用于治疗癌症和银屑病的杂环酰胺的制作方法

专利名称：用于治疗癌症和银屑病的杂环酰胺的制作方法
相关申请
本申请要求2007年8月31日提交的美国临时申请号60/969,364和2008年3月14日提交的61/036,658的35U.S.C.§119(e)项下的优先权，在此将其各自全部内容明确地全文引入，作为参考。
背景技术：
Hedgehog(刺猬蛋白)通路(HH通路)是受到良好研究的影响多种生物过程如胚胎发育的通路，其中该通路被激活且介导胚胎的模式形成、细胞分化和增殖。该通路在进化中是保守的，该通路的成分已在包括海胆、蠕虫、苍蝇和哺乳动物的许多物种中得到鉴定。现在关于HH通路的大多数认识来自于果蝇的研究。人类基因组包含三种hedgehog基因Sonic(SHH)、Indian(IHH，印度刺猬蛋白)和Desert(DHH，荒漠刺猬蛋白)。Sonic Hedgehog(声音刺猬蛋白)是三种基因中最广泛表达的，且有研究表明，这种基因在胚胎发育的许多方面发挥作用。
Sonic基因编码SHH蛋白质配体。所有hedgehog蛋白质由细胞分泌并结合在其共同的12-跨膜蛋白PTCH1，PTCH1的功能是抑制称为Smoothened(SMO，润滑蛋白)的GPCR-样7-跨膜蛋白。SHH与PTCH1的结合解除了对SMO的抑制，使SMO迁移至细胞膜，随后引发信号转导通路(Varjosalo等，J.Cell Sci.1203-6(2007))。最近，已表明SMO对细胞膜的定位特别发生在哺乳动物细胞的纤毛(Caspary等，Dev.Cell12767-778(2007))。此外，鞭毛内部的转运蛋白质的突变引起功能失调的SHH信号，导致类似于SHH突变观察到的发育畸形。在HH通路激活后，一系列复杂的SMO下游的相互作用最终导致处理GLI转录因子并迁移至细胞核，在此其充当转录调节子。在脊椎动物中，有3种GLI基因(GLI1、GLI2、和GLI3)，其为锌指转录因子家族成员。GLI1和GLI2主要是作为转录激活因子，而GLI3充当转录抑制子。GLI2基因是组成型表达的，且被认为是由SMO激活的主要靶点。在SHH配体和SMO激活存在下，GLI2蛋白质变得稳定并上调许多经鉴定为HH通路靶点的基因，包括GLI1、PTCH、BCL2、原癌基因(c-myc)和IGF2。这些基因中，已有研究表明GLI1似乎是测量HH通路激活的最可靠的生物端点。
在靶向作用HH通路的困难之一是对信号传导通路的不完整认识和缺乏对正通路调节物的鉴定。环杷明是良好建立的拮抗HH通路的天然产品，已被证明是有价值的调节HH通路的工具。环杷明已显示为直接结合SMO并抑制其激活，导致在体外和体内均下调该通路(Chen等，Cancer Sci.9868-76(2007)；Mukherjee等，Cancer Bio & Therapy5674-683(2006))。
最近，已经确立了Hedgehog通路与疾病如癌症之间的联系。PTCH或SMO中的激活突变都与基底细胞癌、髓母细胞瘤、和横纹肌肉瘤有关。此外，当通过过表达SHH或上调GLI1表达测量时，该通路上调已与包括前列腺癌、胰腺癌、上消化道肿瘤和小细胞肺癌的实体瘤相关(Bak等，Pharmacogenomica 4411-429(2003))。此外，一些转基因或基因敲除/基因敲入的模型已经在特定组织或特定敲除组织中发育了通路成分的过表达，导致小鼠肿瘤形成。例如，乳腺中组成型激活SMO的过表达导致增加的增殖、改变的分化和导管的发育不良(Moraes等，Development1341231-1242(2007))。当暴露在紫外线下，杂合PTCH小鼠形成基底细胞癌(Aszterbaum等.Nat.Med.51285-1291(1999))，和胰腺中组织特定过表达SHH导致模拟人类胰腺癌的不正常的管结构(Thayer等，Nature425851-856(2003))。此外，一些研究报告了在人类肿瘤组织中HH信号成分的表达，该肿瘤组织包括但不仅限于前列腺、胰腺、卵巢、黑色素瘤、乳腺、结肠、肺、食道、胃、胆、肝细胞和多发性骨髓瘤。
肿瘤微环境是肿瘤发生的非常重要的方面，但还不清楚生长因子信号通路如何影响肿瘤微环境。这些通路可以以自分泌的方式起作用，其中配体是由肿瘤细胞产生，从而激活肿瘤细胞内的信号通路。然而，在正常发育期间，据认为HH通路以旁分泌的方式起作用，其中活性间质细胞产生生长因子且发送信号返回发育中的肿瘤(Fan等，Endocrinology1453961-3970(2004)。
除了增殖和分化的影响外，HH通路也牵连血管生成的过程，这会导致新血管从现有的脉管系统中生长，和将较小的血管重塑形成较大的血管。所有这些影响都有助于促进肿瘤增长和生存(Klagsbrun和D′Amore，Annu.Rev.Physiol.53217-239(1991)；Cherington等，Adv.Cancer Res.791-38(2000))。
此外，HH通路可能在癌症干细胞的开发领域中发挥作用。干细胞是慢慢复制的细胞，其有能力引起自身的精确复制，以及后代细胞的异质群体。在癌症的干细胞模型中，罕见的细胞亚群有能力自我更新，产生另一种恶性干细胞以及非致瘤性癌细胞，从而提高肿瘤的异质细胞群。最近的研究已经证明在白血病和一些包括脑、前列腺、胰腺、结肠和乳腺的实体瘤中，一小部分癌细胞有能力广泛增生，并在体内形成新的异质性肿瘤(Clarke等Cancer Res.669339-9344(2006)。例如，在胰腺中，也已报告这些癌症干细胞具有高水平的GLI表达(Li等，Cancer Res.671030-1037(2007))。有效抑制Hedgehog通路的化合物因此可有助于减少癌症干细胞的增殖和分化活动。
发明概述 因此，提供新的化合物，其为Hedgehog通路的有效抑制剂和效应剂，从而具有防止由GLI蛋白质影响的基因转录的能力。这种抑制能力导致预防或减少细胞分化、增殖、和/或影响间质微环境调节。本公开的化合物有用于治疗单独或部分由Hedgehog通路抑制介导的疾病和医学状况，从而具有抗增殖(如抗癌)的活性。这种活性有用于治疗具有PTCH功能缺失表型、SMO功能获得表型或Hedgehog功能获得表型的受试者。
本发明的一个方面提供式IA的化合物或其药学上可接受的盐
其中 ----代表单键或双键；

代表单键、双键、叁键，或当X或Y为直接的键时

代表没有键； R1、R2、R3、和R4各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基(thio)， 条件为R2或R3是Z；
各个W独立地选自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 两个邻近的W原子可与其R10取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； q为0或1，其中 如果q为0且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基(oxazolopyridyl)的双环时，则至少一个A为N， 如果q为1，两个W为N，且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成喹喔啉基，则至少一个A为N，和 如果q为1，且各个W为CR10，则两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基的另一环； R5选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素； R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、氨基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、硫化物、磺酰基、和磺酰氨基； 当经单键相接时，X和Y各自独立地选自O、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可为直接的键， 当经双键相接时，X和Y各自独立地为CR11，和 当经叁键相接时，X和Y各自为C； 各个R11和R12各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物； 各个A选自CR13、CR13R13、NR13、N、O、和S； 各个R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、脒基、酰氨基、氨基、氨基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、甲酰氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂环基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p为0或1，其中 如果p为0，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和 如果p为1，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基。
在另一个方面，本发明提供式II的化合物或其药学上可接受的盐
其中 R1、R2、R3、和R4各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基， 条件为R2或R3是Z；
各个W独立地选自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 两个邻近的W原子可与其R10取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； q为0或1，其中 如果q为0且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的双环时，则至少一个A为N， 如果q为1，两个W为N，且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成喹喔啉基，则至少一个A为N，和 如果q为1，且各个W为CR10，则两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基的另一环； R5选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素； 当经单键相接时，X和Y各自独立地选自O、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可为直接的键， 当经双键相接时，X和Y各自独立地为CR11，和 当经叁键相接时，X和Y各自为C； 各个R11和R12各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物； 各个A选自CR13、NR13、N、O、和S； 各个R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； 各个V独立地选自CR14和N； 各个R14选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p为0或1，其中 如果p为0，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和 如果p为1，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基。
本发明的另一个方面提供式III的化合物或其药学上可接受的盐
其中 V为N或CH； R2选自吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基(benzoimidazol)、噻唑基、吡啶基、三唑基、嘌呤基、和喹喔啉基，其中R2任选被一个或多个R15取代； R15选自烷基、硝基、芳基、杂芳基，其中R15可任选被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基(alkylthio)、芳基、和杂芳基取代； R3选自氢和烷基； R16选自芳基和杂环基，其中R16任选被R17取代；和 R17选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任选被芳基或杂芳基取代。
在再一个方面，本发明提供式IV的化合物或其药学上可接受的盐
其中 R2选自噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、苯基、苯并噻唑-2-基、7H-嘌呤-6-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氨基-2-吡啶基、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻唑-2-基、5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基、5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基、5-(吡唑-1-基甲基)噻唑-2-基、5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基、5-(羟基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基、4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基、4-硫杂-1，6-二氮杂双环[3.3.0]辛-2，5，7-三烯-7-基、4-叔丁基-1H-咪唑-2-基、4-吡啶基、4-苯基-1H-咪唑-2-基、4-甲基-3H-咪唑-2-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-乙基-1H-咪唑-2-基、4-环丙基-1H-咪唑-2-基、4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基、4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基、4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基、4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基咪唑-4-基、2-吡啶基、2-甲基吡唑-3-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2，3-二甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-5-(甲氨基甲基)咪唑-4-基、1-异丁基吡唑-4-基、1H-三唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]咪唑-2-基、1，5-二甲基咪唑-2-基、1，4-二甲基咪唑-2-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1，2-二甲基咪唑-4-基； R3选自氢、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和 R16选自2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、3，5-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基磺酰基苯基、6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(羟基甲基)苯基、和2-吡啶基。
在另一个方面，本发明提供式V的化合物或其药学上可接受的盐
其中 n为0、1、2、或3； R3选自氢、卤素、和烷基； R15选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、环烷基、芳基或杂环基，其中各个R15任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、磺酰基、氰基、烷氧基或杂环基取代； R16选自芳基和杂环基，其中R16任选被R17取代；和 R17选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任选被芳基或杂芳基取代。
本发明的另外一个方面提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的一种或多种本文所述的化合物。
本发明的另一个方面涉及抑制Hedgehog通路的方法，其包括给受试者例如需要它的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物、或本文所述的药物组合物，使得Hedgehog通路得到抑制。
在另一个方面，本发明提供减少细胞增殖、分化和/或影响间质微环境调节的方法，其包括给受试者例如需要它的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物、或本文所述的药物组合物，从而在受试者中减少细胞增殖、分化和/或影响间质微环境调节。
发明详述 本公开内容涉及用于抑制Hedgehog通路杂环的酰胺化合物，和它们在治疗单独或部分由Hedgehog通路抑制介导的疾病或医学状况中的用途。还公开了这些化合物的制备方法、包括这些化合物的药物组合物、和这些化合物在制备用于治疗受试者的这些疾病和医学状况的药物中的用途。
应当理解，上述一般性说明和下述详细说明均只是示范性的和解释的，且不用于限制如所要求的本发明。此外，包括化合物、方法和药物组合物的本发明将会参照以下定义进行描述，为方便起见，下文列出其定义 除非另有规定，化学基团是指其未被取代的和取代的形式。
本文所用的术语“醛”或“甲酰基”是指原子团-CHO。
本文所用的术语“链烯基”是指未饱和的具有至少一个碳碳双键的直链或支链碳氢化合物，例如2-12、2-10、或2-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别是指C2-C12链烯基、C2-C10链烯基、和C2-C6链烯基。示范性的链烯基基团包括但不仅限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。
