专利名称：用金属烷氧化物和β-内酰胺半合成紫杉烷衍生物的方法
本申请是1991年9月23日申请的第07/763，805号美国专利申请的部分继续申请。
本发明涉及使用金属烷氧化物和β-内酰胺制备紫杉烷衍生物的半合成方法，紫杉烷衍生物包括紫杉酚、taxotere及其它生物活性衍生物。
萜类的紫杉烷族，紫杉酚为其成员之一，已引起生物学和化学界的极大兴趣。紫杉酚是一种有希望的治癌化疗药剂，它具有广谱抗白血病和肿瘤抑制活性。紫杉酚的结构如下
式中Ac为乙酰基。由于紫杉酚这种有希望的活性，目前在法国和美国正在做临床试验。
目前上述临床试验用的紫杉酚是由短叶紫杉(Taxus brevifollia)(Western Yew)的皮提供的。但在这些生长缓慢的常青树的皮中，紫杉酚的含量很少，这导致人们相当大的关注，以求解紫杉酚的供求矛盾。因此，近年来化学家们在试图为制备紫杉酚寻找一种有希望的合成途径。至今为止，结果还不十分令人满意。
已提出的一种合成途径是直接由化学物品合成四环紫杉烷核。Holton等在JACS110，6558(1988)中报道了紫杉酚的同族紫杉素(taxusin)的合成方法。尽管此途径有进步，但是，最终紫杉酚的合成可能是一种多步的、冗长的且成本高的方法。
制备紫杉酚的半合成途径已由Greene等在JACS110 5917(1988)中描述，涉及使用紫杉酚的同族-10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ，其结构如下面的式Ⅱ
由于10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ可从欧紫杉(Taxus baccata)的针叶得到，所以它比紫杉酚更容易得到。根据Greene等人的方法，通过在C-10上连接乙酰基，并经C-13上的醇与β-酰胺羟酸单元酯化而在C-13上连接β-酰胺酯侧链，将10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ转化成紫杉酚。虽然此途径需要的步骤相对地减少，但是，β-酰胺羧酸单元的合成是一多步过程且产率低，而且偶合反应冗长，产率亦低。然而，自从Wani等在JACS93，2325(1971)中指出在C-13上存在β-酰胺酯侧链是抗肿瘤活性的需要以来，此偶合反应是每个设想的合成紫杉酚或其生物活性衍生物的方法中所必需的关键步骤。
最近，Colin等在美国专利4，814，470中指出，通式Ⅲ的紫杉酚衍生物的活性远大于紫杉酚(Ⅰ)。
R′代表氢或乙酰基，R″和R
一个代表羟基，另一个代表叔丁氧基羰基氨基，包括它们的立体异构形式，及其混合物。
根据Colin等的美国专利4，418，470，通式(Ⅲ)的产物通过以下方法获得，即叔丁基N-氯氨基甲酸钠与通式(Ⅳ)的一个产物作用，
式中R′代表乙酰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，然后用氢取代2，2，2-三氯乙氧羰基。然而，Denis等在美国专利4，924，011中指出，此方法导致一种必须分离的异构体混合物，结果，制备通式(Ⅳ)产物所用的浆果赤霉素Ⅲ或10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ不能全部转化成通式(Ⅲ)的产物。
为改进Colin等人的方法，Denis等提出了一种不同的方法来制备浆果赤霉素Ⅲ或10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ的衍生物，其通式如下
式中R′代表氢或乙酰基，其中，通式(Ⅵ)的一种酸
式中R1为羟基保护基，与通式(Ⅶ)的一种紫杉烷衍生物缩合，
式中R2为一种乙酰基羟基保护基，R3为一种羟基保护基，然后用氢取代保护基R1和R3，适当时亦取代R2。但此方法条件相对苛刻、转化率低且低于最佳产率。
紫杉酚和其它有潜力的肿瘤抑制剂的合成中，存在的主要困难是缺少简易可行的方法将提供β-酰胺酯侧链的化学单元连接到C-13的氧上。提高此连接的产率，将有助于紫杉酚及相关的具有改性的系列核取代基或改性的C-13侧链的肿瘤抑制剂的合成。由于一种新的能有效的将提供β-酰胺酯铡链的化学单元连接到C-13的氧上的方法的揭示，此需要已得到满足。
紫杉酚的合成中存在的另一主要困难是，将β-酰胺酯侧链接至C-13的已知方法一般不能充分地非对映选择。因此，为在连接中得到需要的非对映体，侧链前体必须制成旋光形式的。然而，本发明的方法有很高的非对映选择性，因此允许使用侧链前体的外消旋混合物，省去了费用高且耗时的分离前体成各自对映体形式的工艺。此外，本发明方法比以前方法的反应速度快，从而侧链前体的用量减少。
因此，本发明的目的是为紫杉烷衍生物的合成提供侧链前体;提供一种以相对高的产率连接侧链前体的方法，以提供一种易于转化成需要的紫杉烷衍生物的中间体;及提供一种具高非对映选择性的这种方法。
根据本发明，提供了一种制备紫杉酚taxotere及其它的生物活性紫杉烷衍生物的方法，所说的衍生物结构式如下
式中R1为-OR6，-SR7，或-NR8R9;
R2为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基;
R3和R4分别为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或酰基，但R3和R4不能同时为酰基;
R5为-COR10，-COOR10，-COOR10，-CONR8R10，-SO2R11，或-POR12R13;
R6为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基团，或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能团;
R7为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或硫氢基保护基团;
R8为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基;
R9为一种氨基保护基团，R10为烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基;
R11为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OR10，或-NR8R14;
R12和R13分别为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OR10，或-NR8R14;
R14为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基;
R15和R16分别为氢，羟基，低级链烷酰氧基，链烯酰氧基，链炔酰氧基，芳酰氧基，或R15和R16一起形成氧代;
R17和R18分别为氢，或低级链烷酰氧基，链烯酰氧基，链炔酰氧基，芳酰氧基或R17和R18一起形成氧代;
R19和R20分别为氢或羟基或低级链烷酰氧基，链烯酰氧基，链炔酰氧基，或芳酰氧基;
R21和R22分别为氢或羟基或低级链烷酰氧基，链烯酰氧基，链炔酰氧基，或芳酰氧基或R21和R22一起形成氧代;
R24为氢或羟基或低级链烷酰氧基，链烯酰氧基，链炔酰氧基或芳酰氧基;或R23和R24一起形成氧代或亚甲基，或R23和R24一起形成一环氧乙烷环，或R23和R22一起形成一氧丁环;
R25为氢，羟基，或低级链烷酰氧基，链烯酰氧基，链炔酰氧基，或芳酰氧基或R26为氢，羟基，或低级链烷酰氧基，链烯酰氧基，链炔酰氧基，或芳酰氧基;或R26和R25一起形成氧代;和R27为氢，羟基，或低级烷氧基、链烷酰氧基，链烯酰氧基，链炔酰氧基，或芳酰氧基。
总之，本发明涉及一种制备紫杉烷衍生物的方法，特征在于用β-内酰胺(2)与二、三或四环紫杉烷核的一种金属烷氧化物反应，形成一β-酰胺酯中间体，然后将此中间体转化成紫杉烷衍生物。β-内酰胺(2)的通式如下
式中R1～R5与前面定义相同。金属烷氧化物优选有三环紫杉烷核的，通式如下
式中M为一金属，R15～R27与前面定义的相同。最优选的金属烷氧化物为有四环紫杉烷核的，结构式如(3)，其中R22和R23一起形成一氧丁环。
本发明的其它目的和特点将在后面进一步体现和指出。
本发明涉及一种用β-内酰胺(2)制备紫杉酚、taxotere和其它生物活性紫杉烷衍生物的方法，所用β-内酰胺(2)的结构如下
式中R1、R2、R3、R4和R5与前面定义的相同。
根据本发明，β-内酰胺(2)的R5优选-COR10，R10为芳基、对-取代苯基或低级烷氧基，最优选苯基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基(“tBuO”;(CH3)3CO-)、或
式中X为Cl、Br、F、CH3O-、或NO2-。R2和R4优选氢或低级烷基，R3优选芳基，最优选萘基、苯基、
式中X与前面定义的相同，Me为甲基，Ph为苯基。R1优选-OR6、-SP7或-NR8R9，其中R6、R7和R9分别为羟基、硫氢基和胺保护基团，R8为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基或杂芳基。R1最优选-OR6，其中R6为三乙基硅烷基(“TES”)、1-乙氧基乙基(“EE”)或2，2，2-三氯乙氧基甲基。
β-内酰胺的烷基基团，或单独或有上面定义的各种取代基，优选为主链中含1～6个碳原子的低级烷基，且不多于15个碳原子。它们可以是直链或支链的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、芳基、己基等。
β-内酰胺的链烯基基团，或单独或有上面定义的各种取代基，优选主链中含2～6个碳原子的低级链烯基，且不多于15个碳原子。它们可以是直链或支链的，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、芳基、己烯基等。
