专利名称：表鬼臼毒素的抗癌性(多)氨基烷基氨基乙酰胺衍生物的合成方法
表鬼臼毒素的抗癌性(多)氨基烷基氨基乙酰胺衍生物的
合成方法本发明的目标在于用于制备式1的表鬼臼毒素的(多)氨基烷基氨基乙酰胺衍生 物和其药学上可接受的盐的新型方法。
<formula>formula see original document page 6</formula>式 1其中R表示氢原子或-(CH2)。-NH2基团，其中2彡a，b，c彡5。这些化合物由表鬼白毒素类型的木酚素部分和用乙酰胺基序嫁接在表鬼白毒素 的4-位上的多胺部分构成。多胺链的存在赋予该分子以其水溶性特性(特别是对于其盐酸盐)以及在癌症治 疗中特别有价值的药理学特性。在申请W0 2005/100363中描述的这些化合物是抗癌化合物，其特别地在实体瘤
或非实体瘤例如黑素瘤、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、胃癌、胰腺 癌、肝癌、卵巢癌的治疗中以及在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤、0RL范围的癌症和脑肿瘤的治疗 中有用。W0 2005/100363中描述的用于制备式1的化合物的合成方法使用式2的鬼臼毒素
作为起始物质<formula>formula see original document page 6</formula>式 2
随后为式3的4'-去甲表鬼臼毒素
<formula>formula see original document page 7</formula> 式3使其与氯乙腈在酸性介质中进行反应，从而获得合成中间体即式4的4-氯乙酰氨 基-4'-去甲表鬼臼毒素
<formula>formula see original document page 7</formula>式4。然后，将该化合物与式5的伯胺反应物进行缩合
<formula>formula see original document page 7</formula>式 5其中R'表示氢或-(CH2)。_ΝΗΡ链，其中P表示保护胺官能团的基团。合适的保护基团可以是苄基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。该缩合在路易斯碱 (三乙胺)存在下在含有无质子极性溶剂(乙腈，DMF)的溶剂混合物中进行。然而，除了具有高数目的步骤和因此相当低的总产率外，该方法还具有两个缺点。一方面，在专利WO 2005/100363中所使用的条件有利于在式1的表鬼臼毒素的衍 生物的2-位处的碳的差向异构化，从而导致式7的命名为“苦(picro)，，的顺式内酯形式<image>image see original document page 8</image>
式 7。因此，所寻求的反式内酯产物的纯化是困难的，并且需要费力且昂贵的色谱法操作。另一方面，上面所描述的方法还通过另一分子的4β_氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼 臼毒素与已经形成的式1的产物的反应而提供了双烷基化类型的副产物。因而，为了起始 物质的最完全的转化并同时使次要产物的获得最小化，式5的伯胺反应物的过量使用是必 需的，所述次要产物使得需要用于回收过量胺的困难的步骤，从而致使该方法不够经济。出乎意料地，本申请者发现，在通过使用相应于式6(其中a、b和R具有与前述相 同的含义，但其中胺官能团未经保护)的伯胺反应物，可能的次要产物被减至最少并且其 的存在不再成为获得最终的纯化合物的主要障碍，式 6。因而，在所获得的产物的产率和纯度方面令人满意的条件下进行式4的4-氯乙 酰氨基-4' _去甲表鬼白毒素与伯胺反应物的直接缩合，而没有保护该伯胺反应物的胺官 能团的额外步骤。因此，在其中a = 3，b = 4，c = 3的化合物的情况下，从包括11个步骤 (当采用在WO 2005/100363中所描述的方法时)、具有大约15%的总产率的合成，转变到了 作为本发明目标的合成，其使得能够在仅3个步骤中获得30%的总产率。在作为本发明目标的合成的范围内，使用化学计算量的反应物，这使得其成本降 至最低。从而，通过绝大多数被伯胺取代，反应的优势产物是形成直链化合物的烷基化产 物。考虑到通过使用WO 2005/100363中描述的合成路线而获得的次要产物，这样的反应选 择性是令人惊讶的。未经保护的胺的使用占多数地导致所寻求的产物。此外，该方法还具有限制步骤数目的优点，因为伯胺反应物的保护步骤不再是必需的。因此，本发明涉及式1的化合物的合成方法，其包括中间体式4的4β _氯乙酰氨 基-4' _去甲表鬼臼毒素与式6的伯胺反应物的缩合步骤，其中不包括胺官能团的预先保 护。优选地，以盐酸盐的形式获得式1的化合物。
该缩合反应直接进行，而不需要所使用的式6的伯胺反应物的任何胺官能团通过无论何种合适的保护基团进行保护。优选地，式4的4 β -氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒素与式6的未经保护的伯胺 反应物的缩合步骤在无质子极性溶剂中进行。优选地，在缩合步骤中所使用的无质子极性溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰 胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。还优选地，缩合反应在-20°C至30°C的温度范围内进行。当用几十克的量进行操 作时观察到变热，因此控制反应温度是更可取的。因此，更优选地，保持温度在o°c。