专利名称：：用胺硼烷和添加剂促进酰胺和酯还原的制作方法
技术领域：
：本发明涉及使用具有催化量添加剂的硼烷如胺硼烷促进有机底物如酯和酰胺还原的新方法。
背景技术：
：将有机底物如酯、酸或酮还原为醇及将酰胺、腈或酰亚胺还原为胺是开发药物如抗菌药、HIV抑制剂和高眼压药物的关键转化。在其它敏感的可还原官能团存在下这些转化难以选择性地完成。引入用于还原这些有机底物，特别是酯和酰胺的新方法是非常令人希望的。胺硼烷配合物是非常稳定的硼烷源。胺的硼烷配合物容易大规模使用，但反应性通常小于醚或硫化物的硼烷配合物。某些胺硼烷甚至在长时间内对水溶液是稳定的。由于其对官能团的低反应性，它们在有机合成中的应用受到限制。相对于其它更具反应性的硼烷配合物如硼烷四氢呋喃(BTHF)或二甲亚砜硼烷(DMSB)，在使用胺硼烷的还原中通常需要酸性条件或升高的温度。吡啶硼烷和三甲基胺硼烷通常反应性不足以完成酰胺还原。二烷基苯胺和空间位阻胺的硼烷衍生物的反应性明显高于其它胺硼烷，但仍需要在升高的温度下延长加热以驱使酰胺还原完成，参见Brown，H.C；Kanth,J.V.B.；Zaidlewicz,M.J.Org.Chem.1998,63(15),5154-5163.Salunkhe,Α.Μ.；Burkhardt,Ε.R.TetrahedronLetters1997,38(9),1519；Brown,H.C；Kanth,J.V.B.；Dalvi,P.V.；Zaidlewicz,Μ.J.Org.Chem.1999,64(17),6263-6274.Kanth,J.V.B.AldrichimicaActa2002，35，57。Burkhardt和Salunkhe报导N，N-二乙基苯胺硼烷(DEANB)在升高的温度下有效地还原了各种官能团如醛、酮、羧酸、酯和叔酰胺。酯和位阻酮需要大量反应时间，在THF中回流，以驱使反应完成。这些实例说明DEANB相对于BTHF和DMSB较低的反应性，参见Bonnat，M.；Hercouet,A.；LeCorre,M.SyntheticCommunications1991,21(15-16),1579-82。然而，由于BTHF的热的醚裂解和DMSB的臭味，这些硼烷试剂在酯和酰胺还原中的大体积使用受到限制。用硼烷配合物还原酯官能团需要苛刻的条件，通常需要回流条件以有效推进还原完成。数个实例为此使用BTHF或DMSB，参见Sessler，J.L等，Inorg.Chem.1993，32，3175和Brown，H.C；Choi,Y.Μ.；Narasimhan,S.J.Org.Chem.1982，47(16)，3153-63。当使用DMSB时，通常从回流溶液中蒸馏出二甲硫，以驱使还原完成。例如，使用DMSB选择性还原L-马来酸二甲酯中的一个酯成功地产生了3(S)-4-二羟基丁酸甲酯。胺硼烷通常不还原酯官能团。然而，由于BTHF的热的醚裂解和DMSB的臭味，这些硼烷试剂的大体积使用受到限制。清楚的是必须开发用于酯还原的新方法。叔酰胺的还原通常快于仲或伯酰胺。为了将酰胺还原为胺，需要五当量氢化物。使用两个氢化物将酰胺还原为胺，使用其它三个氢化物形成胺硼烷配合物。或者，可加入BF3(相对于底物为一当量)以与胺配位并将还原所需硼烷的量降低至2/3摩尔“BH3”每摩尔底物，参见Brown，H.C；Narasimhan,S.；Choi,Y.Μ.Synthesisl981,(12)，996-7。如上所述，使用一当量BF3来降低使用BTHF还原酰胺中所用硼烷的量。但是加入催化量的三氟化硼的思想并未作为用于酰胺还原的路易斯酸促进剂而试验。此外，使用BF3或其它路易斯酸使酯活化还原并未记录在现有文献中。发明概述本发明目的为提供使用具有催化量添加剂的硼烷如胺硼烷促进有机底物如酯和酰胺还原的新方法。该目的通过在其结构中含路易斯酸性位点或路易斯碱性位点的有机促进剂化合物存在下，促进选自酯、酰胺、腈、酸、酮、亚胺或其混合物的有机底物通过与作为硼烷源的胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物反应而还原的方法来实现，其中路易斯酸性位点可与底物的羰基或腈基或亚胺基配位，或者路易斯碱性位点可与硼烷配位。