β-内酰胺的炔基基团，或单独或有上面定义的各种取代基，优选主链中含2～6个碳原子的低级炔基，且不多于15个碳原子。它们可以是直链或支链的，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、芳基、己炔基等。
所述的β-内酰胺的芳基部分，或单独或有各种取代基，含有6～15个碳原子，包括苯基、α-萘基或β萘基等。取代基包括链烷氧基、保护的羟基、卤素、烷基、芳基、链烯基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基等。芳基最优选苯基。
如上所述，β-内酰胺(2)的R1可以是-OR6，其中R6为烷基，酰基，乙氧基乙基(“EE”)，三乙基硅烷基(“TES”)，2，2，2-三氯乙氧基甲基，或其它羟基保护基团如缩醛和醚，即甲氧基甲基(“MOM”)、苄氧基甲基;酯，如乙酸酯;碳酸酯，例如碳酸甲酯;和烷基和芳基硅烷基，如三乙基硅烷基、三甲基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基、二甲基芳基硅烷基、二甲基杂芳基硅烷基和三异丙基硅烷基等等。羟基保护基团及其合成可见T.W.Greene，John Wiley和Sons的“Protective Groups in Organic Synthesis”(1981)。所选的羟基保护基团应是在足够温和的条件下容易去掉的，例如在48%的氢氟酸、乙腈、吡啶、或0.5%的盐酸/水/乙醇、和/或锌酸、乙酸中不至干扰紫杉酚中间体的酯或其它取代基。但R6优选三乙基硅烷基、1-乙氧基乙基或2，2，2-三氯乙氧基甲基，最优选三乙基硅烷基。
如前所述，R7可以是硫氢基保护基团，R9可以是胺保护基团。硫氢基保护基团包括半硫缩醛，如1-乙氧基乙基和甲氧基甲基，硫酯，或硫代碳酸酯。胺保护基团包括氨基甲酸酯，例如甲氨酸2，2，2-三氯乙酯或甲氨酸叔丁酯。各种硫氢基和胺保护基团可参见上面引用的T.W.Greene的书。
由于β-内酰胺(2)有几个不对称碳，本领域技术人员知道，本发明的有不对称碳的化合物可以以非对映的、外消旋或旋光的形式存在。所有这些形式都在本发明的范围内。更具体地说，本发明包括对映体、非对映体、外消旋混合物、及其它混合物。
β-内酰胺(2)可由易得的原料制备，如下面方案A和B中所说明的
试剂(a)三乙胺，CH2Cl2，25℃，18h;(b)4当量硝酸高铈铵，CH3CN，-10℃，10min;(c)KOH，THF，H2O，0℃，30min;(d)乙基乙烯基醚，THF，甲苯磺酸(催化剂)，0℃，1.5h;(e)正丁基锂，醚，-78℃，10min;苯甲酰氯，-78℃，1h;(f)锂二异丙基酰胺，THF -78℃至-50℃;(g)锂六甲基二硅叠氮，THF -78℃至0℃;(h)THF，-78℃至-25℃，12h。
这些原料都很容易得到。在方案A中，α-酰氧基乙酰氯由乙醇酸制备，亚胺由醛和对-甲氧基苯胺制备，在叔胺存在下，α-酰氧基乙酰氯与亚胺环化缩合而得1-对甲氧基苯基-3-酰氧基-4-芳基氮杂环丁-2-酮。对甲氧基苯基基团可通过与硝酸高铈铵氧化而容易地去掉，酰氧基基团可在本领域技术人员所熟知的标准条件下水解，而得到3-羟基-4-芳基氮杂环丁-2-酮。3-羟基基团用1-乙氧基乙基保护，也可以用一些标准的保护基团保护，如三乙基硅烷基基团或其它三烷基(或芳基)硅烷基基团。方案B中，α-三乙基硅烷氧基乙酸乙酯由乙醇酸很容易制备。
外消旋β-内酰胺，在保护之前通过相应的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯乙酸酯的重结晶，可转化成纯的对映体。然而，下面所述的连接β-酰胺酯侧链的反应，具有非对映选择性高的优点，因此允许使用侧链前体的外消旋混合物。
方案A的3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮和方案B的3-(1-三乙基硅烷基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮，在-78℃或更低的温度下，用一种碱，优选正丁基锂，和一种酰基氯、氯甲酸烷基酯、磺酰氯、氧膦基氯或磷酰氯处理可转化成β-内酰胺(2)。
如上所述，本发明方法所用的金属烷氧化物有二、三或四环的紫杉烷核。此处所用的有双环紫杉烷核的金属烷氧化物相当于结构式(3)中的含A和B环的化合物
其中M和R15～R27与前面定义的相同。有三环紫杉烷核的金属烷氧化物相当于结构式(3)的含A、B和C环的化合物。有四环紫杉烷核的金属烷氧化物相当于结构式(3)的含A、B和C环的化合物，且其中R22和R23一起形成氧丁环。
本发明方法中所用的金属烷氧化物优选金属烷氧化物(3)。最优选R15为-OT2或-OCOCH3;R16为氢;R17和R18一起形成氧代;R19为-OT1;R20和R21为氢;R22和R23一起形成一氧丁环;R24为CH3COO-;R25为PhCOO-;R26为氢;R27为羟基;上述T1和T2分别为氢或羟基保护基团。
金属烷氧化物(3)中的金属取代基M为一种ⅠA、ⅡA、ⅢA族、镧系或锕系元素，或一种过渡金属、ⅢA、ⅣA、ⅤA或ⅥA金属。优选ⅠA、ⅡA族或过渡金属，最优选为锂、镁、钠、钾或钛。
金属烷氧化物的烷基，或单独或带有上面定义的各种取代基，优选为主链中含有1～6个碳原子的低级烷基，且不多于10个碳原子。它们可以是直链或支链的，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、芳基、己基等。
金属烷氧化物的链烯基，或单独或带有上面定义的各种取代基，优选为主链中含有2～6个碳原子的低级链烯基，且不多于10个碳原子。它们可以是直链或支链的，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、芳基、己烯基等。
金属烷氧化物的炔基，或单独或带有上面定义的各种取代基，优选为主链中含有2～6个碳原子的低级炔基，且不多于10个碳原子。它们可以是直链或支链的，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、芳基、己炔基等。
典型的链烷酰氧基包括乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、异丁酸酯等。更优选的链烷酰氧基为乙酸酯。
金属烷氧化物的芳基部分，或单独或带有各种取代基，含有6～10个碳原子，包括苯基、α-萘基或β-萘基等。取代基包括链烷氧基、羟基、卤素、烷基、芳基、链烯基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基等。芳基更优选苯基。
金属烷氧化物(3)是通过带有二至四环紫杉烷核并在C-13上有一羟基的醇与一种金属有机化合物在适当的溶剂中反应而制备的。该醇优选为浆果赤霉素Ⅲ或10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ的衍生物，其结构如下
式中T1为一种羟基保护基团，Z为-OT2，其中T2为酰基，优选乙酰基，或羟基保护基团。该醇最优选为经保护的浆果赤霉素Ⅲ，特别是7-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(可由Greene等在JACS110，5917(1988)中所述的途径或其它途径得到)或7，10-双-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ。
如Greene等报道的，通过下列反应方案，可将10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ转化成7-O-三乙基硅烷基-10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ
在报道的最佳条件下，在23℃氩气氛下，10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ与20当量(C2H5)3SiCl在吡啶中反应20小时，其中吡啶的量为50ml/mmol 10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ，得到反应产物7-三乙基硅烷基-10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ(6a)，纯化后产率为84～86%。然后，此反应产物与5当量CH3COCl和25ml吡啶/mmol(6a)在0℃氩气氛下乙酰化48小时，得到产率为86%的7-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(6b)。参见Greene等，JACS110，5917～5918(1988)。
另一方面，7-三乙基硅烷基-10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ(6a)可以在C-10的氧上用一种酸不稳定的羟基保护基团保护。例如，在THF中用正丁基锂处理(6a)，接着在0℃下用三乙基硅烷基氯(1.1mol当量)处理，得到95%产率的7，10-双-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(6c)。而且，用过量的乙基乙烯基醚和催化量的甲磺酸处理(6a)，可使其以90%的产率转化成7-O-三乙基硅烷基-10-(1-乙氧基乙基)浆果赤霉素Ⅲ(6d)。这些制备方法过程用图说明如下