本文所用的术语“烷氧基(alkoxy)”是指与氧连接的烷基(-0-烷基-)。示范性的烷氧基基团包括但不仅限于含1-12、1-8、或1-6个碳原子的烷基、链烯基或炔基的基团，本文分别是指C1-C12烷氧基、C1-C8烷氧基、C1-C6烷氧基。示范性的烷氧基基团包括但不仅限于甲氧基、乙氧基等。同样地，示范性的“链烯氧基”基团包括但不仅限于乙烯基氧基、烯丙氧基、丁烯基氧基等。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链碳氢化合物，例如1-12、1-10、或1-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别是指C1-C12烷基、C1-C10烷基、和C1-C6烷基。示范性的烷基基团包括但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
烷基可任选被至少一个选自以下的基团取代或间断烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺酰基。
本文所用的术语“炔基”是指未饱和的具有至少一个碳碳叁键的直链或支链碳氢化合物，例如2-12、2-8、或2-6个碳原子的直链或支链基团，本文分别是指C2-C12炔基、C2-C8炔基、和C2-C6炔基。示范性的炔基基团包括但不仅限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、和4-丁基-2-己炔基等。
本文所用的术语“酰胺”或“酰氨基”是指形式-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-、或-C(0)NRbRc的原子团，其中Rb和Rc各自独立地选自烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、和硝基。酰胺可通过碳、氮、Rb、Rc、或Ra连接至另一个基团。酰胺也可以为环状的，例如Rb和Rc、Ra和Rb、或Ra和Rc可以结合以形成3-至12-元的环，例如3-至10-元的环或5-至6-元的环。术语“甲酰氨基”是指结构-C(0)NRbRc。
本文所用的术语“脒基”是指形式-C(＝NR)NR′R″的原子团，其中R、R′、和R″各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、酰胺、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮和硝基。
本文所用的“胺”或“氨基”是指形式-NRdRe-、-N(Rd)Re-、或-ReN(Rd)Rf-的原子团，其中Rd、Re、和Rf独立地选自烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、和硝基。氨基可通过氮、Rd、Re、或Rf连接至母体分子基团。氨基也可以为环状的，例如Rd、Re或Rf的任何两个可以结合在一起或与N一起形成3-至12-元的环，例如吗啉代或哌啶基。术语氨基也包括任何氨基基团相应的季铵盐，例如-[N(Rd)(Re)(Rf)]+。示范性的氨基基团包括氨基烷基基团，其中至少一个Rd、Re、或Rf为烷基基团。在具体的实施方案中，氨基基团为C1-6烷基氨基基团。
本文所用的术语术语“芳基”是指单-、双-、或其它多-碳环的芳环系统。芳基基团可任选稠合为一个或多个选自芳基、环烷基、和杂环基的环。本发明的芳基基团可被以下基团取代，所述基团选自烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺酰基。示范性的芳基基团包括但不仅限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊环基、和萘基，以及苯并-稠合的碳环部分例如5，6，7，8-四氢萘基。
本文所用的术语“芳基烷基”是指具有至少一个烷基取代基的芳基基团，例如-芳基-烷基-。示范性的芳基烷基包括但不仅限于具有单环芳环系统的芳基烷基，其中该环包含6个碳原子。例如“苯基烷基”包括苯基C4烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基等。
本文所用的术语“氨基甲酸酯”是指形式-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-、或-OC(O)NRhRi的原子团，其中Rg、Rh和Ri各自独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、硫化物、磺酰基、和磺酰胺。示范性的氨基甲酸酯包括但不仅限于芳基氨基甲酸酯或杂芳基氨基甲酸酯，例如其中至少一个Rg、Rh和Ri独立地选自芳基或杂芳基，如苯基和吡啶基。
本文所用的术语“羰基”是指原子团-C(O)-。
本文所用的术语“甲酰氨基”是指原子团-C(O)NRR′，其中R和R′可以相同或不同。R和R′可选自例如烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、甲酰基、卤烷基、杂芳基和杂环基。
本文所用的术语“羧基”是指原子团-COOH或其相应盐，例如-COONa等。
本文所用的术语“氰基”是指原子团-CN。
本文所用的术语“环烷氧基”是指连接氧的环烷基基团。
本文所用的术语“环烷基”是指单价饱和的或未饱和的环状的、二环的、或桥接二环的烃基团，具有3-12、3-8、4-8、或4-6个碳，本文是指例如环烷烃衍生的例如C4-8环烷基。示范性的环烷基基团包括但不仅限于环己烷、环己烯、环戊烷、环戊烯、环丁烷和环丙烷。环烷基可被以下取代基取代烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺酰基。环烷基基团可以稠合其它的环烷基、芳基、或杂环基基团。
术语“醚”是指具有结构-R1O-Rm-的原子团，其中R1和Rm可独立为烷基、芳基、环烷基、杂环基、或醚。醚可通过R1或Rm连接到母体分子。示范性的醚包括但不仅限于烷氧基烷基和烷氧基芳基。醚还包括聚醚，例如其中R1和Rm中的一个或两个为醚。
本文所用的术语“卤”或“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、或I。
本文所用的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。
本文所用的术语“杂芳基”是指单-、双-、或其它多-碳环的芳环系统，其包含一个或多个杂原子，例如1～4个如氮、氧、和硫的杂原子。杂芳基可被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺酰基。杂芳基也可稠合非芳香性的环。杂芳基说明性的实例包括但不仅限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidilyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基、和噁唑基。示范性的杂芳基基团包括但不仅限于单环芳环，其中该环包含2～5个碳原子和1～3个杂原子。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环的”是指饱和的、部分未饱和的、或未饱和的4-12元环，其包含至少一个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子。除非另有指定，杂原子可为碳和氮相连接的，-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，和环硫原子可任选被氧化以形成亚磺酰基或磺酰基。杂环可为芳香的(杂芳基)或非芳香的。杂环可被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、羟基烷基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺酰基。在一些实施方案中，杂环被甲基或羟乙基取代。
杂环也包括双环、三环和四环的基团，其中上述任何一个杂环稠合到一个或两个独立地选自芳基、环烷基、和杂环的环。示范性的杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、吡喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯烷-2-基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxaloyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、噻喃基、和三唑基。在一些实施方案中，杂环为芳香的。在一些实施方案中，杂环为部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环为咪唑基。
本文所用的术语“杂环基烷氧基”是指连接烷氧基的杂环基。
本文所用的术语“杂环基氧基烷基”是指连接氧(-O-)的杂环基，其氧连接烷基基团。
本文所用的术语“羟基”和“氢氧基”是指原子团-OH。
本文所用的术语“羟烷基”是指连接烷基基团的羟基原子团。
本文所用的术语“咪唑基”是本领域公知的，包括所有异构体形式的取代或未取代的咪唑基。例如术语“咪唑基”包括1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基、和5-咪唑基，其各自可被1～3个取代基取代。这样的取代基可包括卤素例如F、羟基、烷基例如甲基、烷氧基、烷氧基羰基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、环烷基、芳基或杂环。
文所用的术语“硝基”本是指原子团-NO2。
本文所用的术语“苯基”是指6-元的碳环芳环。该苯基也可稠合到环己烷或环戊烷环。苯基可被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、硫化物、磺酰胺、和磺酰基。
本文所用的术语“磺酰胺”是指具有结构-N(Rr)-S(O)2-Rs-或-S(O)2-N(Rr)Rs的原子团，其中Rr和Rs可例如为氢、烷基、芳基、环烷基、和杂环基。示范性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如其中Rs为烷基)、芳基磺酰胺(例如其中Rs为芳基)、环烷基磺酰胺(例如其中Rs为环烷基)、和杂环基磺酰胺(例如其中Rs为杂环基)等。
本文所用的术语“磺酰基”是指具有结构-RUS(O)2-的原子团，其中Ru可为烷基、芳基、环烷基、和杂环基，例如烷基磺酰基。本文所用的术语“烷基磺酰基”是指连接磺酰基基团的烷基基团。
本文所用的术语“硫化物”是指具有结构RzS-的原子团，其中Rz可为烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤烷基、杂芳基、杂环基、和酮。本文所用的术语“烷基硫化物”是指连接硫原子的烷基基团。示范性的硫化物包括“硫氢基(thio)”，其在本文所用时是指-SH原子团。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何和所有的溶剂、分散介质、包衣料、等渗和吸收延迟剂等等，其是与药品管理一致的。药物活性物质的这种介质和试剂的应用是本领域众所周知的。这些成分还可包含其它活性化合物，以提供补充的、额外的、或增强治疗作用。
本文所用的术语“药物组合物”是指组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种本文公开的化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐(们)”是指本组合物所用化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。包括在本组合物中的本性为碱性的化合物能够与多种无机和有机酸形成许多种盐类。可用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐(即含有药理上可接受阴离子的盐)的酸，所述加成盐包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基萘甲酸))盐。包括在本组合物中的包括氨基部分的的化合物可与除了上面提到的酸之外的多种氨基酸形成药学上可接受的盐。包括在本组合物中的本性为酸性的化合物能够与多种药理上可接受的阳离子形成碱性盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐类，且尤其是钙、镁、钠、锂、锌、钾、和铁盐。
术语“受试者”旨在包括生物体，例如原核生物和真核生物，其会患有增生性疾病如癌症，且其由Hedgehog通路单独或部分介导。受试者的实例包括哺乳动物，例如人类、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠、和转基因的非人类的动物。在一些实施方案中，受试者为人类，例如患有、濒临患有风险、或潜在地会患有癌症的人类。在一些实施方案中，受试者具有PTCH功能缺失表型、SMO功能获得表型或Hedgehog功能获得表型。
公开的化合物可包含一个或多个手性中心(例如其中一些可如同由包含键的方向/指示一样明确地指定)和/或双键，因此存在立体异构体，如几何异构体、对映体或非对映体。本文所用的术语“立体异构体”包括所有的几何异构体、对映体或非对映体。这些化合物可依赖于立体生成性(stereogenic)碳原子周围的取代基的构型，由符号“R”或“S”指定。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物可以在命名法中指定为“(±)”，但熟练的技工将认识到结构可以隐性地表示手性中心。
本发明化合物的个体立体异构体可由商业可买到的含有不对称的或立体生成性中心的起始材料合成地制得，或通过制备外消旋混合物随后通过本领域普通技术人员众所周知的拆分方法合成地制得。如下举例说明这些拆分的方法(1)将对映体的混合物结合在手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所形成的非对映体混合物，并将光学纯产品从助剂上解离释出，(2)应用光学活性拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接拆分光学对映体的混合物。通过众所周知的方法，如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱、以手性盐复合物结晶化合物、或在手性溶剂中结晶化合物，也可以将立体异构体混合物拆分为其组成的立体异构体。立体异构体也可以从立体异构纯的中间体、试剂、和催化剂，通过众所周知的不对称合成方法获得。
本发明的化合物中也可存在几何异构体。本发明包括因碳碳双键周围取代基的排列或碳环周围取代基的排列而引起的各种几何异构体及其混合物。碳碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”或“E”依据IUPAC标准应用。除非另有指定，描绘双键的结构都包括“Z”或“E”异构体。
碳碳双键周围的取代基可替代地称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，“反式”表示取代基在双键的对侧。指定碳环周围取代基的排列为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧。术语“反式”表示取代基在环平面的对侧。其中取代基排列在环平面的同侧和对侧的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
本发明的化合物可存在溶剂化物以及非溶剂化物的形式，例如水合物形式。在一个实施方案中，该化合物是无定形的。在一个实施方案中，该化合物是多晶形的。在另一个实施方案中，该化合物是晶体形式。
I.本发明的化合物 本文公开式I或IA的化合物或其药学上可接受的盐
或
其中 ----代表单键或双键；

代表单键、双键、叁键，或当X或Y为直接的键时

代表没有键； R1、R2、R3、和R4各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基， 条件为R2或R3是Z；
各个W独立地选自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 两个邻近的W原子可与其R10取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； q为0或1，其中 如果q为0且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的双环时，则至少一个A为N， 如果q为1，两个W为N，且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成喹喔啉基，则至少一个A为N，和 如果q为1，且各个W为CR10，则两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基的另一环； R5选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素； R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、氨基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、硫化物、磺酰基、和磺酰氨基； 当经单键相接时，X和Y各自独立地选自O、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可为直接的键， 当经双键相接时，X和Y各自独立地为CR11，和 当经叁键相接时，X和Y各自为C； 各个R11和R12各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物； 各个A选自CR13、CR13R13、NR13、N、O、和S； 各个R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、脒基、酰氨基、氨基、氨基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、甲酰氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂环基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p为0或1，其中 如果p为0，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和 如果p为1，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基。在一些实施方案中，如果R11和R12各自为氟，则各个R1、R2、R3、R4、和R5不为氟。