优选使酯、酸和酮还原以产生醇，并使酰胺、腈和亚胺还原以产生胺。胺硼烷、硫化物硼烷和醚硼烷优选衍生自符合下式的胺、硫化物和醚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R5-R12独立地为CV6烷基、苯基，或其中两个基团R5和R6、R9和R1Q、R11和R12可独立地一起形成c4_6亚烷基，以及R5-R12可由卤素取代和R7、R8可为氢。在说明书和权利要求中，“烷基”和“亚烷基”可为线性或支化的烷基或亚烷基。胺硼烷优选为叔胺硼烷，特别是N，N-二乙基苯胺(DEANB)，其中特别是当有机促进剂化合物为路易斯碱性硫化物、亚砜或叔胺时，较少优选DMSB和BTHF。有机底物优选含有4-30个碳原子。除酯、酰胺、腈、酸、酮或亚胺官能团之外，有机底物还优选含有烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂环烷基，以及杂芳基中的1个或多个，且可含有其它不被硼烷还原的官能团。酯、酰胺、腈、酸、酮和亚胺优选符合下式R1-C(=0)-OR2R1-C(=0)-NR3R4R1-CNR1-C(=0)OHR1-C(=0)-R2R1R2C=NHR1R2C=NR3其中R1-R4独立地为Ch2烷基、C6_12芳基、C7_12芳烷基、C7_12烷芳基。含有路易斯酸性位点的有机促进剂化合物优选选自路易斯酸性硼、钛或锌化合物或配合物。含有路易斯酸性位点的有机促进剂化合物优选选自BF3、BF3乙醚合物和含有可由烷基或卤素取代的亚苯基的硼化合物或配合物。含有路易斯碱性位点的有机促进剂化合物优选选自路易斯碱性硫化物、亚砜和叔胺，在叔胺情况下硼烷源为胺硼烷。这些化合物优选不同于上文所列胺硼烷。优选的是，叔胺为位阻胺且胺、硫化物和亚砜含有Cp12烷基、C6_12芳基、C7_12烷芳基或c7_12芳烷基，在胺和硫化物的情况下这些基团也可形成可包括0、S或N作为杂原子的环结构。叔胺优选含有至少一个，(根据本发明的一个实施方案)，至少两个选自苯基和支化烷基的残基，其中苯基可以是取代的。特别优选的促进剂化合物列在实施例中。促进剂化合物的量基于胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷优选为0.01-100摩尔％。此外，该目的通过一种用于促进选自酯、酰胺、腈、酸、酮、亚胺或其混合物的有机底物还原的组合物而实现，该组合物包含至少一种胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物作为硼烷源和至少一种在其结构中含有路易斯酸性位点或路易斯碱性位点的有机促进剂化合物，其中路易斯酸性位点可与底物的羰基或腈基或亚胺基配位，或者路易斯碱性位点可与硼烷配位。本发明人发现可通过分子中含有路易斯酸性位点或路易斯碱性位点的有机促进剂化合物促进通过与硼烷源反应还原选自酯、酰胺、腈、酸、酮、亚胺，优选酯和酰胺，特别是酯和叔酰胺的有机底物。路易斯酸性位点可与底物的羰基或腈基或亚胺基配位，且路易斯碱性位点可与硼烷配位。本领域技术人员会立即辨认出路易斯酸性位点和路易斯碱性位点是否满足这些要求。在不被任何理论束缚下，设想添加剂通过两种有背离的机理增加反应速率a)路易斯酸与底物的羰基配位，以增加碳的碳阳离子(亲电子)特性；或b)硼烷与添加剂配位的动态平衡，促进底物与硼烷的相互作用。该方法可在溶剂存在或不存在下进行。因此，优选用配位了下式的胺、硫化物或醚的硼烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通过加入催化量的速率促进剂可有效还原下式的酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和下式的酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>这些速率促进剂可以是路易斯碱类型的，如硫化物或位阻胺，或路易斯酸类型的，如BF3、BF3乙醚合物、三(五氟苯基)硼、TiCl4或ZnCl2,例如以使底物(胺或酯)的羰基可配位(路易斯酸性位点)或硼烷可配位(路易斯碱性位点)。促进剂可在加入(胺)硼烷之前与有机底物如酯或酰胺混合，或在加入底物之前与(胺)硼烷结合。