7-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(6b)、7，10-双-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(6c)，或7-O-三乙基硅烷基-10-(1-乙氧基乙基)浆果赤霉素Ⅲ(6d)与一种金属有机化合物如正丁基锂在一种溶剂如四氢呋喃(THF)中反应，生成金属烷氧化物，即13-O-锂-7-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(7b)、13-O-锂-7，10-双-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(7c)或13-O-锂-7-O-三乙基硅烷基-10-(1-乙氧基乙基)浆果赤霉素Ⅲ(7d)，如下面的反应图所示
如下面的反应图所示，适合于本发明的金属烷氧化物，如13-O-锂-7-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ的衍生物(7b、7c或7d)，与本发明的β-内酰胺反应，生成中间体(8b、8c或8d)，其中C-7上的羟基用三乙基硅烷基或1-乙氧基乙基基团保护。
当R1为-OR6，R2和R3为氢，R4为苯基，R5为苯甲酰基，和R6为羟基保护基团如三乙基硅烷基时，中间体化合物(8b)很容易转化成紫杉酚。当R1为-OR6，R2和R3为氢，R4为苯基，R5为叔丁氧基羰基，和R6为羟基保护基团如三乙基硅烷基时，中间体化合物(8c)很容易转化成taxotere。当R1为-OR6，R2和R3为氢，R4为苯基，R5为苯甲酰基，和R6为羟基保护基团如三乙基硅烷基时，中间体化合物(8d)很容易转化成10-脱乙酰紫杉酚。在不至干扰酯键或紫杉烷衍生物的取代基的温和条件下，水解三乙基硅烷基和1-乙氧基乙基基团，可将中间体化合物(8b、8c和8d)转化成需要的化合物。
8b (HF,C5H5N, CH3CN)/() 紫杉酚
8c (HF,C5H5N, CH3CN)/() TAXOTERE8d (0.1% HCl，EtOH)/() 10-脱乙酰紫杉酚通过选择适合的取代基，即β-内酰胺(2)的R1～R5或金属烷氧化物(3)的R15～R27，其它的塔三烷衍生物可很容易地制备。其它的这种化合物的制备在后面的实施例中说明。
醇至金属烷氧化物的转化，和紫杉酚的最终合成，两者可在同一反应器中进行。优选的是，金属烷氧化物在反应器中形成之后，加入β-内酰胺。
优选使用金属有机化合物-正丁基锂将醇转化成相应的金属烷氧化物，但也可使用其它的金属取代基原料，如氨基化二异丙基锂、其它氨基化锂或镁、溴化乙基镁、溴化甲基镁、其它有机锂化合物、其它有机镁化合物、有机钠、有机钛或有机钾。金属有机化合物很容易得到，或者可用通用的方法制备，制备方法包括用金属还原有机卤化物。例如，溴代丁烷可在二乙基醚中与金属锂反应，得到正丁基锂溶液，反应方式如下
尽管四氢呋喃(THF)为反应混合物的优选溶剂，但其它的醚类溶剂如二甲氧基乙烷、或芳族类溶剂也是适合的。一些溶剂，包括某些卤化的溶剂和某些直链烃，因反应物在其中的溶解性太差，为不适合的溶剂。其它的溶剂由于其它原因而不适用。例如，酯不适合用于一些金属有机化合物如正丁基锂，因为它们不相溶。
虽然此处所公开的反应方案仅涉及一些紫杉酚衍生物的合成，但此β-内酰胺或四环金属烷氧化物经改性后仍可使用。因此，根据本发明的方法，除13-O-锂-7-O-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ以外，其它金属烷氧化物也可用于形成紫杉酚中间体。β-内酰胺和四环金属烷氧化物可由天然或非天然源中得到，以制备本发明范围内的其它合成紫杉酚、紫杉酚衍生物、10-脱乙酰紫杉酚及其对映体和非对映体。
本发明方法还有一重要的优点，即非对映选择性高。因此，可以使用侧链前体的外消旋混合物。由于不需要将外消旋的β-内酰胺分离成纯对映体而降低了成本。此外，由于所需侧链前体减少，例如比以前的方法低60～70%，而降低成本。
如果R1为-OR6、R19为-OT1，并且R6和/或T1为增加溶解性的官能团如-COGCOR1，则可改善式(1)化合物的水溶性，其中G为乙烯、丙烯、CHCH、1，2-环己烷和1，2-苯撑，R1＝OH碱、NR2R3、OR3、SR3、OCH2CONR4R5、OHR2＝氢、甲基R3＝(CH2)nNR6R7;(CH2)nNR
6R7R8X1
n＝1～3R4＝氢、含1～4个碳原子的低级烷基R5＝氢、含1～4个碳原子的低级烷基、苄基、羟乙基、CH2CO2H、二甲氨基乙基
R6R7＝含1或2个碳的低级烷基、苄基或R6和R7与NR6R7的氮原子一起形成下列环
R8＝含1或2个碳的低级烷基、苄基X1-＝卤素碱＝NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)、CH3N(C2H4OH)2、NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH、KOH。
其中R6或T1为-COGCOR1的化合物的制备在Hangwitz的美国专利US4，942，184中有说明，本发明结合参考该文献。
下面的实施例详细说明本发明。
实施例1由外消旋的β-内酰胺制备2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚，及紫杉酚在-78℃下，向1ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(20mg，0.028mmol)溶液滴加0.17ml含0.164M nBuLi的己烷溶液。在-78℃下30min之后，将含顺-1-苯甲酰-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮杂环丁-2-酮(47.5mg，0.14mmol)的1ml THF溶液滴入该混合物中。将此溶液缓慢地(1.5h以上)加热至0℃，然后在0℃下搅拌1h，并加入1ml含10%AcOH的THF溶液。将混合物分配在NaHCO3饱和水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，而得到一残液。通过快速色谱法提纯，得到23mg(80%)(2′R，3′S)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚和3.5mg(13%)2′，3′-表(2′S，3′R)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚。
将5mg(2′R，3′S)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚试样溶于2ml乙醇中，并加入0.5ml 0.5%的HCl水溶液。在0℃下搅拌30h，并用50ml乙酸乙酯稀释。此溶液用20ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取，经硫酸钠干燥而浓缩。残余物通过快速色谱法提纯，得到4.5mg(约90%)紫杉酚，其各方面均与标准样品相同。
将5mg2′，3′-表(2′S，3′R)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚试样溶于2ml乙醇中，并加入0.5ml 0.5%的HCl水溶液。在0℃下搅拌30h，并用50ml乙酸乙酯稀释。此溶液用20ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取，经硫酸钠干燥而浓缩。残余物通过快速色谱法提纯，得到4.5mg(约90%)紫杉酚，其各方面均与标准样品相同。
将5mg 2′，3′-表(2′S，3′R)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚试样溶于2ml乙醇中，并加入0.5ml 0.5%的HCl水溶液。在0℃下搅拌30h，并用50ml乙酸乙酯稀释。此溶液用20ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取，经硫酸钠干燥而浓缩。残余物通过快速色谱法提纯，得到4.5mg(约90%)2′，3′-紫杉酚。
实施例2由外消旋的β-内酰胺制备2′，7-(双)三乙基硅烷基紫杉酚，及紫杉酚向1ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.087ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下1h之后，将在1ml含顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁-2-酮(274mg，0.715mmol)THF溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h。加入1ml 10%AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过快速色谱法提纯，然后重结晶，得到131mg(85%)(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基紫杉酚，和15mg(10%)2′，3′-表(2′S，3′R)-2′，7-(双)三乙基硅烷基紫杉酚。
对于在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的121.3mg(0.112mmol)(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基紫杉酚的溶液，在0℃下加入0.9ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌8h，然后在25℃下搅拌6h。将混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到113mg残液，通过快速色谱法提纯，并重结晶，而得到94mg(98%)紫杉酚，其各方面均与标准样品相同。