在一些实施方案中，X和Y至少一个选自O或NR11，或至少一个A选自NR13、N、O、和S。
在另一个实施方案中，R10选自氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6全氟代烷基、氨基、羟基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、和硝基。在特定的实施方案中，R10为C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6全氟代烷基、或羟基C1-6烷基。
在一个实施方案中，Z为具有至少一个N杂原子的6，6-稠合的双环杂芳基。在另一个实施方案中，Z为具有至少一个N杂原子的5，6-稠合的双环杂芳基。在进一步的实施方案中，式I化合物包括-5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯基，例如N-[5-(5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[2-甲基-5-(7H-嘌呤-6-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
在一个实施方案中，Z为具有两个N杂原子的6-元杂芳基。在另一个实施方案中，式I化合物包括吡嗪基或哒嗪基(pyridizinyl)。进一步的实施方案提供选自N-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[5-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺的式I化合物。
在一个实施方案中，Z为具有至少一个N杂原子的5-元杂芳基，例如咪唑基(imidzolyl)。在进一步的实施方案中，式化合物I选自N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[2-甲基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。另一个实施方案提供其中Z为噻唑基的式I化合物，例如选自N-[2-甲基-5-[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-5-[5-(吡唑-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-5-[5-(吗啉-4-基甲基)1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-5-1，3-噻唑-2-基-苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、和4-甲基-2-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基]苯基]1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的式I化合物。
在一个实施方案中，R2为Z。在另一个实施方案中，R3为Z。在一个实施方案中，R1、R2、R3、和R4各自为氢。在一个实施方案中，R5为甲基。在另一个实施方案中，R6、R7、R8和R9各自为氢。在进一步的实施方案中，X为O和Y为CH2。
在另一个实施方案中，至少一个A为N和p为1，例如吡啶基。在一个实施方案中，至少一个A为杂原子和p为0。
在另一个实施方案中，本发明涉及式II化合物或其药学上可接受的盐
其中 R1、R2、R3、和R4各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基， 条件为R2或R3是Z；
各个W独立地选自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 两个邻近的W原子可与其R10取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； q为0或1，其中 如果q为0且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的双环时，则至少一个A为N， 如果q为1，两个W为N，且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成喹喔啉基，则至少一个A为N，和 如果q为1，且各个W为CR10，则两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基的另一环； R5选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素； 当经单键相接时，X和Y各自独立地选自O、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可为直接的键， 当经双键相接时，X和Y各自独立地为CR11，和 当经叁键相接时，X和Y各自为C； 各个R11和R12各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物； 各个A选自CR13、NR13、N、O、和S； 各个R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、脒基、酰氨基、氨基、氨基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、甲酰氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂环基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； 各个V独立地选自CR14和N； 各个R14选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p为0或1，其中 如果p为0，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和 如果p为1，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基。在一些实施方案中，如果R11和R12各自为氟，则各个R1、R2、R3、R4、和R5不为氟。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式III的化合物或其药学上可接受的盐
其中 V为N或CH，例如N； R2选自吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、嘌呤基、和喹喔啉基，其中R2任选被一个或多个R15取代； R15可选自烷基、硝基、芳基、杂芳基，其中R15可任选被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、和杂芳基取代； R3选自氢和烷基； R16选自芳基和杂环基，其中R16任选被R17取代；和 R17选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任选被芳基或杂芳基取代。在一些实施方案中，R2或R3之一为咪唑基。在一些实施方案中，R16为吡啶基或苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV的化合物或其药学上可接受的盐
其中 R2选自噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、苯基、苯并噻唑-2-基、7H-嘌呤-6-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氨基-2-吡啶基、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻唑-2-基、5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基、5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基、5-(吡唑-1-基甲基)噻唑-2-基、5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基、5-(羟基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基、4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基、4-硫杂-1，6-二氮杂双环[3.3.0]辛-2，5，7-三烯-7-基、4-叔丁基-1H-咪唑-2-基、4-吡啶基、4-苯基-1H-咪唑-2-基、4-甲基-3H-咪唑-2-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-乙基-1H-咪唑-2-基、4-环丙基-1H-咪唑-2-基、4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基、4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基、4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基、4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基、3-吡啶基、3-甲基咪唑-4-基、2-吡啶基、2-甲基吡唑-3-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2，3-二甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-5-(甲氨基甲基)咪唑-4-基、1-异丁基吡唑-4-基、1H-三唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]咪唑-2-基、1，5-二甲基咪唑-2-基、1，4-二甲基咪唑-2-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1，2-二甲基咪唑-4-基； R3选自氢、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和 R16选自2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、3，5-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基磺酰基苯基、6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(羟基甲基)苯基、和2-吡啶基、在一些实施方案中，式IV的R2不为一个或多个以下的基团吡啶基、喹喔啉-2-基、或1H-苯并咪唑-2-基。
在另一个实施方案中，本发明提供式V的化合物或其药学上可接受的盐
其中 n为0、1、2、或3； R3选自氢、卤素例如Cl、和烷基例如甲基； R15选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、环烷基、芳基或杂环基，其中各个R15任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、磺酰基、氰基、烷氧基或杂环基取代； R16选自芳基和杂环基，其中R16任选被R17取代；和 R17选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任选被芳基或杂芳基取代。在一些实施方案中，R15为卤素例如F，任选取代的烷基例如甲基、羟基甲基、甲氨基甲基，芳基例如苯基，杂环基，或环烷基例如环丙基。在特定的实施方案中，n为0，即R15不存在。在另一个特定的实施方案中，n为1-3。在具体的实施方案中，咪唑基部分为5-咪唑基。在另一个具体的实施方案中，咪唑基部分为2-咪唑基。在另一个具体的实施方案中，咪唑基部分为4-咪唑基。在一些实施方案中，R16为吡啶基例如2-吡啶基。
本发明的化合物和组合物在制备用于需要它的受试者中抑制Hedgehog通路的药物中也是有用的。一个实施方案提供公开的化合物和组合物在制备用于需要它的受试者中减少细胞分化、增殖和/或影响间质微环境调节的药物中的用途。另一个实施方案提供公开的化合物和组合物在制备用于需要它的受试者中治疗单独或部分由Hedgehog通路抑制介导的疾病或医学状况的药物中的用途。
A.本发明另外的化合物 本文公开式VI的化合物
其中 R1′、R2′、R3′、和R4′各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基， 条件为R2′或R3′是Z′；
各个W′独立地选自CR10′、NR10′、N、O、和S，其中R10′选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 两个邻近的W′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； q′为0或1，其中 如果q′为0且两个邻近的W原子一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的双环时，则至少一个A′为N， 如果q′为1，两个W′为N，且两个邻近的W′原子一起形成喹喔啉基，则至少一个A′为N，和 如果q′为1，且各个W′为CR10，则两个邻近的W原子一起形成选自5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基的另一环； R5′选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素； R6′、R7′、R8′和R9′各自独立地选自氢、C1-6烷基、氨基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、硫化物、磺酰基、和磺酰氨基； 当经单键相接时，X′和Y′各自独立地选自O、S、SO2、NR11、和CR11′R12′，或X′和Y′之一可为直接的键， 当经双键相接时，X′和Y′各自独立地为CR11′，和 当经叁键相接时，X′和Y′各自为C； 各个R11′和R12′各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物； 各个A′选自CR13′、NR13′、N、O、和S； 各个R13′选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p′为0或1，其中 如果p′为0，则两个邻近的A′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和 如果p′为1，则两个邻近的A′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； 其中如果R11′和R12′各自为氟，则各个R1′、R2′、R3′、R4′、和R5′不为氟； 和其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，X′和Y′至少一个选自O或NR11′，或至少一个A选自NR13′、N、O、和S。
在另一个实施方案中，R10′选自氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、氨基、杂环基C1-6烷基、和硝基。
在一个实施方案中，Z′为具有至少一个N杂原子的6，6-稠合的双环杂芳基。在另一个实施方案中，Z′为具有至少一个N杂原子的5，6-稠合的双环杂芳基。在进一步的实施方案中，式I化合物包括-5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯基，例如N-[5-(5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[2-甲基-5-(7H-嘌呤-6-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
在一个实施方案中，Z′为具有两个N杂原子的6-元杂芳基。在另一个实施方案中，式I化合物包括吡嗪基或哒嗪基。进一步的实施方案提供选自N-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[5-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺的式I化合物。
在一个实施方案中，Z′为具有至少一个N杂原子的5-元杂芳基，例如咪唑基。在进一步的实施方案中，式化合物I选自N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺和N-[2-甲基-5-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。另一个实施方案提供其中Z′为噻唑基的式I化合物，例如选自N-[2-甲基-5-[5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-5-[5-(吡唑-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-[2-甲基-5-[5-(吗啉-4-基甲基)1，3-噻唑-2-基]苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-(2-甲基-5-1，3-噻唑-2-基-苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、和4-甲基-2-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基]苯基]1，3-噻唑-5-羧酸乙酯的式I化合物。
在一个实施方案中，R2′为Z′。在另一个实施方案中，R3′为Z′。在一个实施方案中，R1′、R2′、R3′、和R4′各自为氢。在一个实施方案中，R5′为甲基。在另一个实施方案中，R6′、R7′、R8′和R9′各自为氢。在进一步的实施方案中，X′为O和Y为CH2。
