOH甲苯中。加入20％10％Pd/C催化剂，将混合物用气囊的氢气处理。多次脱气后，将混合物搅拌1天。完成后，将混合物用CH2Cl2稀释，用硅藻土过滤。然后将其用50％E/H洗涤。将滤液蒸发至干以得到1.18g标题产物。
实施例614
步骤1合成2-(4-溴代-2-氟代-苯基)-嘧啶(3AB)
将4-溴代-2-氟代苯基硼酸(2AB)(3.0g，13.71mmol，1equiv)、2-溴代嘧啶(1AB)(6.54g，41.13mmol，3equiv)和2M碳酸钠(34mL)加入高压容器(350mL)内，加入(1v∶1v)甲苯和乙醇(45mL∶45mL)混合物。然后用氮气使混合物鼓泡约10分钟。四(三苯基膦)合钯(0)(793mg，0.686mmol，0.05equiv)加入混合物内。将反应器盖紧，置于90℃油浴中，搅拌过夜。
使反应混合物冷却至室温，将内容物过滤入烧瓶内，用旋转蒸发器蒸发出溶剂混合物。然后将残留物吸收在甲苯与乙酸乙酯的1∶1混合物内，用盐水和DI水的(3v∶1v)混合物洗涤2次。将有机层分离和合并，用硫酸镁干燥。然后将粗产物过滤入烧瓶内，用旋转蒸发器除去溶剂。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A己烷；溶剂B乙酸乙酯；流速65mL/min；梯度60分钟内从0％溶剂B达到50％溶剂B。
产量＝2.79g(80.4％) 步骤2合成2-(2-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(5AB)
将2-(4-溴代-2-氟代-苯基)-嘧啶(3AB)(2.0g，7.9mmol，1equiv)、哌嗪(4AB)(2.72g，31.6mmol，4equiv)、碳酸铯(20.6g，63.2mmol，8equiv)、外消旋(+/-)BINAP(492mg，0.79mmol，0.1equiv)和乙酸钯(II)(89mg，0.395mnnol，0.05equiv)全部在火焰干燥的高压容器中称重，用橡胶隔片密封该容器，将反应器内容物置于真空下2小时。用导管将无水脱气甲苯(100mL)加入反应器内。用Teflon盖代替橡胶隔片，将容器牢固密封，置于100℃油浴中，将内容物搅拌过夜。
使反应器冷却至室温，将内容物转移入烧瓶内。加入一些水和一些乙酸乙酯以溶解过量的无机碱。然后将有机层用水和盐水洗涤2次，分离和用硫酸镁干燥。然后将粗产物过滤入烧瓶内，用旋转蒸发器除去溶剂。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速65mL/min；梯度52分钟内从0％溶剂B达到30％溶剂B，在30％溶剂B停留10分钟。
产量＝889mg(44％)。
步骤3合成2-氯代-1-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)
在室温下使2-(2-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(5AB)(889mg，3.442mmol，1equiv)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(697mg，959uL，6.884mmol，2equiv)，接着缓慢加入氯乙酰氯(6AB)(466.5mg，330uL，4.13mmol，1.2equiv)在四氢呋喃中的溶液。然后在室温下将混合物搅拌约1小时。
反应完成后，用旋转蒸发器除去溶剂，将残留物吸收在二氯甲烷中，在分液漏斗中用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤。将有机层分离，浓缩，在泵上干燥。然后将粗残留物吸收在二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速65mL/min；梯度52分钟内从0％溶剂B达到30％溶剂B，在30％溶剂B停留10分钟。
产量＝1.05g(91.1％) 步骤4合成1-{2-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-异丙氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(9AB)
将3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-异丙氧基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(8AB)(40mg，0.086mmol，1equiv)和2-氯代-1-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)(35mg，0.103mmol，1.2equiv)在烧瓶中称重，向其内加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和二异丙基乙胺(22mg，30uL，0.172mmol，2equiv)。在室温下将反应物搅拌过夜。
将粗反应混合物用足量乙酸乙酯稀释，用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤有机相2次。将有机层分离，用旋转蒸发器浓缩至干，在高真空泵上进一步干燥。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分钟内从0％溶剂B达到20％溶剂B。将干净流分合并在烧瓶中，用旋转蒸发器浓缩。然后使残留物溶于甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六环(80uL)酸化使其成为HCl盐形式，然后对其进行生物学测定。
产量＝46.4mg，LCMS[M+H+]＝693.4。
实施例615
步骤1-3 步骤1-3类似于实施例614的步骤1-3。
步骤4合成1-{2-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺(11AB)
将3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1H-吲唑-5-基}-酰胺(10AB)(50mg，0.103mmol，1equiv)和2-氯代-1-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)(42mg，0.124mmol，1.2equiv)在烧瓶中称重，向其内加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和二异丙基乙胺(26.6mg，36uL，0.206mmol，2equiv)。在室温下将反应物搅拌过夜。
将粗反应混合物用足量乙酸乙酯稀释，用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤有机相2次。将有机层分离，用旋转蒸发器浓缩至干，在高真空泵上进一步干燥。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分钟内从0％溶剂B达到20％溶剂B。将干净流分合并在烧瓶中，用旋转蒸发器浓缩。然后使残留物溶于甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六环(100uL)酸化使其成为HCl盐形式，然后对其进行生物学测定。
产量＝46.4mg，LCMS[M+H+]＝709.4。
实施例616 步骤1-3 步骤1-3类似于实施例614的步骤1-3。
步骤4合成1-{2-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基硫烷基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(13AB)
将3-甲基硫烷基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(12AB)(40mg，0.09mmol，1equiv)和2-氯代-1-[4-(3-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(7AB)(37mg，0.11mmol，1.2equiv)在烧瓶中称重，向其内加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和二异丙基乙胺(23mg，32uL，0.18mmol，2equiv)。在室温下将反应物搅拌过夜。
将粗反应混合物用足量乙酸乙酯稀释，用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤有机相2次。将有机层分离，用旋转蒸发器浓缩至干，在高真空泵上进一步干燥。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分钟内从0％溶剂B达到20％溶剂B。将干净流分合并在烧瓶中，用旋转蒸发器浓缩。然后使残留物溶于甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六环(100uL)酸化使其成为HCl盐形式，然后对其进行生物学测定。
产量＝58mg，LCMS[M+H+]＝669.4。
实施例617
步骤1合成4-(4-溴代-3-氟代-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(16AB)
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(14AB)(4.0g，12.9mmol，1equiv)、1-溴代-2-氟代-4-碘代-苯(15AB)(5.84g，19.4mmol，1.5equiv)、碳酸钾(5.4g，38.8mmol，3equiv)和1，4-二氧六环和水(120mL∶30mL)的(4v∶1v)混合物全部加入高压容器(350mL)内，用氮气使混合物鼓泡约10分钟。向该混合物内加入[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)/二氯甲烷加合物(1.05g，1.29mmol，0.1equiv)，将反应器盖紧，置于80℃油浴中，搅拌过夜。
使反应混合物冷却至室温，将内容物转移入烧瓶内，用旋转蒸发器浓缩。在分液漏斗内将残留物吸收在乙酸乙酯中；将粗混合物用水、10％碳酸钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，穿过Celite塞。然后将滤液在65℃在Erlenmeyer中在水浴内用活性炭处理约10分钟使溶液脱色。用Celite塞分离活性炭。用旋转蒸发器除去溶剂，将残留物在泵上干燥过夜。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A己烷；溶剂B乙酸乙酯；流速65mL/min；梯度60分钟内从0％溶剂B达到50％溶剂B。
产量＝3.12g(68％) 步骤2合成4-[4-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂环己硼烷-2-基)-3-氟代-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(18AB)
将4-(4-溴代-3-氟代-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(16AB)(2.3g，6.59mmol，1equiv)、联硼酸新戊二醇酯(17AB)(1.79g，7.91mmol，1.2equiv)和乙酸钾(1.94g，19.77mmol，3equiv)全部在干燥高压容器中称重，溶于二甲基亚砜(50mL)中。用氮气使混合物鼓泡10分钟。加入[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)/二氯甲烷加合物(540mg，0.66mmol，0.1equiv)，用盖子牢固密封反应器，在80℃油浴中放置4小时。
4小时完成后，使反应器冷却至室温，将内容物转移入烧瓶内。加入一些水和一些乙酸乙酯以溶解过量的无机碱。然后将有机层用水和盐水洗涤2次，分离和用硫酸镁干燥。将有机层用旋转蒸发器浓缩，用二氯甲烷吸收。在Erlenmeyer中将粗化合物在65℃水浴中用活性炭处理约10分钟使溶液脱色。用Celite塞分离活性炭。用旋转蒸发器除去溶剂，将残留物在泵上干燥过夜。将残留物用尽可能少的二氯甲烷吸收，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A己烷；溶剂B乙酸乙酯；流速65mL/min；梯度60分钟内从0％溶剂B达到50％溶剂B。将相对干净的流分合并，浓缩溶剂。在TLC上的产物斑出现拖尾现象；这可能因为该化合物在硅胶柱上进行纯化时一些硼酸酯水解为硼酸。因此，即使分离并不理想，在纯化步骤后将化合物用于下一反应。
步骤3合成4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21AB)
将4-[4-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂环己硼烷-2-基)-3-氟代-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(19AB)(1.55g，3.98mmol，1equiv)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(20AB)(634mg，591uL，4.78mmol，1.2equiv)和2M碳酸钠(9.95mL)加入高压容器(350mL)内，加入甲苯和乙醇(25mL∶25mL)的(1v∶1v)混合物。然后用氮气使混合物鼓泡约10分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(462mg，0.4mmol，0.1equiv)加入混合物内。将反应器盖紧，置于90℃油浴中，搅拌过夜。
使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将粗混合物转移入分液漏斗内，用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤。将有机层分离和合并，用硫酸镁干燥。然后将粗产物过滤入烧瓶内，用旋转蒸发器除去溶剂。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B甲醇；流速45mL/min；梯度60分钟内从0％溶剂B达到10％溶剂B。
产量＝677mg(46％) 步骤4合成5-氟代-2-[2-氟代-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶(22AB)
在室温下将4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21AB)(717mg，1.92mmol，1equiv)用三氟乙酸在二氯甲烷中的10％溶液处理过夜。
浓缩溶剂，将残留物吸收在乙酸乙酯中，用10％碳酸钠水溶液洗涤2次。将水层合并，用氯化钠饱和，将水层中的剩余产物用乙酸乙酯提取。将有机层合并，用旋转蒸发器蒸发至干。将残留物用尽可能少的二氯甲烷吸收，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速65mL/min；梯度60分钟内从0％溶剂B达到30％溶剂B，在30％溶剂B停留10分钟。LCMS[M+H+]＝274.2。
步骤5合成2-氯代-1-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮(23)
在室温下使5-氟代-2-[2-氟代-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-嘧啶(22AB)(1.94g，7.1mmol，1equiv)溶于二氯甲烷(30mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的(3v∶1v)混合物中，加入三乙胺(862mg，1.19mL，8.52mmol，1.2equiv)，接着缓慢加入氯乙酰氯(962mg，678uL，8.52mmol，1.2equiv)。然后在室温下将混合物搅拌约4小时。
反应完成后，用旋转蒸发器除去溶剂混合物，将残留物吸收在二氯甲烷中，在分液漏斗中用饱和碳酸氢钠溶液和盐水与水的(1v∶1v)混合物洗涤。将有机层分离，浓缩，用泵干燥。然后将粗残留物吸收在二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速65mL/min；梯度52分钟内从0％溶剂B达到30％溶剂B，在30％溶剂B停留10分钟。
产量＝851mg(34％) 步骤6合成1-(2-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(25AB)
将吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(24AB)(30mg，0.093mmol，1equiv)、2-氯代-1-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮(23AB)(36mg，0.102mmol，1.1equiv)、碳酸氢钾(47mg，0.465mmol，5equiv)和碘化钠(3mg，0.019mmol，0.2equiv)全部在烧瓶中称重，向其内加入乙腈(3mL)。在室温下将反应物搅拌过夜。
用旋转蒸发器浓缩粗反应混合物，将残留物吸收在乙酸乙酯中。在分液漏斗中，用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤有机相2次。将有机层分离，用旋转蒸发器浓缩至干，用高真空泵进一步干燥。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分钟内从0％溶剂B达到20％溶剂B。将干净流分合并在烧瓶中，用旋转蒸发器浓缩。然后使残留物溶于甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六环(100uL)酸化使其成为HCl盐形式，接着对其进行生物学测定。
产量＝16.9mg，LCMS[M+H+]＝638.4。