对于在0.5ml乙腈和0.03ml吡啶中的5mg(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基紫杉酚的溶液，在0℃下加入0.09ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌8h，然后在25℃下搅拌6h。将混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到5mg残液，通过快速色谱法提纯，并重结晶，得到4.6mg(约95%)2′，3′-表紫杉酚。
实施例3由旋光的β-内酰胺制备2′，7-(双)三乙基硅烷基紫杉酚，及紫杉酚对于在1ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.087ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下1h之后，将在1ml THF中的(+)-顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁-2-酮(82mg，0.215mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下2h。加入1ml 10%AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过快速色谱法提纯，然后重结晶，得到145mg(94%)(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基紫杉酚。
对于在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的121.3mg(0.112mmol)(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基紫杉酚的溶液，在0℃下加入0.9ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌8h，然后在25℃下搅拌6h。将混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到113mg残液，通过快速色谱法提纯，并重结晶，得到94mg(98%)紫杉酚，其各方面均与标准样品相同。
实施例4Taxotere的制备。
对于在2ml THF中的7，10-双-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.248mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-(叔丁氧基羰基)-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁-2-酮(467mg，1.24mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到280mg粗2′，7，10-三-三乙基硅烷基Toxtere。
对于在12ml乙腈和0.6ml吡啶中的280mg上述反应所得的粗产物溶液，在0℃下加入1.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h。将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到一残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，而得到190mg(95%)Taxotere。其所有分析和光谱数据均与美国专利4，814，470中报道的Taxotere相同。
实施例5
其中Np2为
3′-脱苯基-3′-(2-萘基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(2-萘基)氮杂环丁-2-酮(620mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过硅胶过滤提纯，而得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(2-萘基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(320mg，0.283mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到255mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，而得到166mg(64%)3′-脱苯基-3′-(2-萘基)紫杉酚。
m.p 164-165℃;[α]25Na-52.6°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 8.14(d，J＝7.3Hz，2H，邻位苯甲酸酯)，7.96(m，1H，芳香烃)，7.90(m，1H，芳香烃)，7.85(m，2H，芳香烃)，7.76(m，2H，芳香烃)，7.60(m，3H，芳香烃)，7.52(m，4H，芳香烃)，7.41(m，2H，芳香烃)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.26(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H，H13)，5.97(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H，H3′)，5.68(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.93(m，1H，H5)，4.92(m，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.60(d，J＝5Hz，1H，2′OH)，2.48(m，1H，H6α)，2.45(br，1H，7OH)，2.39(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.83(m，1H，H6β)，1.82(br s，3H，Me18)，1.68(s，1H，10H)，1.68(s，3H，Me19)，1.24(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
3′-脱苯基-3′-(1-萘基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(1-萘基)氮杂环丁-2-酮(620mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到325mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(1-萘基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(325mg，0.287mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到260mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，而得到166mg(64%)3′-(1-萘基)紫杉酚。
m.p. 164-165℃;[α]25NA-52.6°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 8.11(d，J＝7.1Hz，2H，邻苯甲酸酯)，8.11(m，3H，芳香烃)，7.91(m，3H，芳香烃)，7.70(m，2H，
芳香烃c)，7.63-7.46(m，7H，芳香烃)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.52(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H，H3′)，6.27(s，1H，H10)，6.27(dd，J＝9.1，9.1Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.85(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H，H5)，4.97(dd，J＝1.6Hz，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.24(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.65(br，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.48(br，1H，7OH)，2.41(s，3H，4Ac)，2.38(m，1H，H14)，1.96(s，3H，10Ac)，1.86(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.76(s，1H，1OH)，1.69(s，3H，Me19)，1.28(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)。