在另一个实施方案中，至少一个A′为N和p为1′，例如吡啶基。在一个实施方案中，至少一个A′为杂原子和p′为0。
在另一个实施方案中，本发明涉及式VII化合物
或其药学上可接受的盐，其中， 各个V′独立地选自CR14′和N； R1′、R2′、R3′、和R4′各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基， 条件为R2′或R3′是Z′；
各个W′独立地选自CR10′、NR10′、N、O、和S，其中R10′选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 两个邻近的W′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； q′为0或1，其中 如果q′为0且两个邻近的W′原子一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的双环时，则至少一个A′为N， 如果q′为1，两个W′为N，且两个邻近的W′原子一起形成喹喔啉基，则至少一个A′为N，和 如果q′为1，且各个W′为CR10′，则两个邻近的W′原子一起形成选自5-或6-元的杂芳基和5-或6-元的杂环基的另一环； R5′选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素； 当经单键相接时，X′和Y′各自独立地选自O、S、SO2、NR11′、和CR11′R12′，或X′和Y′之一可为直接的键， 当经双键相接时，X′和Y′各自独立地为CR11′，和 当经叁键相接时，X′和Y′各自为C； 各个R11′和R12′各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物； 各个A′选自CR13′、NR13′、N、O、和S； 各个R13′选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； R14′选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p′为0或1，其中 如果p′为0，则两个邻近的A′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和 如果p′为1，则两个邻近的A′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基；和 其中如果R11′和R12′各自为氟，则各个R1′、R2′、R3′、R4′、和R5′不为氟。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式VIII的化合物
或其药学上可接受的盐，其中， V′为N或CH； R2′选自吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、嘌呤基、和喹喔啉基，其中R2′任选被一个或多个R15′取代； R15′可选自烷基、硝基、芳基、杂芳基，其中R15′可任选被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、和杂芳基取代； R3′选自氢、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和 R16′选自芳基和杂环基，其中R16′任选被R16取代；和 R17′选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17′任选被芳基或杂芳基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IX化合物
或药学上可接受的盐，其中，V′选自N和CH； R1′、R2′、R3′、和R4′各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基， 条件为R2′或R3′是Z′；
各个W′独立地选自CR10′、NR10′、N、O、和S，其中R10′选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或 两个邻近的W′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； q′为0或1，其中 如果q′为0且两个邻近的W′原子一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的双环时，则至少一个A′为N， 如果q′为1，两个W′为N，且两个邻近的W′原子一起形成喹喔啉基，则至少一个A′为N，和 如果q′为1，且各个W′为CR10，则两个邻近的W′原子一起形成选自5-或6-元的杂芳基和5-或6-元的杂环基的另一环； R5′选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素； R6′、R8′和R9′各自独立地选自氢、C1-6烷基、氨基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、硫化物、磺酰基、和磺酰氨基； 当经单键相接时，X′和Y′各自独立地选自O、S、SO2、NR11′、和CR11′R12′，或X′和Y′之一可为直接的键， 当经双键相接时，X′和Y′各自独立地为CR11′，和 当经叁键相接时，X′和Y′各自为C； 各个R11′和R12′各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物； 各个A′选自CR13′、NR13′、N、O、和S； 各个R13′选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基； p′为0或1，其中 如果p′为0，则两个邻近的A′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和 如果p′为1，则两个邻近的A′原子可一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基； 其中如果R11′和R12′各自为氟，则各个R1′、R2′、R4′、和R5′不为氟； 和其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式X化合物
或药学上可接受的盐，其中， V′为N或CH； R2′选自1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1，4-二甲基咪唑-2-基、1，5-二甲基咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、2，3-二甲基咪唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2-甲基吡唑-3-基、2-吡啶基、3-甲基咪唑-4-基、3-吡啶基、4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-吡啶基、4-硫杂-1，6-二氮杂双环[3.3.0]辛-2，5，7-三烯-7-基、5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基、5-(吡唑-1-基甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基、5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基、5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻唑-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-氨基吡嗪-2-基、5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基、6-氨基-2-吡啶基、6-氨基哒嗪-3-基、7H-嘌呤-6-基、苯并噻唑-2-基、苯基、喹喔啉-2-基、和噻唑-2-基； R3′选自氢、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和 R16′选自2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、3，5-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基磺酰基苯基、6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(羟基甲基)苯基、和2-吡啶基。
B.合成方案 此外，式I(或式IA)的化合物可以由以下方案1-5所述的一般合成方法合成。应当理解如按以下一般方法合成的那些式I化合物本身可进一步衍生以形成其它的式I化合物。以下的方案仅意为示范性的，本领域普通技术人员会识别其可行的组合。
苯胺类或酚类(X＝O，N)的化合物1(方案IA)可应用标准条件通过在碱如氢化钠或碳酸钾存在下与亲电苄基型化合物如卤化物或甲苯磺酸酯2的反应，进行烷基化。应用标准条件如含水乙醇和氢氧化钠将相应的酯3水解，产生羧酸4。通过4和苯胺5在偶合/脱水剂例如HATU或EDCI和任选叔碱如二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下的反应，实现酰胺键的形成。替代选择地，酸4分别与试剂如亚硫酰氯或氯甲酸异丙基酯反应可转化为活化的酰基氯或酸酐，然后应用类似的有机叔碱再与苯胺5进行反应。应用过渡金属介导的转化例如与Pd(O)种类如Pd(PPh3)4和Cs2CO3的铃木(Suzuki)偶合，可将由此产生的硼酸芳基酯6还原地添加到芳基或杂芳基的卤化物或三氟甲磺酸酯例如7上。由此形成的化合物I-A相应于其中Y＝CR11R12的式I化合物。应用类似的合成顺序，但在与化合物4的酰胺偶合步骤(如方案IA)中使用替代物苯胺8，产生式I-B的化合物(方案IB)。
方案1 A
B
式IA的化合物也可以利用方案2中列出的替代顺序合成，其中合成中的最后步骤为过渡金属介导的亲电子物质9和硼酸酯或有机锌10之间的Suzuki或Negishi偶合。以方案IA所示的相同方式通过与适当的羧酸衍生物反应，可以由化合物4合成芳基或杂环9。
方案2
另外，式(I)的化合物可以根据多种其它方法(方案3)利用芳基炔类11、腈类12、或醛类/酮类/酸类13作为至式(I)的Z环起始点，得到合成。例如，通过分别与叠氮和重氮试剂反应，炔类用作环例如三唑类(Bock等，Eur.J.Org.Chem.51-68(2006))和吡唑类(Fulton等，Eur.J.Org.Chem.1479-1492(2005))的前体。腈类用作起始材料合成噻唑类和其它的杂环(Collier，S.J.；Langer，P.，Science of Synthesis，19411(2004))。醛类和酮类可用作多种杂环的前体(Nakamura等，J.Med.Chem.465416-5427(2003))，所述杂环包括但不限于咪唑类、苯并咪唑类、和喹喔啉类。羧酸及其衍生物可转化为多种杂环例如苯并咪唑类或苯并噻唑类。
方案3
如方案4所示，当X和Y均为CR11R12时，式(I)化合物的亚群式(I-C)可以由化合物14合成，化合物14可以由上述方案1-3已经描述的方法构成。应用方案I中所述的标准酰胺键形成的反应条件将苯胺14与酸15偶合，随后将生成化合物16通过钯(O)-介导的Heck-型偶合至链烃17。这种偶合产生未饱和的式I-C化合物。应用方法例如催化氢化法再将I-C还原，得到饱和的式I-D的化合物。式I-C或I-D的化合物也可以经由炔类中间体构成，通过与炔烃18的Sonogashira偶合合成以产生化合物19，然后进一步将19还原为I-C或I-D(方案4B)。
方案4 A
B
式I-E化合物可以利用方案5中列出的合成途径构成。应用试剂例如硼氢化钠将醛类或酮类20与苯胺21进行还原胺化作用，产生苄型胺22。如方案1所述让22受到水解条件，然后得到酸23，如方案1所述将23与苯胺5偶合，形成酰胺24。应用如方案1所述的条件与芳基或杂芳基衍生物7进行过渡金属介导的偶合，致使形成了式I-E的化合物。
方案5
式I-F化合物的合成显示在方案6中。应用试剂如硼氢化钠(R12＝H)，将酮类或醛类20氢化还原，产生醇25。替代选择地，应用格利雅(Grignard)或有机锂试剂R12-M，将有机金属加成至18产生醇25。将25与醇26的Mitsunobo反应，产生醚27。替代选择地，醇25可以转化为中间体卤化物(应用试剂例如PX3)或其它的离去基团如甲磺酸酯(通过与甲磺酰氯和碱反应)。醇26与25的随后烷基化可以用多种碱例如氢化钠完成，得到27。如同方案5中化合物22所述一样，利用化合物27的系列转化，可以获得式I-F的化合物。
方案6
II.药物组合物 本公开内容还提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文公开的化合物。这些制剂包括那些适合口服、直肠、局部、口腔和胃肠外(例如皮下、肌肉、透皮、静脉内)给药的制剂，虽然在任何情形下最适合的给药形式将取决于正接受治疗情况的程度和严重度和正应用的特定化合物的性质。
在一个实施方案中，给受试者如温血动物施用化合物或药物组合物。在另一个实施方案中，温血动物是哺乳动物，如人类。
适合口服给药的制剂可以存在离散单位中，所述离散单位例如胶囊、扁胶囊、锭剂、或片剂，各自包含预定量的化合物，作为粉末或颗粒；作为在水和非水液体中的溶液或混悬液；或作为水包油型或油包水型乳剂。如同指示，这些制剂可以通过药学上任何适当的方法制备，其包括活性化合物和载体或赋形剂(其可以构成一种或多种助剂)结合的步骤。载体必须是在与制剂的其它成分相容意义上可接受的，且必须是对接收者无害的。载体可以是固体或液体的，或两者兼而有之，且可以与化合物一起配制为单位剂量的制剂，例如片剂，其可包含约0.05％至约95％重量的活性化合物。也可存在其它药理活性的物质，包括其它化合物。本发明的制剂可通过任何众所周知的涉及组分混合的药学技术来制备。
关于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如制药等级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。制备药理学上给药的液体组合物，可例如通过将如本文所述的活性化合物和任选药物助剂溶解、分散等在赋形剂例如水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等中，从而形成溶液或混悬液。一般来说，通过均匀地和密切地将活性化合物与液体或精细分开的固体载体或此两者混合，然后如有必要将产品成型，可制备适宜的制剂。例如，通过将化合物的粉末或颗粒任选与一种或多种助剂一起压紧或成模，可制备片剂。通过在合适的机器中将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和分散剂/或表面活性/分散剂一起混合的自由流动形式如粉末或颗粒的化合物压紧，可制备压制片剂。通过在合适的机器中，将被惰性液体稀释剂弄湿的粉末化合物注模，可制备模制片。
适合颊(舌下)给药的制剂包括锭剂，其包含在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的化合物；和软锭剂，其包含在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。
适合肠胃外给药的本发明制剂包括化合物的无菌含水药剂，其大约等渗于预期接收者的血液。这些药剂是经静脉给药的，虽然也可以通过皮下、肌肉、或皮内注射的方式进行给药。可以通过将化合物与水混合并使形成的溶液无菌和等渗于血液，方便地制得这类药剂。根据本发明的可注射的组合物可含有大约0.1至5％w/w的活性化合物。
适合直肠给药的制剂可作为单位剂量的栓剂呈现。这可通过将化合物与一个或多个常规的固体载体例如可可脂混合，然后使形成的混合物成型来制备。
适合局部应用至皮肤的制剂可采取软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可应用的载体和赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇及其两种或更多种的组合。活性化合物一般存在的浓度为约0.1％至约15％w/w的组分，例如约0.5％至约2％。
施用的活性化合物的量可依赖于正接受治疗的受试者、受试者的重量、给药方式和处方医生的判断。例如给药方案可涉及每日或半日给予以约10μg至约100mg的认知剂量的包入胶囊的化合物。在另一个实施方案中，可以应用包入胶囊的化合物剂量的如每月或每年一次为基础的间歇性给药法。胶囊化易于接近作用部位，并允许同时给予活性成分，在理论上产生协同效应。按照标准剂量方案，医生将容易确定最佳剂量，并能够容易地修改给药以实现这种剂量。
本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以由化合物的疗效来测量。本发明化合物可给予每天约1μg/kg至约200mg/kg的剂量；例如约1μg/kg至约150mg/kg、约1mg/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、约1μg/kg至约1mg/kg、约50μg/kg至约200mg/kg、约10μg/kg至约1mg/kg、约10μg/kg至约100μg/kg、约100μg/kg至约10mg/kg、和约50μg/kg至约50mg/kg。然而，剂量可取决于病人的需求、正治疗的病情的严重性、和正应用的化合物而改变。在一个实施方案中，公开化合物的治疗有效量足以建立约0.001μM至约100μM例如约1μM至约20μM的最大血药浓度。根据本领域接受的实践进行开始剂量，所述开始剂量例如根据动物试验和为人类给药所标定的剂量来确定。
毒性和疗效可以通过标准的药物程序在细胞培养或实验动物中确定，例如确定LD50(种群50％致死的剂量)和ED50(种群50％治疗有效的剂量)。毒性和疗效之间的剂量比是治疗指数，它可以表达为LD50/ED50的比。显示出大治疗指数的组合物是优选的。
最初可由细胞培养试验评估治疗有效量。当在细胞培养试验或动物模型中测定时，可以在动物模型中配制剂量以达到循环血药浓度范围，其包括IC50(即达到症状半最大抑制的治疗浓度)。可测量血浆水平，例如通过高效液相色谱法。任何特定剂量的效应可以通过适当的生物测定来监测。剂量的实例为约0.1xIC50、约0.5xIC50、约1xIC50、约5xIC50、10xIC50、约5OxIC50、和约100xIC50。