本发明还涉及式1的化合物的合成方法，其中在中间体式4的4β-氯乙酰氨 基-4' _去甲表鬼臼毒素与式6的伯胺反应物的缩合步骤之后为化合物1的回收步骤。优选地，式1的产物的回收步骤通过在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中进行沉淀以 及随后在酸性介质中的反相色谱法步骤来进行。在酸性溶液例如盐酸中纯化该化合物。没 有经历导致“苦”衍生物的在内酯水平上的差向异构化的风险。最后的冻干使得能够分离 出所寻求的化合物。还优选地，使用下面式8和9的精胺或亚精胺作为式6的未经保护的伯胺反应物。式8在与亚精胺(不对称多胺)进行缩合的情况下，等份地获得式1的2种异构体化 合物(其中a = 3，b = 4，R = H和其中a = 4，b = 3，R = H的化合物)。在与精胺进行缩合的情况下，所获得的是其中a = 3，b = 4和R = (CH2) 3_NH2的 化合物。因此，本发明还涉及用于合成其中a = 3，b =4,R = H的化合物，即2_[3_(4_氨 基丁基氨基)-丙基氨基]-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a, 6,8,8a, 9_六氢呋喃并[3'，4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-乙酰胺的方 法，所述方法包括式4的4 β -氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼白毒素与亚精胺的缩合步骤，随 后为该化合物的回收步骤。本发明还涉及用于合成其中a = 4，b = 3，R = H的化合物，即2-[4_(3_氨基丙基 氨基)-丁基氨基]-N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a, 6,8,8a, 9-六氢 呋喃并[3'，4' :6，7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺的方法，所述 方法包括式4的4 β -氯乙酰氨基-4‘-去甲表鬼白毒素与亚精胺的缩合步骤，随后为该化 合物的回收步骤。本发明还涉及用于合成其中a = 3，b = 4和R = (CH2)3-NH2的化合物，即 2- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-乙酰胺的方法，所述方法包括式4的4 β -氯乙酰氨基-4‘-去甲表鬼臼毒 素与精胺的缩合步骤，随后为该化合物的回收步骤。本发明还涉及式6的伯胺反应物的用途，所述用途为用于根据利用该伯胺反应物和式4的4β-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒素之间的缩合步骤的方法来制备通式1的 化合物。本发明还涉及由式2的鬼白毒素来制备式1的化合物的方法，其包括下列步骤a)由式2的鬼臼毒素制备式3的4'-去甲表鬼臼毒素，b)将4'-去甲表鬼臼毒素转化为式4的4β-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒 素，c)使4β-氯乙酰氨基-4' _去甲表鬼臼毒素与式6的伯胺反应物进行缩合，并且其特征在于，在步骤C)中所使用的伯胺反应物为式6的反应物。步骤C)的 缩合直接进行，而没有通过任何保护基团来保护所使用的伯胺反应物的胺官能团的步骤。优选地，步骤a)通过专利申请WO 97/21713中描述的方法来进行，即通过在有机 酸或无机酸存在下或者在具有或没有水混溶性有机溶剂的水存在下，用“强酸-脂肪族、芳 香族或官能化的硫化物”对来处理鬼白毒素。优选地，步骤b)根据申请WO 2005/100363中描述的方法来进行，即通过在前面步 骤中所获得的4'-去甲表鬼白毒素与氯乙腈在酸性介质中进行反应。步骤c)以及随后的回收步骤如前面所描述的那样来进行，其中所使用的伯胺反 应物在其胺官能团上不具有任何保护。在回收步骤结束时，通式1的化合物可以任选地用无机酸或有机酸来成盐。优选地，浓缩步骤C)在无质子极性溶剂中进行，所述无质子极性溶剂选自二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。还优选地，该缩合反应在-20°C至30°C的温度范围内进行，更特别地在0°C下进 行。优选地，式1的化合物的回收步骤通过在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中进行沉淀 以及随后在酸性介质中的反相色谱法步骤来进行。在酸性溶液例如盐酸中纯化该化合物。还优选地，在缩合步骤C)中所使用的式6的未经保护的伯胺反应物为精胺或亚精胺。当在步骤c)中使用亚精胺时，等份地获得其中a = 3，b = 4，R = H和其中a = 4，b = 3，R = H的式1的2种异构体化合物。在与精胺进行缩合的情况下，所获得的是其中a = 3，b = 4和R = (CH2) 3_NH2的 化合物。本发明还涉及式6的伯胺反应物在根据前面所描述的步骤a)以及随后的步骤b) 以及随后的步骤c)，由鬼臼毒素来制备通式1的化合物中的用途。