实施例618 合成1-(2-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-2-氧代-乙基)-3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(27AB)
将3-甲氧基甲基-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(26AB)(85mg，0.217mmol，1equiv)和2-氯代-1-{4-[3-氟代-4-(5-氟代-嘧啶-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮(23AB)(84mg，0.239mmol，1.1equiv)在烧瓶中称重，溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。将三乙胺(33mg，46uL，0.326mmol，1.5equiv)加入反应混合物内，在室温下将反应物搅拌过夜。
将粗反应混合物用足量乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和(盐水∶水)的(1v∶1v)混合物洗涤有机相2次。将有机层分离，用旋转蒸发器浓缩至干，用高真空泵进一步干燥。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分钟内从0％溶剂B达到20％溶剂B。将干净流分合并在烧瓶中，用旋转蒸发器浓缩。然后使残留物溶于甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六环(100uL)酸化使其成为HCl盐形式，接着对其进行生物学测定。
产量＝75mg(49％)，LCMS[M+H+]＝705.4。
实施例619
步骤1合成2-(4-溴代-3-氟代-苯基)-嘧啶(29AB)
将4-溴代-3-氟代苯基硼酸(28AB)(1.0g，4.57mmol，1equiv)、2-溴代嘧啶(1AB)(2.18g，13.7mmol，3equiv)和2M碳酸钠(12mL)加入高压容器(150mL)中，加入甲苯和乙醇(25mL∶25mL)的(1v∶1v)混合物。用氮气使混合物鼓泡约10分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(266mg，0.23mmol，0.05equiv)加入混合物内。将反应器盖紧，置于90℃油浴中，搅拌过夜。
使反应混合物冷却至室温，将内容物过滤入烧瓶内，用旋转蒸发器蒸发出溶剂混合物。然后将残留物吸收在甲苯和乙酸乙酯的1∶1混合物中，用盐水∶DI水的(3v∶1v)混合物洗涤2次。将有机层分离和合并，用硫酸镁干燥。然后将粗产物过滤入烧瓶内，用旋转蒸发器除去溶剂。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A己烷；溶剂B乙酸乙酯；流速65mL/min；梯度60分钟内从0％溶剂B达到50％溶剂B。
产量＝1.08g(94％) 步骤2合成2-(3-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(30AB)
将2-(4-溴代-3-氟代-苯基)-嘧啶(29AB)(874mg，3.45mmol，1equiv)、哌嗪(1.19g，13.8mmol，4equiv)、碳酸铯(9.0g，27.6mmol，8equiv)、外消旋(+/-)BINAP(215mg，0.345mmol，0.1equiv)和乙酸钯(II)(38.8mg，0.173mmol，0.05equiv)全部在火焰干燥的高压容器中称重，用橡胶隔片密封容器，将全-固体混合物置于真空下2小时。用导管将无水脱气甲苯(30mL)加入反应器内。用Teflon盖代替橡胶隔片，将容器牢固密封，置于100℃油浴中，将内容物搅拌过夜。
使反应器冷却至室温，将内容物转移入烧瓶内。加入一些水和一些乙酸乙酯以溶解过量的无机碱。然后将有机层用水和盐水洗涤2次，分离和用硫酸镁干燥。接着将粗产物过滤入烧瓶内，用旋转蒸发器除去溶剂。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速40mL/min；梯度52分钟内从0％溶剂B达到30％溶剂B，在30％溶剂B停留10分钟。
产量＝675mg(76％) 步骤3合成2-氯代-1-[4-(2-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(31AB)
在室温下使2-(3-氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶(29AB)(675mg，2.61mmol，1equiv)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺(1.32mg，1.82mL，13.05mmol，5equiv)，接着缓慢加入氯乙酰氯(591mg，417uL，5.23mmol，2equiv)在四氢呋喃中的溶液。然后在室温下将混合物搅拌约1小时。
反应完成后，用旋转蒸发器除去溶剂，将残留物吸收在二氯甲烷中，在分液漏斗中用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤。将有机层分离，浓缩，用泵干燥。然后将粗残留物吸收在二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速40mL/min；梯度52分钟内从0％溶剂B达到30％溶剂B，在30％溶剂B停留10分钟。
产量＝821mg(94％) 步骤4合成1-{2-[4-(2-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(33AB)
将3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺2HCl盐(32AB)(30mg，0.07mmol，1equiv)和2-氯代-1-[4-(2-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(31AB)(28mg，0.08mmol，1.2equiv)在烧瓶中称重，向其内加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和二异丙基乙胺(54.3mg，73uL，0.42mmol，6equiv)。在室温下将反应物搅拌过夜。
将粗反应混合物用足量乙酸乙酯稀释，用盐水和水的(1v∶1v)混合物洗涤有机相2次。将有机层分离，用旋转蒸发器浓缩至干，用高真空泵进一步干燥。将残留物吸收在尽可能少的二氯甲烷中，用Analogix纯化系统通过柱层析纯化，使用以下条件溶剂A二氯甲烷；溶剂B40％7N NH3/甲醇；流速30mL/min；梯度30分钟内从0％溶剂B达到15％溶剂B。将干净流分合并在烧瓶中，用旋转蒸发器浓缩。然后使残留物溶于甲醇中，用4N HCl/1，4-二氧六环(100uL)酸化使其成为HCl盐形式，接着对其进行生物学测定。
产量＝41mg(90％)，LCMS[M+H+]＝653.4。
制备47 制备2-氯代-1-(5，8-二氯代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮
在0℃和氮气下，向5，8-二-氟代-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(0.69g，3.36mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌混悬液内，先后加入二异丙基乙胺(1.40ml，8.05mmol)和氯乙酰氯(0.32ml，4.03mmol)。在0℃将混合物搅拌2小时。用饱和碳酸钠溶液猝灭后，加入水和二氯甲烷。分离各层，用二氯甲烷提取分离的水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。柱纯化[己烷-乙酸乙酯，4∶1(v/v)]得到氯化物1AC(619mg，75％)，为无色油状物。
制备48 步骤1制备2-(4-溴代-2，3-二氟代-苯基)-嘧啶
将2-溴代嘧啶(2.0g，12.7mmol)、4-溴代-2，3-二氟代苯硼酸(1.0g，4.22mmol)、碳酸钾(2.93g，21.1mmol)在甲苯(30ml)/乙醇(30ml)/水(15ml)混合物中的混合物用氮气吹扫15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(488mg，0.42mmol)，将混合物在90℃密封管中搅拌过夜。使混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。柱纯化[己烷-乙酸乙酯，2∶1(v/v)]得到溴化物3AC(0.97g，85％)，为白色固体。
步骤2制备2-(2，3-二氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶
将溴化物3AC(300mg，1.11mmol)、哌嗪(286mg，3.32mmol)、BINAP(69mg，0.11mmol)、碳酸铯(721mg，2.21mmol)在甲苯(10ml)中的混合物用氮气吹扫15分钟。加入乙酸钯(II)(13mg，0.055mmol)，将混合物在100℃密封管中搅拌过夜。使混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。柱纯化[甲醇-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到哌嗪5AC(150mg，49％)，为白色固体。
步骤3制备2-氯代-1-[4-(2，3-二氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
在0℃和氮气下向哌嗪5AC(150mg，0.54mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液内，先后加入三乙胺(0.076ml，0.54mmol)和氯乙酰氯(0.043ml，0.54mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。用饱和碳酸钠溶液猝灭后，加入水和二氯甲烷。分离各层，将分离的水层用二氯甲烷提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。柱纯化[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到氯化物7AC(169mg，88％)白色固体。
制备49 步骤1制备2-(4-溴代-2，5-二氟代-苯基)-嘧啶
将1，4-二溴苯(4.4g，16.3mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(3.0g，8.13mmol)、碘化铜(I)(154mg，0.81mmol)在甲苯(50ml)中的混合物用氮气吹扫15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(939mg，0.81mmol)，将混合物在110℃密封管中搅拌1天。使混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。柱纯化[己烷-乙酸乙酯，2∶1(v/v)]得到溴化物2AD(1.09g，50％)，为白色固体。
步骤2制备2-(2，5-二氟代-4-哌嗪-1-基-苯基)-嘧啶
将溴化物2AD(850mg，3.14mmol)、哌嗪(810mg，9.41mmol)、BINAP(196mg，0.31mmol)、碳酸铯(2.0g，6.27mmol)在甲苯(30ml)中的混合物用氮气吹扫15分钟。加入乙酸钯(II)(35mg，0.16mmol)，将混合物在100℃密封管中搅拌过夜。使混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。柱纯化[甲醇-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到哌嗪4AD(393mg，43％)，为白色固体。
步骤3制备2-氯代-1-[4-(2，5-二氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
在0℃和氮气下，向哌嗪4AD(255mg，0.92mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液内，先后加入三乙胺(0.13ml，0.92mmol)和氯乙酰氯(0.074ml，0.92mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。用饱和碳酸钠溶液猝灭后，加入水和二氯甲烷。分离各层，用二氯甲烷提取分离的水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空除去溶剂。柱纯化[己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v)]得到氯化物6AD(283mg，87％)白色固体。
实施例620 步骤1制备3-甲氧基-3-[3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下使3-甲氧基-3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，4.2mmol)溶于CH2Cl2(80mL)中，接着加入mCPBA(2.0g，max.77％)。搅拌24小时后，将反应溶液真空浓缩至小体积，用硅胶柱纯化，用2％、5％和10％甲醇/CH2Cl2洗脱以得到褐色固体(1.94g)。
步骤2制备3-甲氧基-1-{2-氧代-2-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-吡咯烷-3-羧酸[3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺
在室温下使3-甲氧基-3-[3-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(170mg)和三乙基甲硅烷(0.1mL)溶于CH2Cl2(5mL)中，接着加入TFA(1mL)。2小时后，将反应混合物真空浓缩至干。向其内加入DMF(5mL)、三乙胺(0.1mL)和2-氯代-1-[4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(170mg)。将所得混合物在70℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。用反相HPLC(ACN/H2O/0.1％HCOOH)纯化所得粗产物以得到黄色固体(70.0mg)。LCMS(M+1)648.4(rt 2.12) 制备50 制备4-(3-甲氧基-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
用1-溴代-4-碘代-2-甲氧基-苯为原料按照与制备38基本相同的流程制备4-(3-甲氧基-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。
制备51 制备[5-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基]-甲醇
用与制备10H(见制备17步骤3)基本相同的步骤制备[5-(5-氨基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基]-甲醇。第一步的硼酸是4-氟代-3-羟基甲基苯基硼酸。
制备52 制备4-氟代-4-(4-嘧啶-2-基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
用4-(4-溴代-苯基)-4-氟代-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3AE按照类似于制备54步骤4的方法制备以上化合物。
制备53
按照类似于制备25的方法用CF2CO2Et代替制备25中的CF3CO2Et(Chem.Het.Cpds，1997，p995)和用类似于实施例98步骤2和3的方法，制备3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基胺。
制备54 步骤1
按照类似于实施例132的方法制备化合物1AE。
步骤2
在干燥氮气和室温下使4.03g(14.18m.mole)1AE溶于50ml无水CH3CN中，在室温下向其内加入2.524g(14.18m.mole)N-溴代琥珀酰亚胺，在干燥氮气下将混合物在50℃加热3小时。使混合物蒸发至干。将残留物分配在100ml EtOAc与100ml饱和NaHCO3溶液之间。将有机相用MgSO4干燥和蒸发至干。将所得褐色胶状物硅胶纯化(己烷-30％EtOAc/己烷)得到1.3g(25％)黄色固体。
步骤3
在干燥氮气和室温下使2.38g(6.55m.mole)3溶于30ml无水二氯甲烷中。在冰浴中使混合物冷却至0℃，在干燥氮气和0℃滴加2.112g(13.1m.mole)DAST。将混合物在0℃搅拌1小时。在0℃将反应混合物谨慎地(放出CO2气体)用饱和NaHCO3溶液碱化。将混合物转移至分液漏斗中，充分振荡。除去有机相，用2×50ml二氯甲烷提取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥和蒸发至干，得到2.368(99％)灰白色低熔点固体。
步骤4
在干燥氮气和室温下使1.7g(4.65m.mole)4AE溶于15ml无水DMF中。向该混合物内加入CuI 0.93g(4.88m.mole)、四(三苯基膦)钯0.537g(0.465m.mole)和2-三丁基甲锡烷基嘧啶1.762g(5.2m.mole)，在干燥氮气下将混合物在60℃搅拌24小时。将混合物浓缩至小体积，用50ml EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到暗褐色胶状物，将其用硅胶纯化(己烷-25％EtOAc/己烷)得到0.300g(17％)褐色固体。
制备55 步骤1
在干燥氮气和室温下使1-苄基-4-羟基-4-甲基哌啶(4.927g，24m.mole)溶于溴苯(12ml，114m.mole)中。在干燥氮气和室温下将固体AlCl3(4.81g，36m.mole)加入以上混合物内。有轻微的放热反应。将所得暗褐色溶液在100℃加热整个周末。让反应物冷却至室温，倒入冰水中。加入饱和NaHCO3水溶液直至pH 7。用3×100ml EtOAc提取混合物。将合并的有机提取物用MgSO4干燥和蒸发至干。将所得暗褐色胶状物用硅胶纯化，用(己烷-25％EtOAc/己烷)洗脱，得到4.43g(53％)紫色透明的粘稠油状物。