从细胞培养试验或动物研究中获得的数据可用于配制用于人类的剂量范围。应用本领域已知的转换系数(例如参见Freireich等，CancerChemother.Reports 50(4)219-244(1966)和用于表面积等效剂量因素的表1)，在动物模型达到的治疗有效量可以转化用于另一种动物，包括人类。
表1
这些化合物的剂量优选位于包括较少或没有毒性的ED50的循环浓度的范围。剂量可在此范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的给药途径。一般来说，治疗有效量可随受试者的年龄、情况、性别、以及受试者的病情严重性而变化。剂量可由医生确定和调整，必要时，配合于所观察到的治疗效果调整。
一个实施方案提供给受试者施用式I化合物且结合放射治疗。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或水合物与一种或多种治疗剂结合地施用。治疗剂可与本文公开的化合物分别地、连续地、或共同地施用。联合治疗的剂量范围可相称于单一治疗的剂量。
相对于化合物单独给药，治疗剂(们)可以提供相加的或协同的价值。治疗剂可以例如选自 (i)抗增殖/抗肿瘤的药物及其组合，当用于医学肿瘤时，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、马利兰和亚硝基脲)；抗代谢药物(例如抗叶酸剂如氟嘧啶(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞宾和紫杉烷如紫杉醇和泰素帝(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)； (ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素类(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺； (iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂像马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活受体功能抑制剂； (iv)生长因子功能抑制剂例如包括生长因子抗体、生长因子受体抗体的抑制剂(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[Herceptin]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和肝细胞生长因子家族的抑制剂； (v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的那些抗血管生成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin]、如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)和其他作用机制的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管生成抑制剂(angiostatin))； (vi)血管破坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物 (vii)反义治疗，例如直接针对上面列出靶点的那些，如ISIS 2503、抗-ras反义物； (viii)基因治疗的方法，包括例如代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因定向酶前体药物疗法)的方法，如那些应用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，和提高病人对化疗或放疗耐受的方法如多药抗药性基因治疗； (ix)免疫治疗的方法，包括例如体外和体内提高患者肿瘤细胞免疫原性的方法(例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染的方法)，减少T-细胞能源的方法，应用转染的免疫细胞如转染细胞因子的树突细胞的方法，应用转染细胞因子的肿瘤细胞系的方法，和应用抗独特型抗体的方法； (x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(例如夫拉平度(flavopiridol))和其他细胞周期关卡(例如关卡激酶)抑制剂；极光(aurora)激酶抑制剂和其他涉及有丝分裂和胞质分裂调节(例如有丝分裂驱动蛋白)的激酶抑制剂；和组蛋白去乙酰化酶抑制剂；和 (xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂和内皮素A和B拮抗剂；例如ZD4054和ZD1611(WO 96/40681)、阿曲生坦和YM598。
式I化合物可在体外和体内测试系统的开发和标准化中用作药物工具，用于评估在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中Hedgehog通路抑制的效应，作为新治疗药物的研究的一部分。
III.使用的方法 在一些实施方案中，本发明化合物和组合物可用于抑制Hedgehog通路的方法中。本文公开了减少细胞分化、增殖、和/或影响间质微环境调节的方法，其包括给需要它的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。抑制Hedgehog通路提供了治疗单独或部分由该通路抑制介导的疾病和医学状况的有用方法。这些疾病包括癌症和其他增生性疾病。
虽然主要的关注点在癌症上，Hedgehog拮抗剂也已显示出能减轻银屑病的症状(Tas等.Dermatology 209126-131(2004))。银屑病是一种慢性皮肤疾病，特征通常在于皮肤损伤和斑块，且目前理解为自身免疫性疾病，虽然其病因学还没有明确界定。照这样，预期本发明化合物对银屑病受试者具有有益的效果。
因此，一个实施方案提供了抑制Hedgehog通路的方法，其包括给需要它的受试者施用治疗有效量的揭露的化合物或药物组合物。另一个实施方案提供了减少细胞增殖、分化和/或影响间质微环境调节的方法，其包括给需要它的受试者施用治疗有效量的揭露的化合物或药物组合物。在一个实施方案中，细胞是间质细胞。在另一个实施方案中，细胞是癌细胞。在进一步的实施方案中，细胞是干细胞，如癌症干细胞。
在一个实施方案中，间质微环境调节包括血管调节。在另一个实施方案中，间质微环境调节包括间质细胞中Hedgehog通路的向下调节。在进一步的实施方案中，间质细胞是成纤维细胞。
在一个实施方案中，通过给需要它的受试者施用治疗有效量的揭露的化合物或药物组合物，预防细胞增殖、分化和/或影响间质微环境调节。本文所用的“预防”或“防止”是指获得约定疾病或病症的风险降低。
也公开了治疗单独或部分由Hedgehog通路抑制介导的疾病和医学状况的方法，其包括给需要它的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指疾病或病症的改善、或至少其中一个可认识的症状的改善。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指至少一个可测量的物理参数的改善，但不一定为患者可认识的参数的改善。在又一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指抑制疾病或病症的进展，无论是身体上的例如可认识症状的稳定化、生理上的例如物理参数的稳定化、或两者的稳定化。在另一个实施方案中，“治疗”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
在一个实施方案中，单独或部分由Hedgehog通路抑制介导的疾病或医学状况与癌症相关。示范性的疾病或医学状况包括但不仅限于基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌、食道癌、胃癌、胆道癌、肝细胞癌和多发性骨髓瘤。因此，本发明的化合物和组合物具有抗增殖活性例如抗癌活性。
在另一个实施方案中，疾病或医学状况银屑病。在进一步的实施方案中，银屑病可通过结合一种或多种抗银屑病药物施用本发明化合物得到治疗。
在一个实施方案中，受试者的特征为具有选自PTCH功能缺失表型、SMO功能获得表型、和Hedgehog功能获得表型的表型。
实施例 实验、操作、实例、和中间体的以下描述旨在举例说明本发明的实施方案，且决无意限制发明。
本发明的化合物可以用有机合成领域的技术人员众所周知的多种方法制备。更具体地说，本发明化合物可应用本文所述的反应和技术制备。在以下所述合成方法的描述中，应当理解所有建议的反应条件包括选择的溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作，可以选择为标准反应的条件，除非另有指明。对于有机合成领域的技术人员来说，应当理解在分子多种部分上存在的官能度应该与建议的试剂和反应兼容。与反应条件不兼容的取代基对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此指出了替代的方法。
此外，本文以下列出的化合物意为个别和独立的实施方案，这些化合物中描述的任何取代基旨在作为可单独识别的适用于本文所述的种属结构例如式I-IV的特定取代基。
实施例的起始原料是商业上可买到的或容易由已知材料的标准方法制得。在下面的实施例中，除非另有说明，条件如下 (i)温度以摄氏度(℃)给出；除非另有说明，操作均在室温(RT)或环境温度如约18-25℃的范围内进行； (ii)溶液例如经无水硫酸钠或硫酸镁干燥；有机溶剂的有机挥发在减压、浴温例如最高达约60℃下使用旋转蒸发器(例如约4.5-30mmHg)进行； (iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行； (iv)一般而言，反应过程随同TLC或液相色谱/质谱(LC/MS)，和反应时间只给出说明； (v)最终产品应用质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据得到分析； (vi)产率只给出说明且不一定是那些，这可通过努力的过程开发取得；如果想要更多的物质，可重复制备； (vii)一旦给出，核磁共振(NMR)的数据为主要特征质子的希腊字母表的第四个字母(δ)值的形式，约定为相对于四甲基硅(TMS)为内标的在300或400MHz的d6-DMSO测定的兆北率(ppm)； (viii)化学符号具有其本领域的通常涵义； (ix)溶剂的比例以体积∶体积(v/v)的条件给出； (x)化合物的纯化可以应用一种或多种下列方法进行 a)正相硅胶快速色谱法； b)硅胶快速色谱法，应用sco

分离系统RediSep正相快速柱，流速例如20-80mL/min(ISCO MPLC)； c)硅胶快速色谱法，应用

分离系统； d)Gilson semiprep HPLC分离系统例如YMC包装ODS-AQ柱，100x20mm，S 5μm 12nm，水(0.1％三氟乙酸)和MeCN(0.1％三氟乙酸)、或水(含5％MeCN的10mM NH4OAc)和MeCN作为溶剂，运行10-20min；和 e)使用标准技术结晶或重结晶。
本文所用的缩写表示下列化合物、试剂和取代基醋酸铵(NH4OAc)、乙腈(MeCN)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、N，N-二异丙基乙胺或Hunig碱(DIPEA)、三乙胺(TEA)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙二醇二甲基醚(DME)、二乙醚(Et2O)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)、胎牛血清(FBS)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、Sonic Hedgehog(shh配体)、对硝基酚(pNp)、磷酸盐缓冲液(PBS)、二氯甲烷或CH2Cl2(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、硫酸钠(Na2SO4)、硫酸镁(MgSO4)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)、氯化氢(HCl)、氢气(H2)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、四(三苯基膦)钯(O)[Pd(PPh3)4]、氯化铵(NH4Cl)、硼氢化钠(NaBH4)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)、氢氧化铵(NH4OH)、1，2-二氯乙烷(DCE)、醋酸钾(KOAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、醋酸(AcOH)、甲基-叔丁基醚(MTBE)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)、三(二亚苄基丙酮(dibenzyideneacetone))二钯(Pd2dba3)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dpPf)]、氢化钠(NaH)、和碘化钠(NaI)。
实施例1 N-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 1a.4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯 向4-羟基苯甲酸乙酯(15g，90.27mmol)于无水DMA(300mL)的溶液中，分部份地加入K2CO3(31.2g，225.67mmol)和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(29.6g，180.53mmol)。将溶液在室温搅拌7天。搅拌下将反应倒入900mL饱和NaHCO3中。将沉淀物滤出，用水(500mL)、然后用1∶1的己烷∶Et2O(400mL)洗涤。将形成的固体首先在抽吸下、然后在55℃真空干燥箱中干燥过夜，得到白色固体的标题化合物(26g，未纯化的)。在1天后通过重过滤滤液获得第二批产物。将结晶的产物用水、随后用1∶1的己烷∶Et2O洗涤，首先在抽吸下、然后在55℃真空干燥箱中干燥，进一步得到6.43g(28％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，1H)，7.90(d，2H)，7.83(td，1H)，7.51(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.13(d，2H)，5.26(s，2H)，4.26(q，2H)，1.29(t，3H)。MS(M+H+)＝258。
1b.4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸 向4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯(26g，90.27mmol，以上第一批)于EtOH(230mL)的浆液中，慢慢地加入NaOH(2.5M)(51.1mL，127.75mmol)。反应在室温搅拌48小时。加入更多的NaOH(100mL，2M)，并将反应再搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后用水稀释至100mL，并用10％HCl酸化至pH～6。将沉淀物收集，用水洗涤，抽吸干燥，然后用Et2O洗涤，抽吸干燥得到标题化合物(9.35g，45％)。滤液用10％HCl进一步酸化，过滤，用水、Et2O洗涤，抽吸干燥得到更多的产品(1.617g，8％)。合并的产率＝53％。1H NMR(DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.58(d，1H)，7.88(d，2H)，7.83(td，1H)，7.51(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.10(d，2H)，5.25(s，2H)。MS(M+H+)＝230。
1c.4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸 向4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(300mg，1.31mmol)、HATU(522mg，1.37mmol)和DIPEA(0.457mL，2.62mmol)中加入DMF(3mL)。在50℃搅拌1小时后，将混合物冷却，加入3-氨基-4-甲基苯基硼酸(198mg，1.31mmol)。将反应再加热至50℃保持6小时，加入另外等量的3-氨基-4-甲基苯基硼酸，反应在室温搅拌48小时。将反应倒入饱和NaCl溶液(30mL)。将沉淀物过滤，用水随后用Et2O洗涤，抽吸干燥得到标题化合物(434mg，92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.61(d，1H)，7.96(d，2H)，7.90(td，1H)，7.67(s，1H)，7.58(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.14(d，2H)，5.29(s，2H)，2.20(s，3H)。MS(M+H+)＝363。