本发明还涉及用于合成其中a = 3，b =4，R = H的化合物或其中a = 4，b = 3 和R = H的化合物，即2- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧 基苯基)-8_ 氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二 氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺或2- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-N- [9- (4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺的方法，所述方法包括下列步骤a)由式2的鬼臼毒素制备式3的4'-去甲表鬼臼毒素，b)将4'-去甲表鬼臼毒素转化为式4的40-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒 素，c)使式4的40-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒素与亚精胺进行缩合。这3个步骤之后为2- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]_N_ [9_ (4_羟基_3，5_ 二 甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1,3]间 二氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺或2- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺的回收步骤，其中这些产物任选地用无机酸或有机酸来 进行成盐。本发明还涉及用于合成其中a = 3，b = 4和R = (CH2)3_NH2的化合物，即 2- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2, 3-d] [1,3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-乙酰胺的方法，所述方法包括下列步骤a)由式2的鬼臼毒素制备式3的4'-去甲表鬼臼毒素，b)将4'-去甲表鬼臼毒素转化为式4的40-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒 素，c)使式4的40-氯乙酰氨基-4' _去甲表鬼臼毒素与精胺进行缩合，随后为2- {3-[4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} _N_ [9_ (4_羟基_3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺的回收步骤，和任选地，成盐步骤。下面的实施例举例说明了本发明，而不限制本发明的范围。实施例1 由40-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒素和具有未经保护的胺官能团的精胺来 合成其中a =3，b = 4，c =3的式1的化合物，即2-{3-[4-(3_氨基丙基氨基)-丁基氨 基]-丙基氨基} -N-[9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a, 6,8,8a, 9-六氢呋 喃并[3'，4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基]-乙酰胺，以盐酸盐的形 式合成的流程如下
向lg(2. lmmolMP-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒素在5mLDMF中的溶液之 中，添加在5mL DMF中的0. 43g(2. lmmol)式8的精胺。维持搅拌5小时。然后，添加20mL EtOH，随后添加异丙醇/HC1的溶液，直至微酸性的pH。盐酸盐沉淀出来。过滤出晶体并进 行干燥，从而获得1. 9g的粗制的化合物1。通过制备型HPLC(LichrOSpherl00RP 18，洗脱 HC1 :c = 5mM)来进行纯化。将级分进行冻干，随后接纳在乙醚中，从而以无定形形式获得 化合物1的盐酸盐，其中纯度为97%，产率为40%。m. p. °C 267 °C . 匪R : (DMSO) 8 9. 07 (d, 1H, J = 8. 32Hz, NHCO), 8. 27 (s, 1H, ArOH), 6. 80 (s, 1H，H5)，6. 55 (s, 1H，H8)，6. 23(s，2H，H2,，H6, ) ,6. 01(d，2H，J = 12Hz，0CH20)， 5. 23 (dd, 1H, J = 5. 3 禾口 8. 1Hz，H4)，4. 52 (d, 1H, J = 5. 2Hz,H1) ,4. 28 (t, 1H, J = 8Hz，Hlla)， 3. 94 (dd, 1H, J = 8. 8 禾口 10. 4Hz, Hllb)，3. 8 (m, 2H, CH2C0)，3. 63 (s,6H, 2x0CH3)，3. 22 (dd, 1H, j = 5 禾口 14. 4Hz, H2)，3. 06 (m, 3H, H3 禾口 CH2NH)，2. 99 (m, 4H, CH2NH)，2. 89 (m, 6H, CH 2NH)， 2. 08 (t, J = 7. 6Hz，2H，sat. CH2)，1. 99(q，2H，J = 7. 2Hz, sat. CH2)，1. 73(m，4H，sat. CH2) ESI-MS (m/z) 642. 2 (MH+).分析C33H47N508，4HC1，计算值为 C% 50. 32，H% 6. 53，N% 8. 89 ； 测定值为 C% 50. 264，H% 6. 57，N% 8. 66。实施例2 用于由4 0 _氯乙酰氨基-4' _去甲表鬼臼毒素和具有未经保护的胺官能团的亚 精胺来制备其中a = 3，b = 4，R = H的式1的化合物，即2-[3-(4-氨基丁基氨基)_丙基 氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3'， 4' 6,7]萘并[2，3-d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺(盐酸盐)和其中a = 4，b =3，R = H的式1的化合物，即2-[4-(3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺(以盐酸盐形式)的方法该合成的流程如下