3′-脱苯基-3′-(4-甲氧基苯基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(590mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，而得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(4-甲氧基苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(320mg，0.288mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到255mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到172mg(68%)3′-脱苯基-3′-(4-甲氧基苯基)紫杉酚。
m.p. 174-176℃;[α]25Na-48.86°(c 0.05，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.1Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.72(m，2H，芳香烃)，7.59(m，1H，芳香烃)，7.53-7.36(m，8H，芳香烃)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.90(m，2H，芳香烃)，6.26(3，1H，H10)，6.21(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H，H13)，5.70(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H，H3′)，5.66(d，J＝6.8Hz，1H，H2β)，4.93(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H，H5)，4.74(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.29(d，J＝8.8Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.8Hz，1H，H20β)，3.78(d，J＝6.8Hz，1H，H3)，3.78(s，3H，ArOMe)，3.67(d，J＝5.5Hz，1H，2′OH)，2.61(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝4.4Hz，1H，7OH)，2.37(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，1.84(m，1H，H6β)，1.79(br s，3H，Me18)，1.79(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.22(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)。
3′-脱苯基-3′-(4-氯苯基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-氯苯基)氮杂环丁-2-酮(595mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发而得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(4-氯苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(320mg，0.287mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到255mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到158mg(62%)3′-脱苯基-3′-(4-氯苯基)紫杉酚。
m.p. 173-175℃;[α]25Na-50.8°(c 0.01，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.1Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H，邻苯酰胺)，7.65-7.35(m，10H，芳香烃)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.25(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H，H13)，5.78(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H，H3′)，5.67(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.95(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H，H5)，4.77(br s，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.31(d，J＝8.2Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.2Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.61(br s，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.38(s，3H，4Ac)，2.32(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.85(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.68(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
3′-脱苯基-3′-(4-溴苯基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-溴苯基)氮杂环丁-2-酮(660mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，而得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到330mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(4-溴苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(330mg，0.284mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到265mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到186mg(64%)3′-脱苯基-3′-(4-溴苯基)紫杉酚。
m.p. 170-172℃;[α]25Na-50.94°(c 0.01，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.2Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.71(m，2H，芳香烃)，7.61(m，1H，芳香烃)，7.50-7.47(m，6H，芳香烃)，7.38(m，3H，芳香烃)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.23(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H，H13)，5.75(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H，H3′)，5.66(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.94(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H，H5)，4.75(dd，J＝2.2Hz，1H，H2′)，4.38(m，1H，H7)，4.29(d，J＝8.2Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.2Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.7(br，1H，2′OH)，2.53(m，1H，H6α)，2.38(br，1H，7OH)，2.37(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.87(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.80(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.22(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)。
实施例8