1d.N-[5-(lH-咪唑-4-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 将4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸(50mg，0.14mmol)、Cs2CO3(135mg，0.41mmol)、Pd(PPh3)4(23.93mg，0.02mmol)和4-溴-1H-咪唑(26mg，0.18mmol)的混合物用氮气净化，然后加入脱气的二噁烷(690μL)和水(230μL)，在微波中150℃加热40分钟。冷却后，用吸管除去水层，用DMSO(1mL)稀释有机层，经0.2μm过滤器过滤。滤液浓缩至1mL的体积，并经Gilson HPLC(20-75％MeCN/10mMNH4Oac的水溶液)纯化。将收集部分浓缩，冻干得到标题化合物(19mg，0.049mmol，35％)。1H NMR(DMSO-d6)12.11(s，1H)，9.76(s，1H)，8.59(d，1H)，7.97(d，2H)，7.85(td，1H)，7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.56(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.15(d，2H)，5.27(s，2H)，2.18(s，3H)。MS(M+H+)＝385。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例1相似的方式制得以下的实施例2-28 实施例29 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 以实施例1相似的方式或应用以下所述的方法可制备实施例29 29a.2-(4-甲基-3-硝基苯基)-lH-咪唑 在500mL圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒和4-甲基-3-硝基苯甲醛(5.0g，30.28mmol)。将容器冷却至0℃，加入EtOH(76mL)、NH4OH(23.58mL，605.52mmol)、和乙二醛(40％水溶液)(17.29mL，151.38mmol)。然后将形成的混合物室温搅拌48小时，再真空浓缩得到粗制的咪唑。将粗制的固体用水(300mL)洗涤并用EtOAc(2X250mL)萃取。合并后的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制的产品，将其用ISCO MPLC(20％MeOH/DCM)纯化，得到棕色固体的标题化合物(2.81g，45.7％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.73(br s，1H)8.48(d，1H)8.11(d，1H)7.53(d，1H)7.27(s，1H)7.02(s，1H)2.45(s，3H)。MS(M+H+)＝204。
29b.5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 在250mL圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-咪唑(3.32g，16.34mmol)、和MeOH(163mL)。然后加入活性碳上的钯(500mg，10wt％)，将容器用氢气净化，并置于气球的氢气气氛下。让混合物搅拌24小时，然后用氮气净化，经硅藻土床层过滤，并真空浓缩。粗制的苯胺溶于MeOH(～25mL)，加入10mL HCl(4N的二噁烷溶液)。加入Et2O(-200mL)，使得产品沉淀为盐酸盐。将形成的固体经真空过滤收集，真空中干燥，得到盐酸盐的标题化合物(3.88g，96％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.77-7.65(m，4H)7.44(d，1H)2.34(s，3H)。MS(M+H+)＝174。
29c.4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯 在室温向于THF(190mL)和DMF(0.074mL，0.95mmol)中的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(2.181g，9.51mmol)中滴状加入草酰氯(8.33mL，95.14mmol)。将反应混合物加热至50℃4小时，然后冷却至室温。将混合物浓缩，然后用Et2O研磨，得到盐酸盐的标题化合物(2.70g，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.76(br s，1H)，8.75(d，1H)，8.21(t，1H)，7.91(d，2H)，7.81(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.14(d，2H)，5.14(s，2H)。
29d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 将1L的圆底烧瓶装入磁力搅拌棒，然后加入4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯盐酸盐(11.86g，41.73mmol)、DCM(104mL)、吡啶(104mL)、和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺盐酸盐(8.75g，41.73mmol)。容器适用回流冷凝器，将形成的反应混合物加热至50℃并搅拌过夜。让容器冷却至室温，真空除去溶剂。粗制的剩余物用10％NaOH(～250mL)洗涤，用EtOAc(2X500mL)萃取。将合并后的有机提取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和真空浓缩，得到粗制的产品，将其预先吸收在硅胶(～100g)上，并经ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到灰白色固体的纯产品。将获得的固体用20mL MeOH再结晶，经真空过滤收集，和真空中干燥，得到标题化合物(10.45g，65.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.44(s，1H)9.84(s，1H)8.59(d，1H)7.98(d，2H)7.90(s，1H)7.85(t，1H)7.72(d，1H)7.54(d，1H)7.39-7.31(m，2H)7.16(d，2H)7.11(br s，2H)5.28(s，2H)2.23(s，3H)。MS(M+H+)＝385。
实施例30 N-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 以实施例1相似的方式或应用以下所述的方法可制备实施例30 30a.2-(4-甲基-3-硝基苯基)-lH-苯并[d]咪唑 在200mL圆底烧瓶中，使4-甲基-3-硝基苯甲酸(4g，22.08mmol)、苯-1，2-二胺(2.388g，22.08mmol)、和DIPEA(7.71mL，44.16mmol)于DMF(27.6mL)中得到棕色溶液。溶液用冰水浴冷却，加入HATU(8.82g，23.19mmol)。将反应室温搅拌2小时。将溶液加入500mL水，并搅拌0.5小时。过滤得到浅黄色固体。将固体置于200mL圆底烧瓶，加入乙酸(100mL)，得到黄色混悬液。将反应加热至85℃1小时。反应在减压下浓缩，用饱和NaHCO3(100mL)稀释。过滤得到白色固体的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H)，7.24(dd，2H)，7.63(dd，2H)，7.70(d，1H)，8.40(m，1H)，8.78(s，1H)。
30b.5-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 在500mL圆底烧瓶中，使2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑(5.0g，19.74mmol)和氯化铁(III)(6.40g，1.97mmol)于MeOH(200mL)中得到黄色混悬液。将混合物加热75℃20分钟，然后加入肼(21.25mL，236.91mmol)。在此温度将反应搅拌2小时。滤出固体残渣，浓缩滤液。向剩余物中加入水(50mL)和DCM(100mL)。分层，用DCM(2X30mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并后的有机层，随后浓缩得到粗制的产品。将粗制的产品加入DCM(100mL)，并搅拌0.5小时，随后过滤得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，5.07(s，2H)，7.07(d，1H)，7.16(m，2H)，7.24(d，1H)，7.47(m，2H)，7.60(dd，1H)，12.64(br s，1H)。
30c.N-[2-甲基-5-(2-甲基-lH-咪唑-4-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在200mL的圆底烧瓶中，使4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(1.540g，6.72mmol)于DCM中获得白色混悬液。加入SOCl2(0.981mL，13.44mmol)。反应混合物在40℃搅拌3小时。将反应真空浓缩，得到4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯。向剩余物中加入吡啶(20mL)，再加入5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(1.5g，6.72mmol)。将反应加热至60℃1小时。在减压下除去吡啶，向剩余物中加入饱和NaHCO3(50mL)和DCM(30mL)。水层用DCM(2X15mL)萃取，浓缩合并后的有机层得到粗制的产品。将固体溶于热EtOH(20mL)，冷却至4℃后，收集沉淀物，得到标题化合物(0.894g，31％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，9.88(s，1H)，8.60(d，1H)，8.18(d，1H)，8.01(d，2H)，7.96(dd，1H)，7.85(td，1H)，7.60(m，3H)，7.49(d，1H)，7.44(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.18(m，3H)，5.29(s，2H)，2.30(s，3H)。MS(M+H+)＝435。
实施例31 N-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 31a.N-(4-氨基甲酰-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向于DMF(20mL)中的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(2.05g，8.94mmol)、4-氨基-3-甲基苯甲酰胺(1.410g，9.39mmol)和HATU(3.57g，9.39mmol)中，加入DIPEA(4.69mL，26.83mmol)。反应混合物在50℃加热10小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1N NaOH中。将沉淀物用水随后用Et2O洗涤，然后抽吸下干燥，得到标题化合物(2.62g，81％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，8.59(d，1H)，7.96(d，2H)，7.92(s，1H)，7.84(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.29(s，1H)，7.15(d，2H)，5.27(s，2H)，2.24(s，3H)。MS(M+H+)＝362。
31b.3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯 向于MeOH(67.8mL)中的N-(4-氨基甲酰-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(2.45g，6.78mmol)中，加入DMF-二甲基乙缩醛(2.72mL，20.34mmol)。反应混合物在室温搅拌5小时，然后在45℃搅拌24小时。反应冷却至室温后，浓缩至1.5mL，并倒入10mL盐水中。将沉淀物过滤，用水然后用Et2O洗涤，抽吸干燥得到标题化合物(2.380g，93％)。1H NMR(d3-MeOD)δ8.56(d，1H)，7.96(d，2H)，7.95(m，1H)，7.88(m，2H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.15(d，2H)，5.28(s，2H)，3.89(s，3H)，2.35(s，3H)。MS(M+H+)＝377。
31c.3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸 向于MeOH(79mL)和水(19.70mL)中的3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(2.67g，7.09mmol)中，加入NaOH(0.426g，10.64mmol)。反应混合物在50℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，加入10.64mL 1M HCl和100mL水，并将混合物冷却。沉淀物经过滤收集，用水然后用Et2O洗涤，得到标题化合物(2.56g，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，9.80(s，1H)，8.59(d，1H)，7.96(d，2H)，7.85(m，2H)，7.77(dd，1H)，7.54(t，2H)，7.36(dd，1H)，7.16(d，2H)，5.28(s，2H)，2.29(s，3H)。MS(M+H+)＝363。
31d.N-(2-氨基苯基)-3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酰胺 向3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(0.145g，0.40mmol)、HATU(0.160g，0.42mmol)和苯-1，2-二胺(0.045g，0.41mmol)中，加入DMF(1mL)和DIPEA(0.210mL，1.20mmol)。将混合物加热至50℃并保持15小时。冷却后，加入1mL 1M NaOH和9mL盐水，并冷却混合物。将沉淀物过滤，用水、Et2O洗涤，抽吸干燥得到标题化合物(0.165g，91％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.62(s，1H)，8.59(d，1H)，7.98(d，2H)，7.84(m，3H)，7.52(t，2H)，7.36(dd，1H)，716(m，3H)，6.96(m，1H)，6.77(d，1H)，6.59(m，1H)，5.28(s，2H)，4.89(s，2H)，2.31(s，3H)。MS(M+H+)＝453。
31e.N-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 将于AcOH(2.87mL)中的N-(2-氨基苯基)-3-甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酰胺(0.13g，0.29mmol)加热至80℃保持1.5小时，冷却至室温后，用饱和的NaHCO3中和混合物，并将沉淀物过滤，用水、Et2O洗涤，抽吸干燥得到标题化合物(0.077g，61.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.84(s，1H)，9.81(s，1H)，8.59(d，1H)，8.08(s，1H)，7.98(m，3H)，7.85(td，1H)，7.64(d，1H)，7.53(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.18(m，4H)，5.28(s，2H)，2.34(s，3H)。MS(M+H+)＝435。
实施例32 N-[5-(2，4-二甲基1，3-噻唑-5-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 32a.N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL的圆底烧瓶中，将5-碘-2-甲基苯胺(5.171g，22.19mmol)、4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸、HCl(4.91g，18.49mmol)、DIPEA(9.66mL，55.47mmol)和HATU(14.06g，36.98mmol)溶于NMP(92mL)中，得到橙色溶液。反应加热至70℃保持12小时，此后，将反应倒入1M NaOH水溶液(400mL)中，经真空过滤除去形成的沉淀。滤饼用水(200mL)、MTBE(100mL)清洗，抽吸干燥，得到淡棕色固体的标题化合物(5.52g，67％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.19(s，3H)5.29(s，2H)7.08(d，1H)7.16(m，2H)7.29-7.43(m，1H)7.50(dd，1H)7.55(d，1H)7.73(d，1H)7.87(td，1H)7.95(m，2H)8.61(d，1H)9.78(s，1H)。MS(M+H+)＝445。
32b.N-[5-(2，4-二甲基l，3-噻唑-5-基)-2-甲基-苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 将N-(5-碘-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.45mmol，200mg)、2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)噻唑(250mg，0.45mmol)、Cs2CO3(1.8mmol，587mg)和Pd(PPh3)4(0.07mmol 78mg)于1，4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液，在120℃微波下加热20分钟。在反应混合物冷却后，加入水(2mL)和EtOAc(4mL)。应用吸管除去水层。浓缩反应的有机层，并应用ISCOMPLC(5-10％MeOH/DCM)纯化剩余物，得到产品。将浓缩的剩余物用HCl(2mL，4N二噁烷溶液)酸化。真空浓缩酸溶液，得到盐酸盐的标题化合物(170mg，70％)的黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)2.41(s，3H)2.66(s，3H)5.43(s，2H)7.13-7.28(m，3H)7.36(d，1H)7.45(d，1H)7.59-7.71(m，1H)7.79(d，1H)8.00(d，2H)8.08-8.29(m，1H)8.75(d，1H)9.87(s，1H)。MS(M+H+)＝430。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例32相似的方式制得以下的实施例33-37 实施例38 N-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 38a.N-(5-(2-乙酰肼羰基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸(560mg，1.55mmol)、乙酰肼(229mg，3.09mmol)和DIPEA(1080μl，6.18mmol)于DMF(5.15mL)的溶液中，加入HATU(1175mg，3.09mmol)。将反应搅拌过夜。真空浓缩反应，剩余物经ISCO MPLC(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(647mg，99％)。MS(M+H+)＝419。