12<formula>formula see original document page 13</formula>在与对于实施例1的衍生物相同但用式9的亚精胺代替精胺的条件下，获得式1 的化合物(产物A :a = 3，b = 4，R = H ；和产物B :a = 4，b = 3，R = H)。以与实施例1 相同的方式，分离出相等比例的这2个产物，其中总产率为40%。这些产物与分别在专利申请W0 2005/100363的实施例31和32中获得的化合物
在各方面均相同。通过使用相应的式6的未经保护的伯胺反应物而非精胺或亚精胺，所述实施例1 和2对于式1的所有化合物的合成来说是可转换的。实施例3 以3个步骤，由鬼臼毒素来合成其中a = 3，b = 4，c = 3的式1的化合物，即 2- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' 6,7]萘并[2，3_d][l，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-乙酰胺，以盐酸盐的形式第1阶段合成的流程如下<formula>formula see original document page 14</formula>
将10g(24nmol)鬼臼毒素溶解在60ml三氟乙酸中。连续地添加5. 4ml (72mmol) 甲磺酸。维持搅拌9小时。重新添加5.4ml (72mmol) 二甲硫，并维持搅拌9小时。将该混 合物倒在冰(600ml)上，并用乙酸乙酯(3X300ml)进行萃取。有机相用水随后用NaHC03溶 液进行洗涤，直至中性。在经硫酸钠进行干燥、过滤和蒸发后，获得6. 3g的4'-去甲表鬼 臼毒素，其被直接用于下一阶段。第2阶段向47.4ml氯乙腈中添加30g 4'-去甲表鬼臼毒素，随后在搅拌下，添加3滴浓 硫酸。在环境温度下维持搅拌3小时。然后，在搅拌下添加300ml异丙醇。过滤所获得的 沉淀物，并用200ml异丙醇进行洗涤。用水漂洗沉淀物直至中性pH，随后用乙醚进行漂洗。 在真空干燥后获得相应于4 0 -氯乙酰氨基-4‘-去甲表鬼臼毒素的34. 2g (产率为96% ) 的白色固体(m.p. = 240°C )。第3阶段从在前一个步骤中获得的40-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒素开始，根据在实 施例1中所描述的方法继续进行合成，从而获得式1的产物(a = 3，b = 4，c = 3)。通过使用相应的式6的未经保护的伯胺反应物，该实施例对于式1的所有化合物 来说是可转换的。
权利要求
用于制备式1的表鬼臼毒素的(多)氨基烷基氨基乙酰胺衍生物和其药学上可接受的盐的方法，其中R表示氢原子或-(CH2)c-NH2基团，其中2≤a，b，c≤5，式1其特征在于，所述方法包括式4的4β-氯乙酰氨基-4′-去甲表鬼臼毒素式4与式6的伯胺反应物式6的缩合步骤，其中a、b、c和R具有与前面相同的含义并且不包括氨基官能团的预先保护。FPA00001066716900011.tif,FPA00001066716900012.tif,FPA00001066716900021.tif
2.根据权利要求1的用于制备式1的表鬼白毒素的(多)氨基烷基氨基乙酰胺衍生物 的方法，其特征在于，以盐酸盐的形式获得所述衍生物。
3.根据权利要求1至2中任一项的方法，其特征在于，40-氯乙酰氨基-4'-去甲表 鬼臼毒素和式6的伯胺反应物之间的缩合步骤在无质子极性溶剂中进行，所述无质子极性 溶剂优选地选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，40-氯乙酰氨基-4'-去甲表 鬼臼毒素和式6的伯胺反应物之间的缩合反应在-20°C至+30°C的温度范围内进行，优选地 在0°C下进行。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于，在40-氯乙酰氨基-4'-去甲<formula>formula see original document page 3</formula>式2制备式3的4'-去甲表鬼臼毒素表鬼臼毒素和式6的伯胺反应物之间的缩合反应之后为通式1的产物的回收步骤。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于，式1的化合物的回收通过在醇溶 剂中进行沉淀以及随后在酸性介质中的反相色谱法来进行。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于，在与40-氯乙酰氨基-4'-去 甲表鬼白毒素的缩合步骤中所使用的通式6的伯胺反应物是精胺或亚精胺。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，用于制备其中a= 3，b = 4和c = 3的式 1的化合物，即2- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3， 5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙酰胺，其特征在于，所述方法包括40-氯乙酰氨基-4'-去 甲表鬼白毒素与精胺的缩合步骤。