步骤2
在干燥氮气和室温下，向4.43g(12.87m.mole)1AF在100ml无水DMSO中的溶液内加入4.903g(19.31m.mole)联硼酸频那醇酯、3.784g(38.61m.mole)乙酸钾和1.051g(1.287m.mole)Pd(dppf)Cl2。用氮气使内容物脱气几次，在100℃搅拌2小时。让混合物冷却至室温，先后加入50ml水、2.455g(15.44m.mole)2-溴代嘧啶、8.894g(64.35m.mole)碳酸钾和1.49g(1.29m.mole)四(三苯基膦)钯。用氮气使内容物脱气几次，在100℃搅拌2小时。让混合物冷却至室温，将100ml水和100ml EtOAc加入反应混合物内，用硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将内容物转移至分液漏斗中，分离有机相，用EtOAC提取水相。将有机相合并，用水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂蒸发至干，用硅胶(己烷-25％EtOAC/己烷)纯化暗褐色胶状物，得到1.00灰白色固体。
步骤3
在干燥氮气和室温下使1.00g(2.9m.mole)2AF溶于20ml无水二氯甲烷中。在室温下向该溶液内加入0.178g(0.83m.mole)质子海绵，接着滴加0.713g(4.99m.mole)2-氯乙基氯甲酸酯。在干燥氮气和室温下将反应混合物搅拌4小时。将混合物蒸发至干，高真空干燥15分钟。在干燥氮气下使所得残留物溶于20ml无水MeOH中，在干燥氮气下回流搅拌4小时。让混合物冷却至室温，蒸发至干。将粗产物用硅胶纯化(CH2Cl2-25％MeOH/CH2Cl2)得到0.606g(82％)白色固体。
步骤4
在干燥氮气和室温下向0.60g(2.37m.mole)3AF在15ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液内加入1.2(11.85m.mole)三乙胺。用冰水浴冷却混合物，在干燥氮气和0℃滴加0.321g(2.84m.mole)氯乙酰氯。将混合物在0℃搅拌半小时，在0℃加入25ml CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液。将内容物转移至分液漏斗内，充分振荡。将有机相分离，用MgSO4干燥，蒸发至干，得到褐色固体。该固体无需纯化即用于下一反应。
制备56 制备3-(4-异丙氧基苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-胺
在装有1AG(1.21g，2.50mmol)、2AG(0.67g，3.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.25mmol)和K3PO4(1.31g，6.25mmol)的密封管内加入二氧六环(25mL)和水(12mL)，在氮气气氛下脱气3次。将该反应混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释，然后用Celite过滤。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和旋转蒸发至干。将粗产物层析(Biotage，40L，5％EtOAc/己烷)以得到3AG(0.68g，50.4％)，PMR(CDCl3)
将0.2g Pd/C(10％，50％水)加入搅拌在MeOH和EtOAc混合物(各10mL)中的RB化合物3AG(0.6g，1.11mmol)内。在氢气气氛(气囊)下使反应混合物脱气，搅拌过夜。显示反应混合物的MS(M+H)为510。将反应混合物过滤(Celite)和旋转蒸发至干，得到粗产物4AG，直接用于下一反应。
实施例621 1-[2-(3-甲基-5′-嘧啶-2-基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺
步骤15′-碘代-3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基(1)
在100℃将2-溴代-5-碘代吡嗪(200mg，0.704mmol)、碳酸铯(400mg，1.23mmol)和2R甲基哌嗪(85mg，0.85mmol)在DMF(10ml)中的混合物搅拌过夜。冷却反应物，蒸发溶剂。加入水(100ml)，将不溶性固体过滤，然后溶于MeCl2(100ml)中，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发溶剂，得到产物(205mg，95％)Mass Spec(MH，305) 步骤23-甲基-5′-嘧啶-2-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基(2)
在室温下将Pd(PPh3)4(30mg，0.025mmol)加入5′-碘代-3-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基(1AH)(50mg，0.164mmol)、2-三丁基甲锡烷基嘧啶(0.2ml)、三乙胺(0.2ml，1.43mmol)在甲苯(3ml)中的混合物内，在100℃搅拌5小时。将反应物冷却，用EtOAc(50ml)和水(20ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发溶剂。将残留物用制备TLC纯化，用10％MeOH:MeCl2:N4OH洗脱，得到产物(10mg，24％)Mass Spec MH 256 步骤31-[2-(3-甲基-5′-嘧啶-2-基-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺
在室温下将酸(20mg，0.044mmol)、3-甲基-5′-嘧啶-2-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基(2AH)(10mg，0.039mmol)、EDCI(10mg，0.052mmol)、HOBT(7mg，0.052mmol)和NMM(0.1ml)的混合物在DMF(3ml)中搅拌过夜。将反应物用EtOAc(20ml)和水(10ml)稀释，分离有机层。将有机层用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤和蒸发溶剂，将残留物用硅胶纯化，用10％MeOH:MeCl2:NH4OH洗脱，得到呈固体的标题产物(10mg，31％)Mass Spec(MH，621) 制备57 2-[6-(3-R-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-嘧啶
按照描述于实施例98步骤7的方法，但用等量2-R-甲基哌嗪代替哌嗪，获得呈白色固体的标题化合物(ESMS MH.256)95％收率。
制备58 步骤1制备1-N-三苯甲基-3-(6-氟代-吡啶-3-基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑
将化合物1AJ(8g，16.53mmol)、化合物2AJ(2.33g，16.53mmol)、Pd(PPh3)4(1.9g，1.653mmol)和1∶1二氧六环/Na2CO3(2M)(60ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在120℃加热过夜。冷却至室温，用DCM(300ml)稀释。将有机层用水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用Biotage纯化以得到所需产物3AJ(6g，58％)。
步骤2制备1-N-三苯甲基-3-(6-氟代-吡啶-3-基)-1-甲基-5-氨基-1H-吲唑
将化合物3AJ(6g)和Pd/C(10％，200mg)在EtOAc(200ml)中的混合物搅拌过夜。过滤和浓缩。将残留物用Biotage纯化以得到所需产物4AJ(5g，83％)。
制备59 步骤12-吡唑-1-基-嘧啶
在密封管中将包含吡唑(2g，29mmol)、2-溴代嘧啶(3.8g，24mmol)、碘化铜(I)(0.91g，4.8mmol)和1，10-菲咯啉(1.7g，9.6mmol)的反应混合物在DMA中140℃加热6小时。反应后，加入乙酸乙酯(30mL)，接着加入水。提取水层3次(20mL)，将有机层收集，用硫酸钠干燥。真空浓缩后，用柱层析(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化粗产物以得到0.55g纯产物。15％收率。MS(ESMS，M+H 146)。
步骤22-(4-溴代-吡唑-1-基)-嘧啶
向2-吡唑-1-基-嘧啶(0.55g，3.7mmol)在乙酸(5mL)中的溶液内滴加在乙酸(3mL)中的溴(1.2g，7.5mmol)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去乙酸后，将粗产物用柱层析(2％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到0.7g纯产物，85％收率。MS(ESMS，M+H 225)。
步骤32-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吡唑-1-基]-嘧啶
在氩气下将2-(4-溴代-吡唑-1-基)-嘧啶(300mg，1.34mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(280mg，1.34mmol)、PdCl2(dppf)(95mg，0.13mmol)和磷酸钾(800mg，4mmol)在二氧六环中的溶液在80℃加热过夜。除去溶剂后，加入乙酸乙酯，过滤混合物，用水洗涤。真空浓缩后，发现很难将产物与杂质分离，将粗产物用90％TFA处理20分钟，真空除去TFA。然后将粗产物用制备HPLC纯化以得到所需产物(120mg，0.37mmol)，为TFA盐，总收率27％。MS(ESMS，M+H 228) 制备60
将化合物8AK(5g)和Pd/C(10％，200mg)在EtOAc(200ml)中的混合物搅拌过夜。过滤和浓缩。将残留物用Biotage纯化以得到所需产物9AK(4.6g，92％)。
制备61 步骤1
将化合物1AL(10g，20.66mmol)、化合物5AL(3.23g，20.66mmol)、Pd(PPh3)4(2.3g，2mmol)和1∶1二氧六环/Na2CO3(2M)(70ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在120℃加热过夜。冷却至室温，加入化合物10AL(3.47g，20.66mmol)，然后在120℃加热过夜。冷却至室温，用DCM(400ml)稀释。将有机层用水(250ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用Biotage纯化以得到所需产物11AL(6g，50％)。
步骤2
将化合物11AL(6g)和Pd/C(10％，200mg)在EtOAc(200ml)中的混合物搅拌过夜。过滤和浓缩。将残留物用Biotage纯化以得到所需产物12AL(5g，83％)。
制备62 步骤1
将3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(0.43g，0.9mmol)、4-(丙-2-磺酰基)-苯基硼酸2AM(0.3g，1.35mmol)、碳酸钾(0.38g，2.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g，0.09mmol)和4/1/二氧六环/水(5ml)的混合物脱气5分钟。然后将其在80℃加热过夜。冷却至室温，用EtOAc(60ml)稀释。将有机层用水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用1/2EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物3AM(0.4g，76％)。
步骤2
将5-硝基-3-[4-(丙-2-磺酰基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑3AM(0.4g，0.68mmol)在EtOAc(18ml)和MeOH(9ml)中的溶液脱气5分钟。向该溶液内加入10％Pd/C(38mg)。在40℃搅拌过夜后，将其冷却，用硅藻土垫过滤。浓缩滤液以得到所需产物4AM(0.36g，99％)。
制备63 步骤1
在0℃向4-碘代吡啶甲酸甲酯5AN(2.83g，10.78mmol)在MeOH(30ml)中的溶液内分批加入NaBH4(1.59g，43.12mmol)。让反应混合物温热至室温。在室温下搅拌3天后，将其用14ml 1N NaOH猝灭。用DCM(200ml)稀释反应混合物。将有机层用水(2×30ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用3/1 EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物(4-碘代-吡啶-2-基)-甲醇6AN(2.27g，90％)。
步骤2
(4-碘代-吡啶-2-基)-甲醇6AN(0.51g，2.16mmol)在THF(7.5ml)中的溶液加入无水NaH(0.17g，4.32mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20分钟。将其冷却至0℃，滴加CH3I(0.16ml，2.59mmol)。在0℃30分钟后，将其温热至室温，再搅拌2小时。然后将其用EtOAc(50ml)稀释，用水(2×10ml)和盐水(1×15ml)洗涤。将有机提取物用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用1/2EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物4-碘代-2-甲氧基甲基-吡啶7AN(0.39，72％)。
步骤3
向4-碘代-2-甲氧基甲基-吡啶7AN(0.22g，0.89mmol)、Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)和三(2-甲苯基)膦(72mg，0.23mmol)在ACN(7ml)中的混合物内加入TEA(0.27ml，1.78mmol)和二(三丁基锡)(0.53ml，1.07mmol)。将其脱气5分钟。然后将其在85℃加热2小时。冷却至室温，用EtOAc(50ml)稀释。将有机层用水(15ml)洗涤，用MgSO4干燥，用硅藻土垫过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用1/2EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物2-甲氧基甲基-4-三丁基甲锡烷基-吡啶8AN(0.36g，80％)。
步骤4
将2-甲氧基甲基-4-三丁基甲锡烷基-吡啶8AN(0.1g，0.24mmol)、3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(0.12g，0.24mmol)、CsF(0.08g，0.53mmol)、[Pd2(dba)3](5mg，0.005mmol)、Pd[P(t-Bu)3)2和CuI(4mg，0.024mmol)在DMF(2ml)中的混合物脱气5分钟。然后将其在120℃加热2小时。冷却至室温，用EtOAc(10ml)稀释。然后将其用硅藻土垫过滤。用水(3ml)洗涤滤液，用MgSO4干燥有机提取物。将其再用硅藻土垫过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用2/1 EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物3-(2-甲氧基甲基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑9AN(0.095g，76％)。
步骤5
将3-(2-甲氧基甲基-吡啶-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑9AN(0.095g 0.18mmol)在EtOAc(5ml)中的溶液脱气5分钟。向该溶液内加入10％Pd/C(20mg)。在室温下搅拌过夜后，将其冷却，用硅藻土垫过滤。浓缩滤液以得到所需产物3-(2-甲氧基甲基-吡啶-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺10AN(0.086g，96％)。
制备64 步骤1
向4-碘代吡啶甲酸甲酯5AN(2.6g，9.89mmol)、Pd(OAc)2(0.1g，0.45mmol)和三(2-甲苯基)膦(0.79g，2.58mmol)在ACN(20ml)中的混合物内加入TEA(2.8ml，19.89mmol)和二(三丁基锡)(6ml，11.93mmol)。将其脱气5分钟。然后将其在85℃加热2小时。冷却至室温，用EtOAc(200ml)稀释。将有机层用水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，用硅藻土垫过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用1/2EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物4-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-羧酸甲酯11AO(3.48g，82％)。
步骤2
在-78℃向4-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-羧酸甲酯11AO(0.34g，0.8mmol)在THF(7ml)中的溶液内滴加MeMgBr(1.15ml，1.6mmol，1.4M在甲苯/THF中)。将其在-78℃搅拌30分钟。使反应混合物温热至室温。1.5小时后，将其再冷却至0℃，用5ml饱和NH4Cl猝灭。将有机提取物用水(3ml)和盐水(3ml)洗涤，用MgSO4干燥。将残留物用硅胶纯化，用1/2EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物2-(4-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基)-丙-2-醇12AO(012g，77％)。