3′-脱苯基-3′-(3，4-亚甲二氧基苯基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(610mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发而得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(3，4-亚甲二氧基苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(320mg0.284mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到113mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到165mg(64%)3′-脱苯基-3′-(3，4-亚甲二氧基苯基)紫杉酚。
m.p. 178-180℃;[α]25Na-46.6°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(d，J＝7.2Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.72(m，2H，芳香烃)，7.15(m，1H，芳香烃)，7.50(m，2H，芳香烃)，7.38(m，2H，芳香烃)，7.0(m，1H，芳香烃)，6.94(m，2H，芳香烃)，6.88(d，J＝9.1Hz，1H，NH)，6.83(m，1H，芳香烃)，6.28(s，1H，H10)，6.23(dd，J＝9.1，9.1Hz，1H，H13)，5.97(s，2H，甲撑)，5.69(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H，H3′)，5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H2β)，4.95(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H，H5)，4.72(dd，J＝2.5Hz，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.4Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，3.60(br，1H，2′OH)，2.56(m，1H，H6α)，2.43(d，J＝4.1Hz，1H，7OH)，2.39(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.88(m，1H，H6β)，1.82(br s，3H，Me18)，1.69(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.24(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)。
3′-脱苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(630mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到330mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(330mg，0.286mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，而将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到260mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到175mg(67%)3′-脱苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)紫杉酚。
m.p. 165-167℃;[α]25Na-42.0°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝8.3Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H，邻苯酰胺)，7.65-7.35(m，6H，芳香烃)，7.1-7.0(m，2H，芳香烃)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H，芳香烃)，6.27(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H，H13)，5.69(m，2H，H3，H2β)，4.94(dd，Hz，J＝9.9，2.2Hz，1H，H5)，4.77(d，J＝2.8Hz，1H，H2′)，4.39(dd，J＝11.0，6.6Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，3.88(s，3H，ArOMe)，3.87(s，3H，ArOMe)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.59(d，J＝4.4Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.38(s，3H，4Ac)，2.36(m，2H，H14α，H14β)，2.23(s，3H，10Ac)，1.86(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.68(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
实施例10
N-脱苯甲酰-N-乙氧基羰基紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(155mg，0.221mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.136ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-乙氧基羰基-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮杂环丁-2-酮(386mg，1.11mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过硅胶过滤提纯，而得到252mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-N-脱苯甲酰-N-乙氧基羰基紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在12ml乙腈和0.6ml吡啶中的上述反应所得的混合物(252mg，0.112mmol)溶液，在0℃下加入1.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到216mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到155mg(85%)N-脱苯甲酰-N-乙氧基羰基紫杉酚。
m.p. 161.5-162.5℃;[α]25Na-62.2°(c 0.51，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.7Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.65-7.3(m，8H，芳香烃)，6.28(m，1H，H10)6.27(m，1H，H13)，5.67(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，5.53(d，J＝9.3Hz，1H，H3′)，5.29(d，J＝9.3Hz，1H，NH)，4.94(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H，H5)，4.64(dd，J＝5.0，2.8Hz，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.29(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H，COOCH2CH3)，3.79(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.45(d，J＝5Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.47(d，J＝3.9Hz 1H，70H)，2.36(s，3H，4Ac)，2.24(s，3H，10Ac)，2.22(m，2H，H14α，H14β)，1.87(m，1H，H6α)，1.83(br s，3H，Me18)，1.77(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.27(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.14(t，J＝7.1Hz，2H，COOCH2CH3)。
实施例11
3′-脱苯基-3′-(4-硝基苯基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-硝基苯基)氮杂环丁-2-酮(610mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发而得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(4-硝基苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(320mg，0.284mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到255mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到147mg(57%)3′-脱苯基-3′-(4-硝基苯基)紫杉酚。