此外，可将(胺)硼烷和促进剂结合入配制剂中以便于大规模地将该组合物(配制剂混合物)用于有机底物如酯和酰胺的还原中。促进剂的量优选为相对于硼烷0.01-20摩尔％，更优选0.05-10摩尔％。本发明的另一实施方案为包含所述硼烷配合物，至少一种(所定义的)促进剂和任选至少一种溶剂。(胺)硼烷(如N，N_二乙基苯胺、2，6_卢剔啶、2_氯代吡啶)与促进剂添加剂的本发明组合物和本发明的酯和酰胺(官能团)还原的优选方法可优选用于酯转变为醇和酰胺转变为胺(腈转变为胺)。发明详述在本发明的优选实施方案中，本发明方法包括使(胺)硼烷、促进剂(催化剂)和有机底物如酯或酰胺底物在反应容器中接触的步骤。反应也可容易地以连续方法进行。本发明的优选实施方案为其中将(胺)硼烷和促进剂(催化剂)结合，然后将其在所需温度下，加入反应容器中的有机底物如酯或酰胺底物中。本发明配制剂通常含有具有上述配方的(胺)硼烷的新组合物，其中促进剂的浓度为0.0005-0.5摩尔每摩尔(胺)硼烷，优选0.0005-0.2摩尔每摩尔(胺)硼烷，更优选0.001-0.1摩尔每摩尔(胺)硼烷。本发明方法的优选实施方案包括在将(胺)硼烷加入反应之前，将促进剂加入有机底物如酯或酰胺中。本发明方法的另一优选实施方案包括将含有促进剂的(胺)硼烷加入溶剂中的有机底物如酯或酰胺中。当然，也可存在一种或多种与硼烷配位能力比所推荐的胺低的其它溶剂。适用于本发明反应溶液的溶剂为其中(胺)硼烷配合物具有高溶解性的那些。实例为醚如乙醚、1，2_二甲氧基乙烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，硫化物如二甲硫或1，6_噻噁烷(这些硫化物也用作硼烷配合剂)和烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲苯或二甲苯。优选的用于(胺)硼烷-促进剂配制剂溶液的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲硫、1，6-噻噁烷、甲苯、己烷、庚烷或环己烷，最优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃以及甲苯。本发明方法通常可在0至+150°C，优选10-110°c，更优选20-85°C的温度下进行。压力通常为环境压力，优选在0.1-10巴，特别是0.5-2.5巴的范围内。优选的本发明促进剂为含有路易斯酸性位点的路易斯酸性硼、钛或锌化合物或配合物。优选的硼化合物为BF3或BF3乙醚合物，三苯基硼烷和三(五氟苯基)硼烷。此外，可使用叔胺的硼烷加成配合物，在该情况下叔胺优选含有至少一个选自苯基和支化烷基的残基，其中苯基可以是取代的。这类化合物的一个实例为具有叔氮原子的苯胺的硼烷配合物。具体实例为N-乙基-N-异丙基苯胺、N，N-二乙基苯胺硼烷(DEANB)。促进剂化合物优选不同于胺硼烷。优选的路易斯碱类的有机促进剂化合物为硫化物和位阻胺如二烷基硫醚，其中两个烷基残基可形成可额外含有杂原子如N、0或S的环状残基。这类化合物中的一种为1，4-噻噁烷。一种优选的硫化物为异戊基硫醚。也可使用二甲亚砜。位阻胺优选为含有至少两个选自可为取代和支化烷基的烷基的残基的叔胺。第三残基可为线性烷基。两个烷基残基可形成环状结构如哌啶。优选的化合物为N-异丙基-N-甲基叔丁胺、1，2，2，6，6_五甲基哌啶，N-乙基-N-异丙基苯胺等。其它可行的化合物是本领域熟练技术人员已知的。本发明通过实施例进一步说明。优选的底物列在如下实施例中。程序实施例部分反应在配有用于分析的ASI/MettlerReact-IR的1升不锈钢压力反应器中进行。在使用之前，清洁反应器并用氮气吹扫。设置React-IR并在获得红外光谱之前根据所推荐的制造商程序校准。其它反应在典型的烘箱干燥的玻璃器皿中，在氮气下进行。取出样品，终止并通过FT-IR或GC如下文所详述分析。程序实施例1在50°C下还原酯和酰胺将200ml干燥THF和0.1摩尔酯或酰胺的溶液装入反应器中，并在20psi氮气压力下加热至50°C，其中使用设置在25psi下的背压调节器(BPR)。将DEANB(其摩尔数，取决于底物)在30psi下经1小时供至表面，维持50°C的反应温度。