步骤3
2-(4-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基)-丙-2-醇12AO(0.12g，0.27mmol)在THF(2ml)中的溶液加入无水NaH(0.02g，0.54mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20分钟。将其冷却至0℃，滴加CH3I(0.02ml，0.32mmol)。在0℃30分钟后，使反应混合物温热至室温。2小时后将其用EtOAc(15ml)稀释，用水(2×3ml)和盐水(5ml)洗涤。将有机提取物用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用1/4EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-三丁基甲锡烷基-吡啶13AO(0.1g，88％)。
步骤4
将2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-三丁基甲锡烷基-吡啶13AO(0.1g，0.24mmol)、3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(0.12g，0.24mmol)、CsF(0.08g，0.53mmol)、[Pd2(dba)3](5mg，0.005mmol)、Pd[P(t-Bu)3)2和CuI(4mg，0.024mmol)在DMF(2ml)中脱气5分钟。然后将其在120℃加热2小时。冷却至室温，用EtOAc(10ml)稀释。然后将其用硅藻土垫过滤。用水(3ml)洗涤滤液，将有机提取物用MgSO4干燥。将其再用硅藻土垫过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用1/3EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑14AO(0.05g，39％)。
步骤5
将33-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑14AO(0.05g，0.09mmol)在EtOAc(5ml)中的溶液脱气5分钟。向该溶液内加入10％Pd/C(10mg)。在室温下搅拌过夜后，将其冷却，用硅藻土垫过滤。浓缩滤液以得到所需产物3-[2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺15AO(0.046g，97％)。
过程65 步骤1
在0℃向吲唑-3-羧酸16AP(10.5g，64.8mmol)在浓硫酸(125ml)中的混悬液内加入KNO3(64.8mmol，6.55g)。使反应混合物温热至室温。在室温下搅拌4小时后，将其倒入525ml冰/水中。将固体过滤收集，用水洗涤以得到所需5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸17AP(10.74g，80％)。
步骤2
在0℃向5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸17AP(10.74g，51.88mmol)在MeOH(145ml)中的混悬液内滴加SOCl2(35ml)。在0℃搅拌10分钟后，使反应混合物回流过夜。放出HCl气体(冷凝器配备空的气囊以截留HCl)。然后将其冷却至室温，将固体过滤收集，用MeOH洗涤以得到所需5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯18AP(7g，61％)。
步骤3
在0℃将5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯18AP(7g，31.67mmol)在THF(130ml)和DCM(15ml)中的混悬液加入NaH(60％，在矿物油中，1.61g，41.17mmol)内。放出氢气。在0℃搅拌20分钟后加入三苯基氯甲烷(8.83g，31.67mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。然后将其冷却至室温，减压浓缩。使固体再溶于DCM中并过滤。减压浓缩滤液以得到所需5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯19AP(12.95g，88％)。
步骤4
在室温下向5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲酯19AP(12.95g，27.96mmol)在THF(270ml)和H2O(135ml)中的溶液内加入LiOH·H2O(2.34g，55.92mmol)。在室温下搅拌过夜后，将其冷却至0℃，缓慢加入1N HCl(55.9ml，55.92mmol)酸化。减压浓缩反应混合物。将固体过滤收集，用水洗涤以得到所需5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸20AP(12.06g，96％)。
步骤5
使5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸20AP(12.06g，26.85mmol)和HATU(10.2g，26.85mmol)溶于DMF(100ml)中。在室温下搅拌10分钟后，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐21AP(2.62g，26.85mmol)和DIEA(14.1ml，80.55mmol)。在室温下将其再搅拌1小时。将反应混合物倒入300ml水中，过滤收集固体。使该固体再溶于EtOAc(300ml)中，加入75ml饱和NaHCO3。将有机流分用水(2×75ml)、盐水(75ml)洗涤，用MgSO4干燥。减压除去溶剂以得到所需5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺22AP(12.56g，95％)。
步骤6
用5分钟向TMS-乙炔23AP(5.5ml，38.28mmol)在甲苯(23ml)中的冷(-20℃)溶液内滴加LHMDS(33.2ml，1M在THF中，33.2mmol)，保持T＜-5℃。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后转移至冷的(-10℃)反应混合物内，所述反应混合物包含5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺22AP(12.56g，25.52mmol)在THF(120ml)中，转移的速率保持T＜-5℃。将所得混合物在-5℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至0℃，在氮气下缓慢加入1N HCl(40ml)猝灭。将其再搅拌5分钟。用EtOAc(500ml)稀释反应混合物。将有机流分分离，用水(2×100ml)和盐水(1×125ml)洗涤。将其用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用2/1EtOAc/己烷洗脱以得到所需1-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基-)-丙炔酮24AP(6.99g，60％)。
步骤7
将1-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基-)-丙炔酮24AP(0.5g，1.09mmol)、盐酸脒25AP(1.75mmol)和DBU(1.6ml，10.9mmol)在乙腈(10ml)中的混合物用120℃微波加热50分钟。然后将其冷却至室温，用DCM(60ml)稀释。将有机层用水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用1/1EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物26AP。
步骤8
将26AP(0.96mmol)在EtOAc(20ml)和MeOH(5ml)中的溶液脱气5分钟。向该溶液内加入10％Pd/C(0.08g)。在40℃搅拌过夜后，将其冷却，用硅藻土垫过滤。浓缩滤液以得到所需27AP。
制备66 制备4-(2，5-二氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物12AQ)
按照描述于制备化合物4-(2-氟代-4-嘧啶-2-基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的方法，但用1，4-二溴代-2，5-二氟代-苯代替4-溴代-2-氟代-1-碘代苯，用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯制备化合物12AQ。
实施例622 制备1-(2-{4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氟代-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-2-氧代-乙基)-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺
实施例622 步骤1制备4-溴代-3-氟代-苯甲酰肼
将化合物4-溴代-3-氟代-苯甲酸甲酯(1g，4.29mmol)、水合肼(2.2mL，42.9mmol)和MeOH(20mL)的混合物在70℃加热过夜。浓缩，用EtOAc(300mL)稀释，用水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到所需产物2AR(0.9g，90％)。
步骤2制备[5-(4-溴代-3-氟代-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-乙基-胺
在室温下将化合物2AR(0.9g，2.53mmol)、CH2Cl2(5mL)和异氰酸乙酯(0.34mL，4.35mmol)的混合物搅拌3小时。向反应混合物内加入三乙胺(0.94mL，6.7mmol)、DMAP(0.205g，1.675mmol)和对甲苯磺酰氯(0.83g，4.36mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌18小时。用CH2Cl2(200mL)稀释，用水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱以得到所需产物3AR(0.56g，58％)。
步骤3制备4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氟代-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物3AR(0.56g，1.96mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，2.35mmol)、碳酸钾(0.81g，5.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.192g，0.235mmol)和4/1/二氧六环/水(10ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在80℃加热过夜。冷却至室温，用EtOAc(200ml)稀释。将有机层用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱以得到所需产物4AR(0.44g，48％)。
步骤4制备乙基-{5-[3-氟代-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-[1，3，4]噁二唑-2基}-胺
在室温下将化合物4AR(0.44g，1.13mmol)、CH2Cl2(20mL)和TFA(2mL)的混合物搅拌18小时。浓缩并用硅胶纯化，用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2洗脱以得到所需产物5AR(0.25g，77％)。
步骤5制备2-氯代-1-{4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-氟代-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮
在-78℃向化合物5AR(0.1g，0.35mmol)、CH2Cl2(5mL)、MeOH(1ml.)和三乙胺(0.041mL，0.29mmol)的混合物内加入氯乙酰氯(0.021mL，0.264mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温热至0℃，搅拌1小时。用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用2％MeOH/CH2Cl2洗脱以得到所需产物6AR(0.09g，70％)。
步骤6
在室温下将化合物6AR(0.09g，0.247mmol)、化合物7AR(0.073g，0.2mmol)、DMF(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.131mL，0.74mmol)的混合物搅拌18小时。用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2洗脱以得到所需实施例622的化合物(0.11g，69％)。
制备67 步骤1

在-78℃和氩气下将THF中的丁基锂(6.1mL，2.5M在己烷中，15.2mmol)放入250圆底烧瓶内。向其内加入6(2.0g，12.7mmol)，搅拌15分钟，加入氯化锌(38.1mL，0.5M在THF中，19.1mmol)。将混合物温热至室温，搅拌1小时。向其内加入2-溴代嘧啶(2.4g，15.2mmol)和Pd(PPh3)4(293mg，0.252mmol)。将反应物加热回流过夜，冷却至室温和过滤。使滤液分配在盐水与乙酸乙酯之间。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩。将所得混合物用biotage柱层析纯化以得到7AS(936mg，54.2％)。
在-78℃向7AS(710mg，4.35mmol)在THF中的溶液内加入LDA(2.61mL，2.0M，5.22mmol)，然后加入Boc-4-哌啶酮(1.04g，5.22mmol)。将反应物在-78℃搅拌1小时，温热至室温，用氯化铵溶液猝灭。用乙酸乙酯提取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩。将所得油状物用biotage柱层析纯化以得到8AS(1.08g，68％)。
向8AS(800mg，2.21mmol)在甲苯中的溶液内加入Burgess试剂(1.09g，4.58mmol)。将混合物加热至100℃，搅拌2小时，冷却至室温和浓缩。将残留物用biotage柱层析纯化以得到9AS(562mg，74％)。
步骤2 向20mL瓶中的9AS(560mg，1.63mmol)内加入4mL HCl/二氧六环(4M)。在室温下将反应物搅拌4小时，过滤沉淀物。将所得固体泵干以得到10(350mg，88％)。
步骤3
向9AS(100mg，0.291mmol)和甲酸铵(183rng，2.91mmol)在甲醇中的溶液内加入催化量的10％钯/碳。将混合物加热回流过夜，冷却至室温和过滤。浓缩滤液，将残留物用biotage柱层析纯化以得到11AS(52mg，52％)，回收9(18mg，18％)。
向1mL DCM中的11AS(52mg，0.15mmol)内加入1mL TFA。
在室温下将反应物搅拌2小时，浓缩得到粗产物12AS。
制备68
在250mL圆底烧瓶中放入1AT(0.5M在THF中，20.0mL，10.0mol)。向其内加入2-溴代嘧啶(2.00g，12.6mol)和Pd(PPh3)4(346mg，0.3mmol)。在氩气下将混合物加热回流过夜，冷却至室温。将反应物用氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩。将所得油状物用biotage柱层析纯化以得到2AT(1.62g，69％)。
在氩气下在5mL biotage微波容器中放入2AT(136mg，0.568mmol)、频那醇酯3AT(193mg，0.625mmol)、Pd(PPh3)4(32.8mg，0.0284mmol)和碳酸钠溶液(0.85mL，2M)(在二氧六环/EtOH/H2O(7∶3∶2，2.5mL)中)。密封该容器，在150℃微波反应器中加热10分钟。使反应物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层用硫酸钠干燥和浓缩。将所得油状物用biotage柱层析纯化以得到4AT(149mg，76％)。
向20mL瓶中的4AT(144mg，0.420mmol)内加入2mL HCl/二氧六环(4M)。将反应物在室温下搅拌4小时，过滤沉淀物。将所得固体泵干以得到5AT(83mg，82％)。
制备69 步骤1制备3-(4-氟代-3-羟基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
将3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(10.0g，20.68mmol)、4-氟代-3-羟基苯基硼酸6AU(3.55g，22.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6mg，1.96mmol)和K3PO4(10.6g，4.99mmol)在200mL二氧六环/H2O(4/1)中的混悬液加热至75℃过夜。除去大部分溶剂后，将黑色残留物用EtOAc(250mL)和H2O(60mL)稀释。用Celite垫过滤所得混合物。用另外150mL EtOAc洗涤Celite饼。合并滤液。分离水层，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩以得到绿色固体，使其从CH2Cl2/己烷中再结晶以得到3-(4-氟代-3-羟基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑7AU(8.1g)。