38b.N-(2-甲基-5-(5-甲基-l，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向N-(5-(2-乙酰肼羰基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(550mg，1.31mmol)、PPh3(1034mg，3.94mmol)和DIPEA(918μl，5.26mmol)于MeCN(11mL)的溶液中，加入全氯乙烷(622mg，2.63mmol)。将反应搅拌过夜。浓缩反应，剩余物经ISCO MPLC(EtOAc～10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(180mg，34％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)2.58(s，3H)5.30(s，2H)7.18(d，2H)7.37(ddd，4.85，1H)7.52(dd，2H)7.75(dd，1H)7.86(td，1H)7.91-8.20(m，3H)8.51-8.73(m，1H)9.90(s，1H)。MS(M+H+)＝401。
实施例39 N-(5-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 39a.4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯 向4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(1.0g，4.36mmol)、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.735g，4.45mmol)和HATU(1.742g，4.58mmol)于DMF的溶液中，加入DIPEA(2.286mL，13.09mmol)。反应在50℃搅拌16小时。冷却至室温后，将溶液倒入1M NaOH(100mL)中。将沉淀物过滤，用水随后用Et2O洗涤，得到白色固体。固体在抽吸下干燥，得到一水合物的标题化合物(38.2％)。
39b.4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸 将4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(627mg，1.67mmol)和NaOH(133mg，3.33mmol)溶于MeOH(12.5mL)和水(4.17mL)，室温搅拌20小时，然后50℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入1MHCl(3.3mL)，将沉淀物过滤，用水随后用Et2O洗涤，得到白色固体的标题化合物(99％)。
39c.N-(5-(4，5-二甲基-4H-l，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 将N-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(100mg，0.25mmol)于MeNH2/EtOH(30％wt.)的溶液，在微波130℃加热7小时。真空浓缩反应，然后应用ISCO MPLC(0-40％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(27mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)2.40(s，3H)3.59(s，3H)5.29(s，2H)7.17(m，2H)7.37(ddd，4.85，1H)7.42-7.48(m，2H)7.54(d，1H)7.65(s，1H)7.86(td，1H)7.98(m，2H)8.60(d，1H)9.88(s，1H)。MS(M+H+)＝414。
实施例40 N-(2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 40a.N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 将4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯盐酸盐(644mg，2.60mmol)和3-氨基-4-甲基苄腈(515mg，3.90mmol)于吡啶中的溶液搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到粗制的剩余物，将其用ISCO MPLC(40-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。MS(M+H+)＝344。
40b.N-(5-N-羟基甲脒基(Carbamimidoyl))-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 将N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(170mg，0.5mmol)、羟胺盐酸盐(37.8mg，0.54mmol)和NaHCO3(40.3mg，0.43mmol)于MeOH(0.5mL)中的混悬液在微波70℃加热1小时。形成沉淀，收集沉淀并用MeOH和水洗涤，得到标题化合物。MS(M+H+)＝377。
40c.N-(2-甲基-5-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 将N-(5-(N-羟基甲脒基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(160mg，0.43mmol)和醋酸酐(347mg，3.47mmol)于1，4-二噁烷(1.4mL)的溶液在微波150℃加热1小时。真空浓缩反应，剩余物经GilsonHPLC(10-70％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(70mg，41％)。1H NMR(d3-MeOD)δ2.38(s，4H)2.66(s，3H)5.31(s，2H)7.11-7.26(m，2H)7.37-7.50(m，2H)7.66(d，1H)7.83-7.95(m，2H)7.97-8.09(m，3H)8.52-8.62(m，1H)。MS(M+H+)＝401。
实施例41 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酰胺 41a.4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酸甲酯 在250mL的圆底烧瓶中，将4-羟基苯甲酸甲酯(2.Og，13.15mmol)、1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(2.64g，13.15mmol)、和K2CO3(4.54g，32.86mmol)加入MeCN(50mL)中，得到白色混悬液。将反应室温搅拌过夜，过滤，和真空浓缩，得到白色固体的标题化合物(3.5g，98％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，5.17(s，2H)，6.91(m，1H)，7.02(m，2H)，7.12(d，2H)，7.31(t，1H)，7.92(d，2H)。
41b.4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酸 在500mL的圆底烧瓶中，将4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酸甲酯(3.50g，12.85mmol)和LiOH(1.539g，64.27mmol)加入在EtOH(200mL)中，得到无色混悬液。反应加热至60℃保持2小时。冷却至室温后，在减压下浓缩，加入水(100mL)。用HCl水溶液(6N)调节pH至2，此时观察到沉淀。经过滤收集沉淀物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，5.16(s，2H)，6.90(m，1H)，7.03(m，2H)，7.09(d，2H)，7.31(t，1H)，7.89(d，2H)，12.64(s，1H)。
41c.3-(4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基硼酸 在100mL的圆底烧瓶中，将4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酸(0.47g，1.82mmol)、3-氨基-4-甲基苯基硼酸(0.288g，1.91mmol)、和DIPEA(0.795mL，4.55mmol)溶于DMF(2mL)，得到棕色溶液。将反应混合物冷却至0℃，然后加入HATU(0.727g，1.91mmol)。让反应混合物升至室温，将其再搅拌3小时。加入水(50mL)，过滤得到棕色固体的标题化合物。MS(M+H+)＝392。
41d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将2-溴-1H-咪唑(0.085g，0.58mmol)、3-(4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基硼酸(0.15g，0.38mmol)、和K2CO3(0.094g，0.96mmol)加入二噁烷(4mL)中，得到无色混悬液。反应混合物用水(1mL)稀释。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.044g，0.04mmol)。将反应加热至100℃保持2.5小时。在减压浓缩后，将粗制的产品经Gilson HPLC(MeCN/10mM NH4Oac的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.024g，16％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.77(s，3H)，5.19(s，2H)，6.92(s，1H)，7.05(br s，2H)，7.15(d，3H)，7.32(m，2H)，7.59(br s，1H)，7.72(m，1H)，7.91(d，1H)，7.98(d，2H)，9.84(s，1H)，12.59(br s，1H)。MS(M+H+)＝414。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例41相似的方式制得以下的实施例42-57 实施例58 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(苄氧基)苯甲酰胺 以实施例41相似的方式或应用以下所述的方法可制备实施例58 58a.4-(苄氧基)-N-(5-(羟基甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺 在0℃向4-(苄氧基)苯甲酸(26g，113.91mmol)和(3-氨基-4-甲基苯基)甲醇(15.63g，113.91mmol)、HATU(52.0g，136.70mmol)于DMF(250mL)的混合物中，加入DIPEA(39.8mL，227.83mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。向混合物中加入水(～1L)，经过滤收集固体沉淀，用水洗涤，干燥，然后用Et2O(2x)洗涤，干燥得到浅黄色固体的标题化合物(38.0g，96％)。MS(M+H+)＝348。
58b.4-(苄氧基)-N-(5-甲酰基-2-甲基苯基)苯甲酰胺 将乙二酰二氯(21.52g，169.54mmol)于200mL无水DCM中的溶液冷却至-78℃，然后向混合物中滴状加入DMSO(26.5g，339.08mmol)，将混合物搅拌15分钟，然后经40分钟加入4-(苄氧基)-N-(5-(羟基甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺(38g，109.38mmol)于30OmL DCM中的混悬液。在-78℃1小时后，加入TEA(73.2mL，525.03mmol)，让反应混合物升至室温保持1.5小时。向混合物中加入400mL饱和NaHCO3，用DCM萃取水层。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤，用DCM洗涤，和真空浓缩。剩余物经ISCO MPLC(40-55％EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体的标题化合物(15.90g，42.1％)。MS(M+H+)＝346。
58c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(苄氧基)苯甲酰胺 在0℃向4-(苄氧基)-N-(5-甲酰基-2-甲基苯基)苯甲酰胺(15.9g，46.03mmol)于MeOH(400mL)的混悬液中，加入NH4OH(27.2mL，230.17mmol)，随后加入乙二醛(52.8mL，460.35mmol)。然后反应混合物在室温搅拌1天。向反应混合物中加入另一份NH4OH(27.2mL，230.17mmol)和乙二醛(52.8mL，460.35mmol)，并在室温搅拌1天。向反应混合物中加入最后一份NH4OH(27.2mL，230.17mmol)和乙二醛(52.8mL，460.35mmol)，并在室温搅拌2天。向混合物中加入水(～1.5L)，将固体经过滤收集，用水洗涤，干燥，用Et2O洗涤，然后干燥得到灰色固体的粗制产品(17.60g)，将其用ISCO MPLC(EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体的标题化合物(12g，68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，5.22(s，2H)，7.01(br s，1H)，7.15(m，3H)，7.37(m，4H)，7.49(m，2H)，7.73(dd，1H)，7.91(s，1H)，7.99(d，2H)，9.85(s，1H)，12.49(br s，1H)。MS(M+H+)＝384。
实施例59 4-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺 59a.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺 在500mL的压力容器中，将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(苄氧基)苯甲酰胺(2.77g，7.22mmol)加入MeOH(100mL)中，得到白色混悬液。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd/C(0.384g，10％)。容器用氢气净化3次，然后在55psi的氢气下搅拌12小时。在用氮气净化容器后，过滤混悬液，滤饼用MeOH(3X15mL)和EtOAc(2X15mL)洗涤。将合并后的有机滤液浓缩，得到标题化合物(1.8g，85％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，6.87(d，2H)，7.00(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.32(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.88(m，3H)，9.72(s，1H)，10.15(br s，1H)，12.44(br s，1H)。
59b.4-[(4-氟苯基)甲氧基]-N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，加入N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(0.09g，0.31mmol)、K2CO3(0.17g，1.23mmol)、和4-氟苄基氯(0.074g，0.34mmol)，在NMP(1.0mL)得到无色混悬液。反应在160℃加热30分钟。冷却至室温后，溶液经Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到固体剩余物。向剩余物中加入MeOH(0.5mL)和于Et2O中的HCl(1.5mL，2M)。浓缩得到HCl盐的标题化合物(0.033g，27％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.20(s，2H)，7.17(m，2H)，7.25(t，2H)，7.56(m，3H)，7.78(s，2H)，7.89(dd，1H)，8.01(m，2H)，8.11(s，1H)，9.98(s，1H)，14.74(br s，1H)。MS(M+H+)＝402。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例59相似的方式制得以下的实施例60-64 实施例65 N-(2-甲基-5-苯基-苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向含有4-甲基联苯-3-胺(0.70mmol)、二噁烷(3mL)、和DIPEA(0.30mL，1.68mmol)的小瓶中，加入1.83M于DMF的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯盐酸盐(0.56mmol)的溶液。反应在室温搅拌12小时。将反应在60℃加热4小时，然后倒入1M NaOH(5mL)中，加入DCM(2mL)。应用SPE相分离筒分离相层，将有机层稀释至总容量5mL DCM，用3当量的MP-异氰酸酯树脂孵化18小时。经过滤除去树脂，用2mL DCM清洗。合并有机层，并浓缩至干。将形成的油经Gilson HPLC(MeCN/10mM NH4OAc水溶液)纯化，得到标题化合物(5mg，2％)。1H NMR(CDCl3)δ8.65(d，1H)8.26(d，1H)7.90(m，2H)7.80(td，1H)7.55-7.71(m，4H)7.41-7.45(m，2H)7.28-7.40(m，4H)7.12(m，2H)5.34(s，2H)2.39(s，3H)。MS(M+H+)＝395。