m.p. 188-190℃;[α]25Na-63.7°(c 0.01，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.26(d，J＝8.8Hz，2H，邻苯甲酸酯)，8.20(m，2H，芳香烃)，7.73(m，4H，芳香烃)，7.60(m，1H，芳香烃)，7.52(m，4H，芳香烃)，7.41(m，1H，芳香烃)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.26(s，1H，H10)，6.26(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H，H13)，5.93(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H，H3′)，5.66(d，J＝6.6Hz，1H，H2β)，4.94(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H，H5)，4.82(dd，J＝3.9，2.8Hz，1H，H2′)，4.38(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.8Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.8Hz，1H，H20β)，3.86(d，J＝3.9Hz，1H，2′OH)，3.79(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，2.55(m，1H，H6α)，2.46(d，J＝3.8Hz，1H，7OH)，2.41(s，3H，4Ac)，2.38(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.82(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.74(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.21(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)。
实施例12
3′-脱苯基-3′-(2-呋喃基)紫杉酚的制备。
对于在1ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.087ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在1ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(2-呋喃基)氮杂环丁-2-酮(266mg，0.715mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到143mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(2-呋喃基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的上述反应所得的混合物(143mg)溶液，在0℃下加入0.9ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到115mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到98mg(81%)3′-脱苯基-3′-(2-呋喃基)紫杉酚。
m.p. 174-176℃;[α]25Na-47.8°(c 0.045，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.14(d，J＝7.0Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.74(m，2H，芳香烃)，7.51(m，7H，芳香烃)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，6.40(d，J＝1.2Hz，2H，呋喃基)，6.29(s，1H，H10)，6.24(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H，H13)，5.89(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H，H3′)，5.69(d，J＝7.0Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H，H5)，4.83(d，J＝2.4Hz，1H，H2′)，4.42(dd，J＝10.7，6.7Hz，1H，H7)，4.31(d，J＝8.6Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.6Hz，1H，H20β)，3.83(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，2.56(m，1H，H6α)，2.43(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.89(m，1H，H6β)，1.87(br s，3H，Me18)，1.87(s，1H，1OH)，1.69(s，3H，Me19)，1.25(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)。
3′-脱苯基-3′-(4-氟苯基)紫杉酚的制备。
对于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在2ml THF中的顺-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-氟苯基)氮杂环丁-2-酮(570mg，1.43mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，而得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到315mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(4-氟苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反应所得的混合物(315mg，0.286mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到250mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到160mg(64%)3′-脱苯基-3′-(4-氟苯基)紫杉酚。
m.p. 171-173℃;[α]25Na-49.0°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.5Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.25(m，2H，芳香烃)，7.61(m，1H，芳香烃)，7.50(m，4H，芳香烃)，7.43(m，2H，芳香烃)，7.10(m，2H，芳香烃)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.25(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H，H13)，5.79(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H，H3′)，5.67(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.45(dd，J＝7.9Hz，1H，H5)，4.76(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.31(d，J＝8.9Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.9Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.57(d，J＝4.8Hz，1H，2′OH)，2.58(m，1H，H6a)，2.43(d，J＝4.3Hz，1H，70H)，2.38(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.85(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.69(s，1H，1OH)，1.55(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
3′-脱苯基-3′-(2-噻嗯基)紫杉酚的制备。
对于在1ml THF中的7-三乙基硅烷基浆果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.087ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，将在1ml THF中的顺-1-(4-苯甲酰)-3-三乙基硅烷氧基-4-(2-噻嗯基)氮杂环丁-2-酮(277mg，0.715mmol)溶液滴入该混合物中。将此溶液加热至0℃，并保持在此温度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之间。有机层蒸发，得到一残液。通过硅胶过滤提纯，得到169mg含(2′R，3′S)-2′，7-(双)三乙基硅烷基-3′-脱苯基-3′-(2-噻嗯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)异构体的混合物。