步骤2制备3-[4-氟代-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑
向3-(4-氟代-3-羟基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑7AU(2g，3.88mmol)在DMF(25mL)中的搅拌混合物内加入CsCO3(1.9g，5.82mmol)和溴乙基甲醚(474μL，5.04mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc(300mL)稀释，将其用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。硅胶层析(2∶1，己烷/EtOAc)得到3-[4-氟代-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑8AU(1.8g)，为黄色固体。
步骤3制备3-[4-氟代-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在氢气气氛下将8AU(890mg，1.55mmol)和催化量Pd/碳(5wt％，180mg)在45mL甲醇/甲苯/CH2Cl2(4∶4∶1)中的混悬液搅拌2天，用Celite过滤。将滤液浓缩，硅胶柱(1∶1，己烷/EtOAc)纯化得到3-[4-氟代-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺9AU(680mg)，为白色固体。
制备70 步骤1制备3-(4-氟代-3-羟基甲基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
将3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1(6g，12.41mmol)、4-氟代-3-羟基甲基苯基硼酸10AV(2g，12.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(800mg，0.98mmol)和K3PO4(6g，28.30mmol)在124mL二氧六环/H2O(25∶6)中的混悬液加热至80℃过夜。除去大部分溶剂后，将黑色残留物用EtOAc(250mL)和H2O(60mL)稀释。用Celite垫过滤所得混合物。用另外150mL EtOAc洗涤Celite饼。合并滤液。分离水层，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩以得到粗3-(4-氟代-3-羟基甲基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑11AV(8.2g)，为浅绿色黄色固体。
步骤2制备3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑
在0℃和氮气下用10分钟向3-(4-氟代-3-羟基甲基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑11AV(5.5g，10.4mmol)在DMF(120mL)中的搅拌溶液内分批加入NaH(60％在矿物油中，500mg，12.5mmol)。15分钟后，滴加MeI(1mL，16.06mmol)。在0℃至室温下将反应混合物搅拌过夜，用H2O猝灭。将所得混合物用EtOAc提取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩以得到粗制的3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑12AV(7.2g)，为黄色固体。
步骤3制备3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在氢气气氛下将来自步骤2的粗制3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑12AV(7.2g)和催化量Pd/碳(5wt％，1.3g)在150mL甲醇/甲苯(1∶1)的混悬液搅拌过夜，用Celite过滤。将滤液浓缩，硅胶柱(4∶1，己烷/EtOAc)纯化得到3-[4-氟代-3-(2-甲氧基甲基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺13AV(5g)，为白色固体。
制备71 步骤1制备3-(3-氟代-4-羟基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
将3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑1AJ(10.0g，20.68mmol)、3-氟代-4-羟基苯基硼酸2AW(3.55g，22.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，1.96mmol)和K3PO4(10.6g，4.99mmol)在200mL二氧六环/H2O(4/1)中的混悬液加热至75℃过夜。除去大部分溶剂后，将黑色残留物用EtOAc(250mL)和H2O(60mL)稀释。用Celite垫过滤所得混合物。用另外150mL EtOAc洗涤Celite饼。合并滤液。分离水层，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩以得到绿色固体，使其从CH2Cl2/己烷中再结晶以得到3-(3-氟代-4-羟基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑3AW(8.1g)。
步骤2制备3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑
向3-(3-氟代-4-羟基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑3AW(3g，5.82mmol)在DMF(40mL)的搅拌混合物内加入CsCO3(2.85g，8.75mmol)和溴乙基甲醚(711μL，7.57mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，然后用EtOAc(300mL)稀释，将其用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。硅胶(2∶1，己烷/EtOAc)层析得到3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑4AW(2.8g)。
步骤3制备3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在氢气气氛下将3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑4(2.8g，4.88mmol)和催化量Pd/碳(5wt％，0.5g)在120mL甲醇/甲苯(1∶1)中的混悬液搅拌6小时，用Celite过滤。浓缩滤液以得到3-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺5(2.6g)，为灰白色固体。
制备72 步骤1制备3-[4-氟代-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑
在160℃将3-(4-氟代-3-羟基苯基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑7AU(1.25g，2.42mmol)、K2CO3(402mg，2.91mmol)和碳酸乙二醇酯(2.6mL，24.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物在密封管中搅拌4小时，冷却至室温。加入H2O以猝灭反应物。将所得混合物用EtOAc提取，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩以得到黄色油状物。硅胶(4∶1，己烷/EtOAc)层析得到3-[4-氟代-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑14AX(1.4g)，为黄色油状物。
步骤2制备3-[4-氟代-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在氢气气氛下将3-[4-氟代-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-5-硝基-1H-吲唑14AX(1.5g)和催化量Pd/碳(5wt％，300mg)在40mL甲醇/甲苯(1∶1)中的混悬液搅拌1天，用Celite过滤。浓缩滤液以得到3-[4-氟代-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺15AX(1.4g)，为灰白色固体。
制备73 合成6-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向Schlenk管内装入Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、二(三叔丁基膦)钯(20mg，0.04mmol)、CuI(16mg，0.08mmol)和CsF(334mg，2.2mmol)。将管用高真空抽真空，用氮气反填充3个循环。引入DMF(2ml)，接着引入2-三丁基甲锡烷基嘧啶(537mg，1.4mmol)。用Teflon盖密封该管，将反应混合物在120℃搅拌加热2小时。冷却后，将混合物用Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水(3次)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩后将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱以得到6-嘧啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(28mg)。将化合物用4N HCl/二氧六环处理30分钟。浓缩后获得作为盐酸盐的标题化合物。
制备74 制备2-[5-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基氨基]-乙醇
步骤1制备2-氟代-5-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基胺
向高压管内装入化合物1AJ(1g，2.1mmol)、3-氨基-4-氟代-苯基硼酸(448mg，2.89mmol)、Pd(PPh3)4(120mg，0.1mmol)、K2CO3(1.4g，10.1mmol)、DME(8ml)和水(2ml)。将所得混合物用氮气脱气20秒，将该管用Teflon盖密封，在100℃加热，搅拌过夜。冷却后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层分离，用盐水洗涤。浓缩后，用硅胶纯化残留物。用乙酸乙酯/己烷(0-70％)洗脱得到化合物2AJ(1g)。
步骤2合成3-[2-氟代-5-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮
向化合物2AY(1g，1.95mmol)、CS2CO3(1.2g，3.68mmol)在乙腈(20ml)中的混合物内加入2-氯乙基氯甲酸酯(200μl，1.94mmol)，使所得混合物回流20分钟。加入2-氯乙基氯甲酸酯(150μl)后让反应混合物回流过夜。加入40％KOH溶液，将混合物再回流2小时。冷却后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将水层分离，用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用盐水洗涤和干燥(MgSO4)。浓缩后将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-40％)洗脱以得到化合物3AY(1g)。
步骤3制备2-[2-氟代-5-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基氨基]-乙醇
将化合物3AY(658mg)/DME(15ml)、MeOH(6ml)和40％KOH(4ml)的混合物回流过夜。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层分离，用盐水洗涤和干燥(MgSO4)。浓缩后将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱以得到化合物4AY(559mg)。
步骤4制备2-[5-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基氨基]-乙醇
在氢气(气囊压)下将化合物4AY(173mg)、10％Pd/C(50mg)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物搅拌过夜。过滤和浓缩后，将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到化合物5AY(81mg)。
制备75 合成2-[4-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基氨基]-乙醇
步骤1制备4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基胺
向高压管内装入化合物1AJ(1g，2.1mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基胺(0.635g，2.9mnnol)、Pd(PPh3)4(0.12g，0.1mmol)、K2CO3(1.4g，10.1mmol)、DME(8ml)和水(2ml)。将所得混合物用氮简单脱气，将该管用Teflon盖密封，在100℃加热、搅拌过夜。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层分离，用盐水洗涤。浓缩后，用硅胶纯化残留物。用乙酸乙酯/己烷(0-70％)洗脱得到化合物2AZ(0.956g)。
步骤2制备3-[4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮
向化合物2AZ(409mg，0.82mmol)、10％NaOH(2ml)在DME(8ml)中的混合物内加入2-氯乙基氯甲酸酯(102μl，1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，将水层分离，用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用盐水洗涤和干燥(MgSO4)。浓缩后将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-80％)洗脱以得到化合物3AZ(340mg)。
步骤3制备2-[4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基氨基]-乙醇
使化合物3AZ(340mg)/DME(6ml)、MeOH(4ml)和40％KOH(2ml)的混合物回流2小时。冷却后，除去溶剂，用水稀释，用二氯甲烷提取3次，将合并的有机层用盐水洗涤和干燥(MgSO4)。浓缩后将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱以得到化合物4AZ(280mg)。
步骤4制备2-[4-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基氨基]-乙醇
在45℃和氢气(气囊压)下将化合物4AZ(280mg)、10％Pd/C(70mg)在乙醇(10ml)中的混合物搅拌过夜。过滤和浓缩后，将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到化合物5AZ(224mg)。
制备76 合成3-(2-异丁基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
步骤1制备3-(2-异丁基-噻唑-5-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
向高压管内装入化合物1AJ(194mg，0.4mmol)、Pd(OAc)2(90mg，0.4mmol)、(2-联苯基)-二-叔丁基膦(12mg，0.l mmol)、C2CO3(313mg，0.96mmol)，将该管抽真空，反填充氮气。引入二氧六环(4ml)，接着引入2-异丁基噻唑(114μl，0.8mmol)。将该管密封，在100℃加热，搅拌过夜。冷却后，将反应混合物用Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤几次。浓缩滤液，将残留物用硅胶纯化。用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱得到化合物2BA(124mg)。
步骤2制备3-(2-异丁基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
在45℃和氢气(气囊压)下将化合物2BA(180mg)、10％Pd/C(50mg)在乙酸乙酯(8ml)中的混合物搅拌过夜。过滤和浓缩后，将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到化合物3BA(75mg)。
制备77 合成3-(2-甲基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺
按照上文关于3-(2-异丁基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺的类似方法、但在交叉偶联反应中使用2-甲基噻唑，制备3-(2-甲基-噻唑-5-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺。
制备78 合成3-[5-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-2-氟代-苯基]-噁唑烷-2-酮
按照上文描述的其它实施例的类似方法进行3-[2-氟代-5-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮的氢化。
制备79 合成3-[4-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮
按照上文描述的其它实施例的类似方法进行3-[4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮的氢化。
制备80 合成6-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
向Schlenk管内装入Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、二(三叔丁基膦)钯(20mg，0.04mmol)、CuI(16mg，0.08mmol)和CsF(334mg，2.2mmol)。将该管用高真空抽真空，反填充氮3个循环。引入DMF(2ml)，接着引入2-三丁基甲锡烷基嘧啶(537mg，1.4mmol)。用Teflon盖密封该管，将反应混合物在120℃搅拌加热2小时。冷却后，将混合物用Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水(3次)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩后将残留物用硅胶纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱以得到6-嘧啶-2-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(28mg)。将化合物用4N HCl/二氧六环处理30分钟。浓缩后获得作为盐酸盐的标题化合物。
制备81 制备4-苯并噻唑-2-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物21BB)
将2-溴代-苯并噻唑(0.38g，1.1mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.62mmol)、碳酸钾(0.67g，4.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.132g，0.16mmol)和4/1/二氧六环/水(10ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在90℃加热过夜。冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释。将有机层用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化以得到所需产物21BB(0.4g，78％)。
制备82
用3-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯代替制备37步骤1的3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，按照类似于制备37步骤1-4的方法制备化合物17BC。用25％异丙醇/75％己烷洗脱，用ChiralCel AS柱的HPLC分离化合物17BC。第一个峰(保留时间46分钟)是所需产物16BC。
制备83 制备3-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺(化合物13BD)
步骤1制备3-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
通过关于用化合物2AD(制备49步骤2)制备化合物4AD(制备49步骤2)描述的方法将化合物14BD转化为化合物15BD。
步骤2
在室温和氢气下将化合物15BD(1.6g，3.1mmol)、1/1甲苯/MeOH(25mL)和5％Pt/C(0.726mg)的混合物搅拌18小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液。将残留物用硅胶纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱以得到所需产物13BD(1.38g，91％)。
实施例623 制备1-(2-{4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(实施例623的化合物)
步骤1制备4-(4-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下将化合物8BE(3g，11.73mmol)、CH2Cl2(30mL)、三乙胺(4.9mL，35.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.83g，17.55mmol)的混合物搅拌3小时。用CH2Cl2(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用100％EtOAc洗脱以得到所需产物9BE(3.5g，93％)。
步骤2制备4-(4-肼基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照关于用化合物1AR(实施例622步骤1)制备化合物2AR描述的方法将化合物9BE转化为化合物10BE。
步骤3制备4-[4-(5-乙基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物11BE)
按照关于用化合物2AR(实施例622步骤2)制备化合物3AR描述的方法将化合物10BE转化为化合物11BE。
步骤4 按照关于用化合物4AR制备实施例622化合物描述的方法将化合物11BE转化为实施例623化合物。
实施例624 制备1-(2-{4-[4-(5-甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-3-甲氧基-吡咯烷-3-羧酸[3-(4-氟代-苯基)-1H-吲唑-5-基]-酰胺(实施例624化合物)
按照关于用化合物10BE制备实施例623化合物描述的方法、但用异氰酸甲酯代替异氰酸乙酯，用化合物10BE(实施例623步骤3)制备实施例624化合物。
制备84 制备2-氯代-1-{4-[2-氟代-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基}-乙酮(化合物20BF)
化合物20BF 步骤1制备2-(4-溴代-3-氟代-苯基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
将化合物2BF(0.9g，2.53mmol)和乙酸三乙酯(5mL)的混合物在100℃加热18小时。冷却至室温，倒入水(100mL)中。用EtOAc(100mL)提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物17BF(0.36g，32％)。
步骤2制备4-[2-氟代-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物17BF(0.34g，0.99mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.37g，1.19mmol)、碳酸钾(0.41g，2.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.081g，0.099mmol)和4/1/二氧六环/水(10ml)的混合物脱气15分钟。然后将其在90℃加热过夜。冷却至室温，用EtOAc(200ml)稀释。将有机层用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化以得到所需产物18BF(0.35g，98％)。
步骤3制备4-[2-氟代-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-1，2，3，6-四氢-吡啶
按照关于用化合物4AR(实施例622步骤4)制备化合物5AR描述的方法将化合物18BF(0.44g，1.13mmol)转化为化合物19BF。
步骤4
按照关于用化合物5AR(实施例622步骤5)制备化合物6AR描述的方法将化合物19BF(0.44g，1.13mmol)转化为化合物20BF。
制备85 3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
在微波下将1-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基-)-丙炔酮(0.5g，1.09mmol)、甲基肼盐酸盐(1.75mmol)和DBU(1.6ml，10.9mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在120℃加热50分钟。然后将其冷却至室温，用DCM (60ml)稀释。将有机层用水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残留物用硅胶纯化，用1/1EtOAc/己烷洗脱以得到所需产物(0.42g，79％)。MS(ESMS，M+H 486) 通过如上所述氢化完成5-硝基化合物的还原。
制备63
步骤1制备三氟代-甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯 在-78℃向4-四氢吡喃酮(2g，0.02mol)在THF(10mL)中的溶液内，通过注射器滴加LiHMDS(1M，11ml)。然后将形成的溶液在-78℃搅拌约1小时。将反应物简单温热至室温，冷却回至-78℃。然后分4批加入2-[N，N-二(三氟甲磺酰基)氨基]-5-氯代吡啶(7.85g，0.02mol)。将所得反应混合物逐渐温热至室温，搅拌过夜。除去溶剂后，将残留物层析(用DCM/己烷＝80/20洗脱)纯化以得到无色油状的产物(3g)。
步骤2制备4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃 将装有三氟代-甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(2.7g，11.6mmol)、PdCl2(dppf)(440mg，0.6mmol)和乙酸钾(3g，36mmol)在二氧六环(20mL)中的250mL圆底烧瓶用氩气冲洗3次。将反应混合物在80℃加热过夜。使反应物冷却至室温后，将反应混合物用填有硅藻土的柱过滤，浓缩滤液。将残留物柱层析(10％己烷/二氯甲烷)纯化，获得白色固体产物(2g，81％收率)。
步骤3制备3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑 将含有4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(0.8g，3.8mmol)、3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(2g，4.0mmol)、PdCl2(dppf)(150mg，0.2mmol)和磷酸钾(2.6g，12mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物用氩气冲洗，在氩气下在80℃加热过夜。LC-MS提示反应完成，用硅藻土过滤混合物。将滤液浓缩，柱(10己烷/二氯甲烷)纯化以得到1.2g产物(64％收率)。
步骤4制备3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和3-(四氢-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺 向3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(100mg，0.2mmol)在甲醇中的溶液内加入Pd/C(10％，20mg)。将反应混合物抽真空，填充氢气。重复3次后，在室温下将反应物保持在氢气气氛下过夜。LCMS显示原料完全消耗，获得3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺和3-(四氢-吡喃-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-基胺。用制备HPLC分离两种产物，分别以60％和40％收率得到两种产物。
制备87 4-喹喔啉-6-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
用微波反应器将包含6-溴代-喹喔啉(417mg，2.0mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.94mmol)、四[三苯基膦]钯(108mg，0.1mmol)和碳酸钠(2M溶液，3mL)在5mL二氧六环/乙醇/水(7∶3∶1)中的溶液在160℃加热15分钟。反应之后，加入乙酸乙酯，将混合物过滤，用水洗涤。真空浓缩后，用柱层析(5％甲醇/二氯甲烷)纯化产物。
制备88 1-N三苯甲基-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯 步骤1
向包含3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(1.45g，3.00mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.873g，4.50mmol)[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(与二氯甲烷络合(1∶1))(0.245g，0.300mmol)和磷酸钾(1.59g，7.50mmol)在1，4-二氧六环(25mL、320mmol)和水(12mL，670mmol)混合物中的瓶内用氮气气氛脱气。在氮气气氛下将该rxn混合物在80℃加热过夜。TLC(20％EtOAc/己烷)显示原料。MS显示(M+H)在472。将rxn用EtOAc和水(50/50mL)稀释，用Celite过滤。将有机层用水洗涤，用硫酸镁(2g，20mmol)干燥，旋转蒸发以得到粗产物，2.2g。用Biotage(40L)层析(30％EtOAc/己烷)粗产物以获得产物(流分2)，M+H在472，5-硝基-3-(1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(0.54g；收率＝38％) 步骤2
向圆底烧瓶内加入5-硝基-3-(1H-吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H-吲唑(0.390g，0.827mmol，回收的未反应原料，二氯甲烷(5.00mL，78.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.228g，1.04mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.127g，1.04mmol)。在氮气气氛下将rxn搅拌2天。TLC(20％EtOAc/己烷)显示rxn完成。将rxn装在Biotage 40S上，用20％EtOAc/己烷洗脱以得到4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.44g；收率＝93％) 步骤3
向圆底烧瓶内加入4-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.440g，0.770mmol)和10mL MeOH和5mL EtOAc，接着加入钯(0.100g，0.000470mmol)。在氢气(2000mL，90mmol)气囊下将rxn脱气，搅拌过夜。TLC(20％EtOAc/己烷)和MS显示rxn完成。将rxn用Celite过滤，旋转蒸发至干以得到4-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.400g；收率＝95.9％) 制备89 制备1-N-三苯甲基-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-1H-吲唑-5-基胺
用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯代替制备88步骤1和3中的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制备1-N-三苯甲基-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-1H-吲唑-5-基胺。
表27提供实施例613-623化合物的数据。
表27


实施例625-825 按照上文描述以及表28中提示的方法，制备表28中的化合物。
表28




















































实施例826和827 合成5-硝基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-1-三苯甲基-1H-吲唑
在80℃和氩气下将3-溴代-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(4.83g，10mmol)、乙炔基-三甲基-甲硅烷(1g，10mmol)、碘化铜(I)(91mg，0.5mmol)、PdCl2(dppf)(337mg，0.5mmol)和三乙胺(1.2g，12mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯(100mL)，接着加入水。收集有机层，用乙酸乙酯提取水层3次。将合并的有机流分先后用水和盐水洗涤。真空除去溶剂，将产物用层析(20％己烷/二氯甲烷)纯化以得到所需产物(3.4g)，收率为67％。