反应的完成由在(波数，取决于底物)下羰基伸缩的消失而决定。收集并分析所有数据之后，在7-10°C下用50mlMeOH终止反应。程序实施例2在85°C下还原酯和酰胺在85°C下的还原在具有30psi氮气压力、35psiBPR以及40psi进料压力的压力容器中进行。浓度和添加时间与程序实施例1相同。程序实施例3在50°C下，在玻璃器皿中还原底物较小规模的筛网反应在玻璃器皿中完成。向配有通向N2鼓泡器的冷凝器、隔膜和热电偶的(清洁的，烘箱干燥的)IOOml三颈圆底烧瓶中装入0.05摩尔丁酸乙酯或苯甲酸乙酯，IOmlTHF并搅拌15分钟。将烧瓶加热至50°C后，将0.05摩尔DEANB(具有或不具有添加剂)的混合物缓慢加入烧瓶。为测定还原时间，将Iml样品用0.5ml甲醇水解，并使用FT-IR光谱监控羰基伸缩的消失(Πβ^Ιθδ^πΓ1，取决于底物)。程序实施例4在20°C下，在玻璃器皿中还原底物较小规模的筛网反应在玻璃器皿中完成。向配有通向N2鼓泡器的冷凝器、隔膜和热电偶的(清洁的，烘箱干燥的)IOOml三颈圆底烧瓶中装入0.05摩尔丁酸乙酯或苯甲酸乙酯，IOmlTHF并在20°C的环境温度下搅拌15分钟。将0.05摩尔DEANB(具有或不具有添加剂)的混合物缓慢加入烧瓶。为测定还原时间，将Iml样品用0.5ml甲醇水解，并使用FT-IR光谱监控羰基伸缩的消失(Πβ^Ιθδ^πΓ1，取决于底物)。1当量底物与DEANB的比例底物DEANB的当量丁酸乙酯1苯甲酸乙酯1N，N-二甲基乙酰胺1.67N-甲基丙酰胺2正丁酰胺2.33苯乙酮1丙酸1.33正庚腈1.33实施例Rl、2至14用DEANB还原丁酸乙酯通过在所选择温度下将含有添加剂的DEANB加入酯(硼烷与酯的摩尔比例为11)而进行。通过IR光谱观察羰基伸缩的消失而监控反应。50°C下使用许多添加剂的结果显示在表1中。如表中所见，5重量％BF3-乙醚合物添加剂效果好于绝大多数胺和硫化物添加剂。加入10重量％和15重量％BF3-乙醚合物进一步减少了还原时间。表1.在50°C下用DEANB和促进剂还原丁酸乙酯<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>使用5重量％二甲硫、异戊基硫醚和/或N-乙基-N-异丙基苯胺作为添加剂也缩短了在50°C下的反应时间。还令人注意的是，通过将异戊基硫醚添加剂的浓度增加到15重量％，使反应在50°C下，在仅仅40个小时内完成。实施例R15、16-19表2显示在85°C下，相比于不具有添加剂的DEANB，在各种量的三氟化硼-乙醚合物和硫化物下通过N，N-二乙基苯胺(DEANB)还原丁酸乙酯中的结果。反应的总体速率在85°C下高于在50°C下。甚至在没有添加剂下，丁酸乙酯还原仅花费9个小时。BF3-乙醚合物在反应混合物中的加入显示在仅6个小时内完全还原。表2在85°C下用DEANB和促进剂还原丁酸乙酯<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>物，在DEANB*中*DEANBw/添加剂，陈化90天实施例R20、21、22、23在不考虑添加剂的情况下，相对于丁酸乙酯还原，苯甲酸乙酯(C=0，在1725CHT1下)与DEANB的反应较慢。完成反应需要超过90°C的温度。数据总结在表3中。表3.在THF中，用DEANB还原苯甲酸乙酯(酯胺硼烷的比例为11)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*反应过热本领域熟练技术人员应理解的是，可此处所述发明包括进行此处具体描述的那些之外的变化和改进。应理解的是本发明包括所有这类变化和改进。本发明还包括在该说明书中单独或集合性地指出或表明的所有步骤、特征、化合物和组合物，以及任何两种或更多种所述步骤或特征的任何和所有组合。当本文参考所阐述的实施方案描述本发明时，应理解的是本发明不限于这些实施例。为此，本发明受此处所附权利要求所限定。