对于在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的上述反应所得的混合物(169mg)溶液，在0℃下加入0.9ml 48%的HF水溶液。将此混合物在0℃下搅拌3h，然后在25℃下搅拌13h，再将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯溶液蒸发而得到140mg残液，通过快速色谱法提纯，从甲醇/水中重结晶，得到93mg(76%)3′-脱苯基-3′-(2-噻嗯基)紫杉酚。
m.p. 173-175℃;[α]25Na-42.1°(c 0.515，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.14(d，J＝7.1Hz，2H，邻苯甲酸酯)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H，邻苯酰胺)，7.65-7.35(m，6H，芳香烃c)，7.31(dd，J＝5.5，1.1Hz，1H，噻嗯基)，7.19(dd，J＝3.9，1.1Hz，1H，噻嗯基)，7.03(dd，J＝5.5，3.9Hz，1H，噻嗯基)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.28(s，1H，H10)，5.24(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H，H13)，6.05(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H，H3′)，5.68(d，J＝7.1Hz，1H，H2)，4.95(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H，H6)，4.78(d，J＝2.2Hz，1H，H2′)，4.40(dd，J＝11.0，6.6Hz，1H，H7)，4.31(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.72(br. s，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.41(s，3H，4Ac)，2.37(m，2H，H14α，H14β)，2.23(s，3H，10Ac)，1.88(m，1H，H6α)，1.82(br s，3H，Me18)，1.68(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
从以上可见，本发明的几个目的已达到。
在不背离本发明范围的情况下，可对上述的组成和方法做各种改变，因此，上面的描述是用于说明本发明，而不用于限制本发明。
权利要求
1.一种制备紫杉烷衍生物的方法，包括提供有二-、三-或四环紫杉烷核的金属烷氧化物，此金属烷氧化物与β-内酰胺反应生成中间体，其中β-内酰胺结构式如下
其中R1为-OR6，-SR7或-NR8R9；R2为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；R3和R4分别为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或酰基，但R3和R4不能同时为酰基；R5为-COR10，-COOR10，-COSR10，-CONR8R10，-SO2R11或-POR12R13，R6为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基团或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能团，R7为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或硫氢基保护基团，R8为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基，R9为氨基保护基团，R10为烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂芳基，R11为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OR10或-NR8R14，R12和R13分别为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OR10或-NR8R14，R14为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基；和将所说的中间体转化成紫杉烷衍生物。
2.按照权利要求1的方法，其中R2和R4为氢或低级烷基，R3为芳基和R1选自-OR6、-SR7和-NR8R9，其中R6、R7和R9分别为羟基、硫氢基和胺保护基团，R8为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基。
3.按照权利要求2的方法，其中R3为苯基和R1为-OR6，其中R6为三乙基硅烷基、乙氧基乙基或2，2，2-三氯乙氧基甲基。
4.按照权利要求1的方法，其中金属烷氧化物为7-保护的浆果赤霉素Ⅲ的金属烷氧化物。
5.按照权利要求1的方法，其中金属烷氧化物的结构式如下
其中Z为-OCOCH3或-OT2，其中T2为羟基保护基团，M选自Li、Mg、Na、K和Ti。
6.按照权利要求5的方法，其中β-内酰胺结构式如下
其中R6为羟基保护基团，选自三乙基硅烷基、乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基硅烷基、二甲基-叔丁基硅烷基、二甲基芳基硅烷基、二甲基杂芳基硅烷基和三异丙基硅烷基。
7.一种制备紫杉烷衍生物的方法，包括提供有二-、三-或四环紫杉烷核的金属烷氧化物，此金属烷氧化物与β-内酰胺反应生成中间体，其中β-内酰胺结构式如下
其中R1为-OR6，其中R6为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或羟基保护基团;R2为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基;R3和R4分别为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或酰基，但R3和R4不能同时为酰基;R5为-COR10，其中R10为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，烷氧基，芳氧基或杂芳氧基，和将所说的中间体转化成紫杉烷衍生物。
8.按照权利要求14的方法，其中β-内酰胺结构式如下
其中R6为羟基保护基团。
9.按照权利要求7的方法，其中金属烷氧化物由醇衍生，该醇的结构式如下
其中T1为羟基保护基团，Z为-OT2，T2为乙酰基或羟基保护基团。
10.一种β-内酰胺，其结构式如下
其中R1为-OR6，-SR7或-NR8R9;R2为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基;R3和R4分别为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基或酰基，但R3和R4不能同时为酰基;R5为-COR10，-COOR10，-COSR10，-CONR8R10，-SO2R11或-POR12R13，R6为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基团或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能团，R7为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，或硫氢基保护基团，R8为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，R9为氨基保护基团;R10为烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基，R11为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OR10或-NR8R14，R12和R13分别为烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，-OR10或-NR8R14，R14为氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或杂芳基;但是，如果R5为-COR10，至少应存在下列条件之一(a)R1将不为-OR6，(b)R2将不为氢，(c)R3和R4将不为氢，(d)R3和R4中至少一个不为酰基，或(e)R10不为取代的苯基。
全文摘要
一种制备紫杉烷衍生物的方法，包括提供有二-、三-或四环紫杉烷核的金属烷氧化物，此金属烷氧化物与β-内酰胺反应生成中间体，将此中间体转化为紫杉酚。
文档编号C07D409/14GK1075315SQ9211228
公开日1993年8月18日 申请日期1992年9月23日 优先权日1991年9月23日
发明者R·A·霍尔顿 申请人:佛罗里达州立大学