合成3-乙炔基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑
向5-硝基-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-1-三苯甲基-1H-吲唑(700mg，1.4mmol)在THF(5mL)中的溶液内加入三丁基氟化铵(1M，2.8mL，2.8mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。真空除去溶剂后，将产物用硅胶(20己烷/二氯甲烷)纯化以得到560mg标题产物(93％收率)。
合成2-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶
在氩气下将包含3-乙炔基-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑(215mg，0.5mmol)、3-碘代-吡啶-4-醇(132mg，0.6mmol)、碘化铜(I)(4.5mg，0.025mmol)、PdCl2(PPh3)2和三乙胺(120mg，1.2mmol)在DMF(3mL)中的反应混合物在100℃加热过夜。反应完成后(由TLC显示)，加入乙酸乙酯(50mL)，将反应混合物加入水内。将有机层收集，用水、盐水洗涤，真空浓缩。硅胶(7％甲醇/二氯甲烷)纯化后，获得所需产物(210mg，0.4mmol)，收率为80％。
合成2-(5-氨基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶
在配备气囊的圆底烧瓶内，将2-(5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶(210mg，0.4mmol)和5％Pd/碳(21mg)在乙酸乙酯和甲醇(10mL，1∶1)中的混合物在室温下氢化过夜以得到157mg所需产物(80％收率)。
按照上文描述的方法制备表29中的化合物。
表29
测定 偶合ERK2测定 如下用偶合MEK1/ERK2 IMAP测定法测试化合物对于钝化ERK2的活性将化合物以25×终测试浓度稀释在100％DMSO中。将含有0.4ng未磷酸化小鼠ERK2蛋白的14μl激酶缓冲液(10mMTris.HCl pH 7.2，10mM MgCl2，0.01％Tween-20，1mM DTT)加入黑色384孔测定板的各孔内。将1μl 25×化合物加入各孔内，在室温下培养30分钟，让化合物有机会与钝化酶结合。在开始培养时DMSO浓度是6.7％。确定ERK2活性对至多20％的DMSO浓度不敏感。然后活化ERK2，加入10μl激酶缓冲液测量其激酶活性，所述缓冲液具有以下组分(各反应的终浓度)2ng活性(磷酸化)人MEK1蛋白和4μM(总)ERK2IMAP底物肽(3.9μM未标记的IPTTPITTTYFFFK-CONH2和100nM IPTTPITTTYFFFK(5-羧基荧光素)-CONH2)和30μM ATP。在ERK活化时DMSO浓度是4％。1小时后，加入60μl IMAP检测珠/结合缓冲液(Molecular Devices)终止反应。让结合平衡30分钟，然后在LJL Analyst Fluorescence Polarization读板器上读板。计算与DMSO和完全抑制的标准相比的化合物抑制。在独立的测定中再确认活性化合物。
活性ERK2测定 用上文列出的方法还在IMAP测定模式中确定激活的ERK2活性。将1μl 25×化合物加入14μl含有0.25ng完全磷酸化活性小鼠ERK2蛋白的激酶缓冲液中。培养30分钟后，加入10μl含有1μM ERK2IMAP底物肽(0.9μM未标记的IPTTPITTTYFFFK-CONH2和100nMIPTTPITTTYFFFK(5-羧基荧光素)-CONH2)和30μM ATP的激酶缓冲液启动反应。反应进行30分钟，然后加入60μl IMAP检测珠/结合缓冲液进行终止。结合平衡30分钟后如上读板。在独立的测定中再确认活性化合物。
软琼脂测定 无贴壁依赖的生长是肿瘤源性细胞系的特征。可使人肿瘤细胞悬浮于含有0.3％琼脂糖和指定浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。可将溶液覆盖在0.6％琼脂糖固化的生长培养基上(含有与顶层相同浓度ERK1和ERK2抑制剂)。在顶层固化后，可将板在37℃和5％CO2下培养10-16天让菌落生长。培养后，可通过用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓，噻唑蓝)溶液(1mg/mL在PBS中)覆盖琼脂，将菌落染色。可对菌落计数，可确定IC50。
用Cassette Accelerating Rapid Rat screen(盒加速的快速大鼠筛检)(CARRS)方案确定以下表30中的AUC(在前6小时浓度-时间曲线下的面积(AUC6小时)) 动物给药和样品收集 对雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Co.)预先插管(股动脉)便于精确采血时间，和减少因连续抽血对动物产生的应激。禁食过夜后，以5-mL/kg剂量体积将10mg/kg剂量的一种化合物口服给予2只大鼠。在给药后0.5、1、2、3、4和6小时将每只动物的血液连续收集入装有肝素的管内，离心产生血浆。在各时间点收集大约100μL血浆。将血浆样品贮存于-20℃待分析。
血浆样品和标准曲线制备 对各NCE产生一组12个大鼠血浆样品(即6个时间点和n＝2只大鼠)。汇集2只大鼠在每个时间点的这些12个样品以得到各NCE的6个汇集样品(每个时间点1个样品)。用6个盒测定汇集的样品(总计36个样品)得到6种化合物的数据。将50-μL等份的36个血浆样品放入96孔板各孔内。选择另外的化合物(通常是测试化合物的结构类似物)作为内标物。制备各种测定化合物的微校准曲线(3个点加零点)。分成1-mL等份的无药物大鼠血浆，各等份中加入已知浓度的化合物以产生所需浓度的标准品。根据以前对其它化合物研究的历史数据选择标准品的浓度将汇集样品的预期浓度包括在内。对于本研究，将标准品设定为包含25、250和2500ng NCE/mL血浆的浓度。使血浆标准品与样品一起成对沉淀。使用Tomtec Quadra 96系统，在将150μL含有1ng/mL浓度内标物的乙腈加入各样品孔之后，发生蛋白质沉淀。使沉淀的样品和标准品涡旋，在96孔板中离心。用Tomtec Quadra 96系统将约50-100μL上清液取出，放入新鲜的96孔板内。5-10μL体积的上清液用于HPLC-MS/MS分析。使用微标准曲线2次，1次在样品之前，1次在样品之后。由此，分析每种化合物总计14个研究样品加标准品。此外，对于每种化合物在每组14个之前和之后和最高校准标准品之后注射溶剂空白；因此，对于每组6种化合物总计103次注射入每个HPLC系统内。多次溶剂空白注射液可取自单个孔。每个96孔板中都指定12个溶剂空白孔。因此，制备1批(盒)6种NCE，用1个96孔板模式测定。
HPLC-MS/MS分析 用LC/MS/MS仪器通过选择的反应监测(SRM)方法分析所有化合物。一旦已经完成方法研发，则用CARRS测定的标准注射顺序模板迅速安排测定。
实施例1、2、4-61、65-73、77-84、86、88-98、100、102-114、116-118、120、121、124、125、151-155、159-179、183、184、186、188-193、196-199、202-205、250、253-259、260-299、301-318、320-323、332-347、356(异构体Z)、356(异构体E)、357-360、362、362(化合物9P)、364、368-436、440-509、511-602、606、607、609-623和625-824的终化合物具有0.16-20,000nM范围的AERK2IC50。实施例1-611的终化合物公开于WO2007/070398(2007年6月21日公开)。
实施例1、2、4-28、61、86、88、89、92、95、98、100、120、125、132、142、152、154、168、176、183、184、186、188-193、196-199、202-205、250、251、253-259、261、264、269、271、274-276、282、286、289、290、292、294、302、303、304、306、314-316、332、333、335、338、343、358、362、368-370、384-390、440-493、510-558、606、611、613-617、620、622、623、627-630、634、635、639、641、643-645、647、651、654-658、661、663、666、669、670、672、673、675-677、679、680、682、685、688-694、696-703、705-707、710-735、737、738、740、741、743-745、747、749、751-753、755、757、758、760-762、764、765、767、770-772、776、777、779、785、786、788、789、792、793、794、796、799、802、803-805、807-809、811-812、814-816、818-820、822和823的终化合物具有0.16-18nM范围的AERK2IC50。实施例1-611的终化合物公开于WO2007/070398(2007年6月21日公开)。
实施例6、100、183、184、186、188-192、261、440-450、510-517和787的终化合物具有0.16-1.5nM范围的AERK2IC50。6、100、183、184、186、188-192、261、440-450、510-517的终化合物公开于WO2007/070398(2007年6月21日公开)。
表30提供本发明化合物的AERK2IC50数据和大鼠AUC数据。
表30
为了用本发明描述的化合物制备药用组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5-约95％活性成分。本领域已知合适的固体载体，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和粒剂可用作适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物的制备方法可参阅A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液。例如水或水-丙二醇溶液可用于胃肠外注射或加入甜味剂和遮光剂可用于口服溶液、混悬液和乳液。液体形式制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，可与药学上可接受的载体，如惰性压缩气体如氮气组合。
还包括预计在使用前即时转化为液体形式制剂用于口服或胃肠外给药的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明的化合物还可经皮递药。经皮组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳液形式，可包含在如本领域常规用于此目的的基质或贮库型经皮贴剂中。
优选口服给予化合物。
优选药用制剂为单位剂型。在此类形式中，制剂分成合适大小的单位剂量，包含合适量如有效实现所需目的的量的活性组分。
根据具体应用，活性化合物在单位剂量制剂中的量可变化或调节，可从约0.01mg-约1000mg，优选约0.01mg-约750mg，更优选约0.01mg-约500mg，最优选约0.01mg-约250mg。
所用实际剂量可变化，取决于患者的需要和待治疗疾病的严重度。对具体疾病确定合适的剂量方案在本领域技能范围内。为方便起见，可根据需要将总的日剂量在一天内分开分批给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率将根据临床医生参考诸如患者年龄、疾病和体型以及待治疗症状的严重度等因素的判断进行调节。对于口服给药通常推荐日剂量方案可为约0.04mg/天-约4000mg/天，分2-4次给药。
虽然已经结合上文列出的具体实施方案描述本发明，但本领域技术人员将清楚其多种变更、修饰和改变。所有此类变更、修饰和改变预计落在本发明主题和范围之内。
权利要求
1.式0化合物
或其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物，其中
Y1、Y2和Y3各自独立选自-CH＝、-N＝和-CR9＝；
z是1-3；
Q是选自下列的取代基
每个Q1代表独立选自下列的环环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中所述取代的环被1-3个独立选自下列的取代基取代卤代基和R10部份；前提是当Q1是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基时，在环接合处的碳原子不被取代；
Q2代表选自下列的环环烷基、取代的环烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基，其中所述取代的环被1-3个独立选自下列的取代基取代R10部份；
Z1代表-(C(R24)2)w-其中每个R24独立选自H、烷基和F，其中w是1、2或3；
Z2选自-N(R44)-、-O-和-C(R46)2-；
m是1-6；
n是1-6；
p是0-6；
t是0、1或2；
R1选自
(1)-CN，
(2)-NO2，
(3)-OR10，
(4)-SR10，
(5)-N(R10)2，
(6)R10，
(7)-C(O)R10，
(8)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10，
(9)-(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10，
(10)-(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10，
(12)-CF3，
(13)-C(O)OR10，
(14)-(C(R30)2)nR13(如-(CH2)nR13)，
(15)链烯基，
(16)-NR32-C(O)-R14，
其中独立选择每个R10，
其中独立选择每个R10，
(20)-C(O)-N R32-(C(R30)2)p-OR10，
(21)-C(O)N(R10)2其中独立选择每个R10，
(22)-C(O)-NR32-C(R18)3
(23)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2，
(24)杂环烯基，
(26)芳基烯基-；
R2选自
(1)H，
(2)-CN，
(3)卤代基，
(4)烷基，
(5)取代的烷基，其中所述取代的烷基被1-3个选自下列的取代基取代(a)-OH，(b)-O-烷基(如-O-(C1-C3烷基)，(c)被1-3个F原子取代的-O-烷基，和(d)-N(R40)2其中每个R40独立选自(i)H，(ii)C1-C3烷基，(iii)-CF3，和(e)卤代基，
(6)炔基，
(7)链烯基，
(8)-(CH2)mR11，
(9)-N(R26)2，
(10)-OR23，
(11)-N(R26)C(O)R42，
(12)环烷基，
(13)环烷基烷基，
(15)-O-(取代的烷基)其中所述取代的烷基被1-3个F原子取代，
(16)-S(O)t-烷基，
(17)-C(O)-烷基，
其中独立选择各烷基，
其中独立选择各烷基，
其中独立选择各烷基，
(22)-N(R48)-C(O)-R48其中每个R48独立选自H和烷基，和
(23)-C(O)-烷基，如-C(O)-(C1-C6烷基)，如-C(O)CH3；
每个R3、R4、R5、R6和R7独立选自
(1)H，
(2)链烯基，
(3)取代的链烯基，
(4)烷基，
(5)取代的烷基，
(6)环烷基，
(7)取代的环烷基，
(8)环烷基烷基-，
(9)取代的环烷基烷基-，
(10)杂环烷基，
(11)取代的杂环烷基，
(12)杂环烷基烷基-，
(13)取代的杂环烷基烷基-，
(14)-C(O)R10，
(15)芳基杂芳基-，
(16)取代的芳基杂芳基-，
(17)杂芳基芳基-，
(18)取代的杂芳基芳基-，
(19)芳基，
(20)取代的芳基，
(21)杂芳基，
(22)取代的杂芳基，
(23)杂芳基杂芳基-，
(24)取代的杂芳基杂芳基-，
(25)芳基氨基杂芳基-，
(26)取代的芳基氨基杂芳基-，
(27)芳基炔基-，
(28)取代的芳基炔基-，
(29)杂芳基炔基-，
(30)取代的杂芳基炔基-，和
(31)苯并杂芳基，
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(7)、(9)、(11)、(13)、(16)、(18)、(20)、(22)、(24)、(26)、(28)和(30)被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2、-NHR20、其中独立选择每个R20的-N(R20)2、烷基、链烯基、卤代基、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28、-C(O)R28和-OR20，且
其中所述R3、R4、R5、R6和R7取代的基团(3)和(5)被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2、卤代基(如F、Cl和Br，在另一个实例中为F)、-C(O)-NH-R28(如-C(O)-NH-CH3)、-C(O)OR28(如-C(O)OC2H5)和-C(O)R28(如-C(O)CH3)；
R5A选自卤代基、-OH、烷基和-O-烷基；
R8选自H、-OH、-N(R10)2、-NR10C(O)R12和烷基；
每个R9独立选自卤素、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-N(R10)2和R10；
每个R10独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-、取代的烷基芳基-、杂环烯基和取代的杂环烯基，其中
所述R10取代的烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2、-NHR20、-NO2、-CN、-OR26、卤代基、-C(O)-NH-R26、-C(O)OR26和-C(O)R26，且