权利要求一种通过在其结构中含路易斯酸性位点或路易斯碱性位点的有机促进剂化合物存在下，促进选自酯、酰胺、腈、酸、酮、亚胺或其混合物的有机底物与作为硼烷源的胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物反应而还原的方法，其中路易斯酸性位点可与底物的羰基或腈基或亚胺基配位，或者路易斯碱性位点可与硼烷配位。2.根据权利要求1或2的方法，其中将酯、酸和酮还原以产生醇，以及将胺、腈和亚胺还原以产生胺。3.根据权利要求1的方法，其中所述胺硼烷、硫化物硼烷和醚硼烷源自符合下式的胺、硫化物和醚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R5-R12独立地为CV6烷基、苯基，或其中两个基团R5和R6、R9和R1Q、R11和R12可独立地一起形成C4_6亚烷基，以及R5-R12可由卤素取代和R7、R8也可为氢。4.根据权利要求3的方法，其中所述胺硼烷为N，N-二乙基苯胺(DEANB)，所述硫化物硼烷为二甲硫硼烷(DMSB)，以及所述醚硼烷为硼烷四氢呋喃(BTHF)或硼烷_2_甲基四氢呋喃。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述有机底物含有4-30个碳原子。6.根据权利要求5的方法，其中除酯、酰胺、腈、酸、酮或亚胺官能团之外，所述有机底物还含有烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂环烷基，以及杂芳基中的1个或多个，且可含有其它不被硼烷还原的官能团。7.根据权利要求5的方法，其中酯、酰胺、腈、酸、酮和亚胺符合下式R1-C(=0)-OR2R1-C(=0)-NR3R4R1-CNR1-C(=0)OHR1-C(=0)-R2R1R2C=NHR1R2C=NR3其中R1-R4独立地为Cp12烷基、C6_12芳基、C7_12芳烷基、C7_12烷芳基、杂环烷基和杂芳基且可含有其它不被硼烷还原的官能团。8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述含有路易斯酸性位点的有机促进剂化合物选自路易斯酸性硼、钛或锌化合物或配合物。9.根据权利要求8的方法，其中所述有机促进剂化合物选自BF3、BF3乙醚合物和含有可由烷基或卤素取代的亚苯基的硼化合物或配合物。10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述含有路易斯碱性位点的有机促进剂化合物选自路易斯碱性硫化物、亚砜和叔胺，其中硼烷源为胺硼烷。11.根据权利要求10的方法，其中所述叔胺为空间位阻胺且胺、硫化物和亚砜含有Ch2烷基、C6_12芳基、C7_12烷芳基或C7_12芳烷基，在胺和硫化物的情况下这些基团也可形成可包括0、S或N作为杂原子的环结构。12.根据权利要求11的方法，其中所述叔胺含有至少一个选自苯基，以及支化烷基的残基，其中苯基可以是取代的。13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中促进剂化合物的量基于胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷为0.01-100摩尔％。14.一种用于促进选自酯、酰胺、腈、酸、酮、亚胺或其混合物的有机底物还原的组合物，该组合物包含至少一种胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物作为硼烷源和至少一种在其结构中含有路易斯酸性位点或路易斯碱性位点的有机促进剂化合物，其中路易斯酸性位点可与底物的羰基或腈基或亚胺基配位，或者路易斯碱性位点可与硼烷配位。全文摘要本发明涉及一种通过在其结构中含路易斯酸性位点或路易斯碱性位点的有机促进剂化合物存在下，通过促进选自酯、酰胺、腈、酸、酮、亚胺或其混合物的有机底物与作为硼烷源的胺硼烷、硫化物硼烷或醚硼烷配合物反应而还原的方法，其中路易斯酸性位点可与底物的羰基或腈基或亚胺基配位，或者路易斯碱性位点可与硼烷配位。文档编号C07C209/50GK101801897SQ200880108242公开日2010年8月11日申请日期2008年9月18日优先权日2007年9月21日发明者A·J·阿特来赛,C·P·苏顿,E·伯克哈特,K·马托斯申请人:巴斯夫欧洲公司