9.根据权利要求1至7中任一项的方法，用于制备其中a= 3，b = 4，R = H的式 1的化合物，即2-[3-(4_氨基丁基氨基)_丙基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)-8-氧代 _5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-乙酰胺，其特征在于，所述方法包括式4的4 0 -氯乙酰氨基-4 ‘-去甲表鬼 臼毒素与亚精胺的缩合步骤。
10.根据权利要求1至7中任一项的方法，用于制备其中a= 4，b = 3，R = H的式 1的化合物，即2-[4-(3_氨基丙基氨基)_ 丁基氨基]-N-[9-(4-羟基-3，5- 二甲氧基苯 基)_8_ 氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3' ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环 戊烯-5-基]-乙酰胺，其特征在于，所述方法包括式4的4 0 -氯乙酰氨基-4 ‘-去甲表鬼 臼毒素与亚精胺的缩合步骤。
11.根据权利要求1至7的用于制备式1的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括 下列步骤a)由式2的鬼臼毒素<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>式3b)将在步骤a)中获得的式3的4'-去甲表鬼臼毒素转化为式4的40-氯乙酰氨 基-4'-去甲表鬼臼毒素<formula>formula see original document page 4</formula>式4c)使在步骤b)中获得的40-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼臼毒素与式6的伯胺反应 物进行缩合。
12.根据权利要求11的方法，用于制备其中a= 3，b = 4和c = 3的式1的化合物， 即2- {3- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-丙基氨基} -N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基 苯基)-8-氧代-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂 环戊烯-5-基]-乙酰胺，其特征在于，所述方法包括下列步骤a)由鬼臼毒素制备4'-去甲表鬼臼毒素，b)将在步骤a)中获得的4'-去甲表鬼臼毒素转化为40-氯乙酰氨基-4'-去甲表 鬼臼毒素，c)使在步骤b)中获得的40-氯乙酰氨基-4'_去甲表鬼臼毒素与精胺进行缩合。
13.根据权利要求11的方法，用于制备其中a= 3，b = 4和R = H的式1的化合物，即 2- [3- (4-氨基丁基氨基)-丙基氨基]-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)_8_氧代-5， 5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙 酰胺，其特征在于，所述方法包括下列步骤a)由鬼臼毒素制备4'-去甲表鬼臼毒素，b)将在步骤a)中获得的4'-去甲表鬼臼毒素转化为40-氯乙酰氨基-4'-去甲表 鬼臼毒素，c)使在步骤b)中获得的40-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼白毒素与亚精胺进行缩合。
14.根据权利要求11的方法，用于制备其中a= 4，b = 3和R = H的式1的化合物，即 2- [4- (3-氨基丙基氨基)-丁基氨基]-N- [9- (4-羟基-3，5- 二甲氧基苯基)_8_氧代-5， 5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并[3‘ ,4' :6，7]萘并[2，3_d] [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-乙 酰胺，其特征在于，所述方法包括下列步骤a)由鬼臼毒素制备4'-去甲表鬼臼毒素，b)将在步骤a)中获得的4'-去甲表鬼臼毒素转化为40-氯乙酰氨基-4'-去甲表 鬼臼毒素，c)使在步骤b)中获得的40-氯乙酰氨基-4'-去甲表鬼白毒素与亚精胺进行缩合。
15.通式6的化合物用于根据权利要求1至7来制备通式1的化合物的用途。
16.通式6的化合物用于根据权利要求11至14来制备通式1的化合物的用途。
全文摘要
本发明描述了用于制备表鬼臼毒素的(多)氨基烷基氨基乙酰胺化合物的新型方法，所述化合物在治疗中的应用为可用作抗癌剂。该方法包括在无质子极性有机溶剂中其胺官能团未经保护的伯胺反应物与4β-氯乙酰氨基-4′-表鬼臼毒素的缩合步骤。
文档编号C07D493/04GK101809022SQ200880108309
公开日2010年8月18日 申请日期2008年9月23日 优先权日2007年9月25日
发明者M·格鲁索, T·安贝尔, Y·居敏斯基 申请人:皮埃尔法博赫药品公司