所述R10取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1-3个独立选自下列的取代基取代(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)被1-3个独立选择的卤素原子取代的的烷基，(8)-C(O)R38，(9)烷基，(10)链烯基，(11)卤代基，(12)-C(O)-NH-R26，(13)-C(O)OR38，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2，(15)-S(O)tR38，(16)-C(O)-NR32-R38，(17)-NR32-C(O)-R38，
(19)-NHR20，(20)环烷基，(21)-O-烷基-O-R20，(22)羟基烷基，(23)-N(R20)2其中独立选择每个R20，(24)-烷基-OR20，(25)-O-烷基-OH，(26)-NH(羟基烷基)，和(27)噁唑烷酮；
R11选自F、-OH、-CN、-OR10、-NHNR1R10、-SR10和杂芳基；
R12选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基；
R14选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R15选自H、-OH、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基和杂环烷基烷基-、烷基杂芳基-和烷基芳基-；
R20代表烷基；
R23选自H、烷基、芳基、环烷基和环烷基烷基-；
每个R26独立选自H和烷基；
R28是烷基；
每个R30独立选自H、烷基和F；
每个R32独立选自H和烷基，其中每个R32通常是H；
每个R35独立选自H和C1-C6烷基；
R36选自H、烷基和-O-烷基；
每个R38独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂芳基-、烷基芳基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-，其中
所述R38取代的烷基被1-3个独立选自下列的取代基取代-NH2、-NO2、-CN、-OR26、卤代基、-C(O)-NH-R28、-C(O)OR28和-C(O)R28，且
所述R38取代的芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的烷基杂芳基-和取代的烷基芳基-被1-3个独立选自下列的取代基取代(1)-NH2，(2)-NO2，(3)-CN，(4)-OH，(5)-OR20，(6)-OCF3，(7)-CF3，(8)-C(O)R26，(9)烷基，(10)链烯基，(11)卤代基，(12)-C(O)-NH-R26，(13)-C(O)OR26，(14)-C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2，(15)-S(O)tR26，(16)-C(O)N(R32)(R26)，(17)-NR32C(O)R26，
和
(19)-NHR20；
R42选自烷基、芳基、杂芳基和环烷基；
R44选自H、烷基、环烷基和环烷基烷基；
每个R46独立选自H、烷基、环烷基和环烷基烷基；且前提是
(1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或
(2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或者R2选自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或
(3)R3、R4、R5、R6和R7其中至少一种是
(i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-和苯并杂芳基或者
(ii)选自
(a)取代的环烷基，
(b)取代的环烷基烷基-，
(c)取代的杂环烷基，
(d)取代的杂环烷基烷基-，
(e)取代的芳基杂芳基-，
(f)取代的杂芳基芳基-，
(g)取代的芳基，
(h)取代的杂芳基，
(i)取代的杂芳基杂芳基-，
(j)取代的芳基氨基杂芳基-，
(k)取代的芳基炔基-，和
(l)取代的杂芳基炔基-，且
其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7基团其中至少一种上的至少一个取代基选自-NHR20、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20；和/或
(4)R5A是烷基；和/或
(5)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自
(a)-S(O)tR38其中R38是异丙基，
(b)-O-烷基-O-R20，
(c)羟基烷基，
(d)-N(R20)2，
(e)-烷基-OR20，
(f)-O-烷基-OH，
(g)-NH(羟基烷基)，和
(h)噁唑烷酮；和/或
(6)R20是异丙基。
2.权利要求1的化合物，其中前提是
(1)Q1是取代的环，其中至少一个取代基是卤代基；和/或
(2)R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，或者R2选自-CH2OH和-CH2OCH3；和/或
(3)R5是
(i)选自噁二唑基苯基-、哒嗪基苯基-、嘧啶基吡嗪基-、取代的噁二唑基苯基-、取代的哒嗪基苯基-、取代的嘧啶基吡嗪基-和苯并杂芳基；或者
(ii)选自
(a)取代的环烷基，
(b)取代的环烷基烷基-，
(c)取代的杂环烷基，
(d)取代的杂环烷基烷基-，
(e)取代的芳基杂芳基-，
(f)取代的杂芳基芳基-，
(g)取代的芳基，
(h)取代的杂芳基，
(i)取代的杂芳基杂芳基-，
(j)取代的芳基氨基杂芳基-，
(k)取代的芳基炔基-，和
(l)取代的杂芳基炔基-，且
其中所述(ii)(a)-(ii)(l)R3、R4、R5、R6或R7基团其中至少一种上的至少一个取代基选自-NHR20(如-NHCH2CH3和-NHCH3)、-N(R20)2(其中独立选择每个R20)和-OR20(如-OCH3)；和/或
(4)R5A是烷基(如C1-C6烷基，如-CH3)；和/或
(5)R10是取代的芳基，至少一个取代基选自
(a)-O-烷基-O-R20，
(b)羟基烷基，
(c)-N(R20)2，
(d)-烷基-OR20，
(e)-O-烷基-OH，
(f)-NH(羟基烷基)，和
(g)噁唑烷酮；和/或
(6)R20是异丙基。
3.权利要求1的化合物，其中R2是取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自-CH2OH和-CH2OCH3。
5.具有下式的权利要求1的化合物
6.具有下式的权利要求1的化合物
7.权利要求3的化合物，其中Q选自2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21和2.22。
8.权利要求1的化合物，其中Z1是-CH2-，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
9.权利要求7的化合物，其中Q选自部份2.1、2.2和2.3，2.3选自
每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
10.权利要求9的化合物，其中每个R3、R4、R6和R7是H，Q选自2.1和2.3B。
11.权利要求7的化合物，其中Q选自部份2.6和2.7，2.7选自
每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
12.权利要求11的化合物，其中每个R3、R4、R6和R7是H，Q选自2.6，2.7A和2.7B。
13.权利要求1的化合物，其中Q是2.17，每个R3、R4、R6和R7独立选自H和甲基。
14.权利要求13的化合物，其中每个R3、R4、R6和R7是H。
15.权利要求10的化合物，其中式1.0化合物是
16.权利要求12的化合物，其中式1.0化合物是
17.权利要求10的化合物，其中Q是2.1，R3、R4、R6和R7各自是H。
18.权利要求12的化合物，其中Q是2.6。
19.权利要求12的化合物，其中Q选自2.7A和2.7B。
20.权利要求1的化合物，其中Q选自
被1或2个独立选自R3基团的取代基取代，前提是所述1或2个取代基不是H；
被1或2个烷基取代；
被1或2个甲基取代；
被1个甲基取代；和
21.权利要求1的化合物，其中Q选自
被1或2个独立选自R3基团的取代基取代，前提是所述1或2个取代基不是H；
被1或2个烷基取代；
被1或2个甲基取代；和
被1个甲基取代。
22.权利要求1的化合物，其中R1选自
23.权利要求1的化合物，其中R1是芳基。
24.权利要求1的化合物，其中R1是杂芳基或取代的杂芳基。
25.权利要求64的化合物，其中R1选自
26.权利要求1的化合物，其中R2选自
27.权利要求1的化合物，其中R2选自(1)取代的烷基，其中所述取代基是-OCH3，(2)-CH2OH和(3)-CH2OCH3。
28.权利要求22的化合物，其中Q选自2.1、2.2和2.3，2.3选自
R3、R4、R6和R7各自独立选自H和烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自是H，Q是21。
30.权利要求22的化合物，其中Q选自2.6和2.7，2.7选自
R3、R4、R6和R7各自独立选自H和烷基。
31.权利要求30的化合物，其中R3、R4、R6和R7各自是H，Q选自2.6和2.7B。
32.权利要求1的化合物，其中Q是
33.权利要求1的化合物，其中Q选自
34.权利要求1的化合物，其中Q是
R5A选自卤代基、-OH、烷氧基和烷基。
35.权利要求1的化合物，其中Q选自
36.权利要求1的化合物，其中Q选自
37.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式1.0化合物。
38.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式1.0化合物的盐。
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式1.0化合物的酯。
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式1.0化合物的溶剂合物。
41.一种化合物，所述化合物选自实施例612-827的终化合物。
42.具有下式的权利要求1的化合物
43.具有下式的权利要求1的化合物
44.具有下式的权利要求1的化合物
45.具有下式的权利要求1的化合物
46.一种药用组合物，所述药用组合物包含至少一种权利要求1-45中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
47.至少一种权利要求1-45中任一项的化合物的以下用途
(1)制备用于治疗癌症的药物；或
(2)制备用于治疗癌症的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(3)制备用于治疗癌症的药物，所述药物与至少一种化疗剂、放射疗法组合使用；或
(4)制备用于治疗癌症的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用，所述化疗剂选自(1)紫杉烷，(2)铂配位化合物，(3)表皮生长因子(EGF)抑制剂抗体，(4)EGF抑制剂小分子，(5)血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂抗体，(6)VEGF激酶抑制剂小分子，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花碱，(12)αVβ3整合素抑制剂抗体，(13)叶酸盐拮抗剂，(14)核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类抗生素，(16)生物制品，(17)血管生成抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂如沙利度胺(或相关的亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂小分子，(20)IGF-1和IGF-2抑制剂小分子，(21)RAF和BRAF激酶的小分子抑制剂，(22)细胞周期依赖性激酶如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的小分子抑制剂，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂；或
(5)制备用于治疗癌症的药物，所述药物与至少一种信号转导抑制剂一起给药；或
(6)制备用于治疗癌症的药物，所述癌选自肺癌、胰腺癌、结肠癌、髓细胞性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、间质源性癌、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和甲状腺未分化癌；或
(7)制备用于治疗癌症的药物，其中所述癌选自黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌；或
(8)制备用于治疗癌症的药物，所述药物与有效量的至少一种化疗剂组合使用，其中所述癌选自黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳癌和卵巢癌；或
(9)制备用于治疗黑素瘤的药物；或
(10)制备用于治疗黑素瘤的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(11)制备用于治疗胰腺癌的药物；或
(12)制备用于治疗胰腺癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(13)制备用于治疗甲状腺癌的药物；或
(14)制备用于治疗甲状腺癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(15)制备用于治疗结直肠癌的药物；或
(16)制备用于治疗结直肠癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(17)制备用于治疗肺癌的药物；或
(18)制备用于治疗肺癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(19)制备用于治疗乳癌的药物；或
(20)制备用于治疗乳癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(21)制备用于治疗卵巢癌的药物；或
(22)制备用于治疗卵巢癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(23)制备用于治疗激素依赖性乳癌的药物，所述药物与抗激素剂组合使用；或
(24)制备用于治疗激素依赖性乳癌的药物，所述药物与抗激素剂和至少一种化疗剂组合使用；或
(25)制备用于预防激素依赖性乳癌的药物，所述药物与抗激素剂组合使用；或
(26)制备用于预防激素依赖性乳癌的药物，所述药物与抗激素剂和至少一种化疗剂组合使用；或
(27)制备用于治疗脑癌的药物；或
(28)制备用于治疗脑癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(29)制备用于治疗脑癌的药物，所述药物与化疗剂组合使用，其中所述化疗剂是替莫唑胺；或
(30)制备用于治疗前列腺癌的药物；或
(31)制备用于治疗前列腺癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(32)制备用于治疗骨髓增生异常综合征的药物；或
(33)制备用于治疗骨髓增生异常综合征的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(34)制备用于治疗髓细胞性白血病的药物；或
(35)制备用于治疗髓细胞性白血病的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(36)制备用于治疗急性髓系白血病的药物；或
(37)制备用于治疗急性髓系白血病的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(38)制备用于治疗慢性骨髓单核细胞性白血病的药物；或
(39)制备用于治疗慢性骨髓单核细胞性白血病的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(40)制备用于治疗慢性髓系白血病的药物；或
(41)制备用于治疗慢性髓系白血病的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(42)制备用于治疗膀胱癌的药物；或
(43)制备用于治疗膀胱癌的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(44)制备用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物；或
(45)制备用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用；或
(46)制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物；或
(47)制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物，所述药物与至少一种化疗剂组合使用。
全文摘要
本发明公开式1.0的ERK抑制剂及其药学上可接受的盐、酯和溶剂合物。Q是可具有桥或稠环的哌啶或哌嗪环。哌啶环的环中可具有双键。所有其它取代基如本文限定。还公开用式1.0化合物治疗癌症的方法。
文档编号C07D407/14GK101815711SQ200880100968
公开日2010年8月25日 申请日期2008年6月4日 优先权日2007年6月5日
发明者A·库珀, 邓雍基, G·W·小席普, 石南阳, H·朱, J·凯莉, R·达尔, 南阳, J·戴桑, J·王, S·帕里华, 朱宏钟, S·B·博加, A-B·艾哈莎, X·高, L·朱, M·帕提 申请人:先灵公司