实施例66 N-[5-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-{[3-(2-吗啉代-4-基乙氧基)苄基]氧基}苯甲酰胺 66a.4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苄氧基)苯甲酸甲酯 在50mL的圆底烧瓶中，将(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲醇(0.873g，3.68mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(0.701g，3.68mmol)加入DCM(10mL)中，得到无色溶液。向混合物中加入TEA(1.026mL，7.36mmol)和DMAP(催化剂)。反应在室温搅拌3小时后，加入饱和NH4Cl(20mL)。水层用DCM(2X10mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到4-(2-(3-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉。在50mL的圆底烧瓶中，将4-(2-(3-(氯甲基)苯氧基)乙基)吗啉(0.767g，3.0mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(0.456g，3.0mmol)加入MeCN(25mL)中，得到无色溶液。加入K2CO3(1.05g，7.5mmol)。反应在85℃搅拌4小时。在真空浓缩后，将剩余物用水(10mL)稀释和用EtOAc(2X10mL)萃取。将合并后的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗制的产品，将其用ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.69(br s，4H)，2.91(br s，2H)，3.82(br s，4H)，3.90(m，3H)，4.21(br s，2H)，5.11(s，2H)，6.89(dd，1H)，7.01(m，4H)，7.32(t，1H)，8.01(m，2H)。
66b.4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苄氧基)苯甲酸盐酸盐 在50mL的圆底烧瓶中，将4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苄氧基)苯甲酸甲酯(0.297g，0.8mmol)和LiOH(0.096g，4.0mmol)加入MeOH(10mL)中，得到无色混悬液。反应在65℃搅拌3小时。在减压下浓缩，随后加入水(5mL)。加入1N HCl以调节pH至1，收集沉淀物，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.20(d，2H)，3.56(br s，4H)，3.77(br s，2H)，3.95(br s，2H)，4.41(br s，2H)，5.18(s，2H)，7.00(br s，1H)，7.10(d，4H)，7.36(t，1H)，7.90(d，2H)，12.67(br s，1H)。
66c.N-(5-(l，4-二甲基-lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苄氧基)苯甲酰胺 在50mL的圆底烧瓶中，将4-(3-(2-吗啉代乙氧基)苄氧基)苯甲酸盐酸盐(0.14g，0.36mmol)溶于SOCl2(1mL)，得到无色溶液。反应在室温搅拌1小时，然后在减压下除去SOCl2，得到4-{[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氧基}苯甲酰氯。向烧瓶中加入吡啶(5mL)和5-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.072g，0.36mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，在减压下浓缩溶液。加入DCM(5mL)和饱和NaHCO3(10mL)。水层用DCM(2X5mL)萃取，将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗制的产品，将其用ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(22mg，12％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，2.27(s，3H)，2.50(br s，4H)，2.69(s，2H)，3.57(m，4H)，3.69(s，3H)，4.10(t，5.19(s，2H)，6.93(s，2H)，7.05(s，2H)，7.14(m，2H)，7.32(m，2H)，7.45(m，1H)，7.65(s，1H)，7.97(m，2H)，9.80(s，1H)。MS(M+H+)＝541。
实施例67 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 67a.N-(5-溴-2，4-二甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基))苯甲酰胺 在圆底烧瓶中，将5-溴-2，4-二甲基苯胺(5g，25mmol)、4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(6.3g，26.5mmol)、和DIPEA(8.9mL，50mmol)放入DMF(50mL)中。将混合物用冰水浴冷却至0℃，然后加入HATU(11.5g，30mmol)。将混合物升至室温并搅拌过夜。向反应溶液中加入水(200mL)。经过滤收集沉淀物，得到标题化合物(4g，41％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.27(s，3H)，5.26(s，2H)，7.13(d，2H)，7.23(s，1H)，7.34(m，1H)，7.52(t，1H)，7.56(s，1H)，7.82(m，1H)，7.92(d，2H)，8.57(m，1H)。
67b.N-(2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在圆底烧瓶中，将N-(5-溴-2，4-二甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(4g，9.73mmol)、双(频哪醇合(pinacolato))二硼(2.96g，11.6mmol)、和KOAc(2.86g，29.2mmol)加入二噁烷(50mL)中，得到混悬液。向混合物中加入PdCl2(dppf)(400mg)。反应在氮气气氛下80℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，加入水(80mL)。混合物用EtOAc(2X30mL)萃取，将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到粗制的产品，将其用ISCO MPLC(1％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(2.3g，51.7％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，12H)，2.15(s，3H)，2.41(s，3H)，5.25(s，2H)，7.06(s，1H)，7.12(m，2H)，7.35(m，1H)，7.51(m，2H)，7.81(m，1H)，7.94(m，2H)，8.58(m，1H)，9.71(s，1H)。
67c.N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将N-(2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.25g，0.55mmol)、2-溴-1H-咪唑(0.120g，0.82mmol)、和Cs2CO3(0.444g，1.36mmol)加入二噁烷(5mL)中，得到棕色混悬液。反应混合物用水(2mL)稀释。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.063g，0.05mmol)。反应在微波条件下110℃加热4小时。在减压下浓缩反应混合物。剩余物经GilsonHPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化。向纯化的产品中加入于Et2O中的HCl(0.5mL，1mmol)。将混合物真空浓缩，得到HCl盐的标题化合物(10mg，4.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，5.32(s，2H)，7.18(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(br s，1H)，7.61(s，2H)，7.84(s，2H)，7.96(m，3H)，8.63(d，1H)，9.90(s，1H)，14.54(br s，1H)。MS(M+H+)＝399。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例67相似的方式制得以下的实施例68-73 实施例74 N-[4-氯-2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 74a.l-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯 在50-mL的圆底烧瓶中装入1-溴-2-氯-4-甲基苯(2g，9.7mmol)和浓H2SO4(6.5mL)。将混合物冷却至-20℃，经5分钟慢慢加入HNO3(1.5mL)。在加入HNO3后，向反应混合物中加入冰水(15g)。让其升至室温后，用EtOAc(2X10mL)萃取反应混合物。干燥(Na2SO4)后，将合并后的有机层真空浓缩，粗制的产品经ISCO MPLC(石油醚)纯化，得到62％产率的标题化合物(1.3g)。1H NMR(CDCl3)δ2.56(s，3H)，7.44(s，1H)，8.28(s，1H)。
74b.5-溴-4-氯-2-甲基苯胺 在200-mL的圆底烧瓶中，将1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯(4g，16mmol)和于硅胶中的FeCl3(5％，11.2g)置于MeOH(50mL)中。反应混合物在70℃加热15分钟，然后慢慢加入水合肼(8.8mL，192mmol)，将反应混合物回流过夜。在冷却至室温后，将混合物过滤，真空浓缩，得到95％产率的标题化合物(3.4g)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)，6.90(s，1H)，7.10(s，1H)。
74c.N-(5-溴-4-氯-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在100-mL的圆底烧瓶中，将4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(800mg，4mmol)溶于SOCl2(6mL)。溶液在室温搅拌1小时。真空浓缩溶液，得到4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯。将粗制的产品溶于DCM(10mL)，随后加入5-溴-4-氯-2-甲基苯胺(500mg，2.27mmol)、吡啶(5mL)、和TEA(10mL)。将反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。真空浓缩混合物，将粗制的产品用ISCO MPLC(20-33％EtOAc/石油醚)纯化，得到28％产率的标题化合物(270mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.25(s，2H)，7.13(m，2H)，7.34(m，1H)，7.54(m，2H)，7.77(s，1H)，7.84(m，1H)，7.92(m，2H)，8.58(m，1H)，9.81(s，1H)。
74d.N-(4-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(0.441g，1.74mmol)、N-(5-溴-4-氯-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.5g，1.16mmol)、和KOAc(0.341g，3.47mmol)加入二噁烷(80mL)中，得到无色混悬液。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.134g，0.12mmol)。将反应在微波115℃下搅拌5小时。在减压浓缩后，粗制的产品经ISCO MPLC(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.07(s，6H)，1.16(s，6H)，2.22(s，3H)，5.28(s，2H)，7.16(d，2H)，7.36(s，1H)，7.54(d，1H)，7.59(s，1H)，7.63(m，1H)，7.85(m，1H)，7.96(m，2H)，8.60(d，1H)，9.82(s，1H)。
74e.N-[4-氯-2-甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将N-(4-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.076g，0.47mmol)、和KOAc(0.077g，0.78mmol)加入二噁烷(3.0mL)中，得到棕色混悬液。反应混合物用水(1.0mL)稀释。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.036g，0.03mmol)。反应在微波130℃下加热2小时。真空浓缩后，用MeOH(0.5mL)和DMSO(0.5mL)稀释剩余物。过滤溶液，经HPLC(5-80％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.019g，14％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，3.72(s，3H)，5.33(s，2H)，7.19(d，2H)，7.46(m，1H)，7.62(d，1H)，7.76(s，1H)，7.95(m，6H)，8.65(d，1H)，10.04(s，1H)。MS(M+H+)＝433。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例83相似的方式制得以下的实施例75-77 实施例78 N-{5-[5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 78a.N-(5-(5-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸(0.5g，1.38mmol)、4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.326g，1.73mmol)、和K2CO3(0.477g，3.45mmol)加入二噁烷(3mL)，得到白色混悬液。反应混合物用水(1.OmL)稀释。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.160g，0.14mmol)。反应在微波炉130℃下加热2.5小时。真空浓缩反应，将剩余物与MeOH(10mL)和硅胶(2g)合并。真空除去溶剂，固体用ISCO MPLC(0-8％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(M+H+)＝427。
78b.N-{5-[5-(羟基甲基)-l-甲基-lH-咪唑-4-基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在20mL的圆底烧瓶中，将N-(5-(5-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.10g，0.23mmol)溶于MeOH(2.0mL)，得到无色溶液。溶液用冰水浴冷却，且冷却至0℃。向溶液中加入NaBH4(8.87mg，0.23mmol)。反应在0℃搅拌2小时。向溶液中加入水(0.5mL)。再搅拌0.5小时后，真空浓缩，剩余物用MeOH(1mL)稀释。过滤溶液，经Gilson HPLC(5-80％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.057g，57％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，3.93(s，3H)，4.63(s，2H)，5.37(s，2H)，7.19(d，2H)，7.47(m，3H)，7.68(m，2H)，8.01(m，3H)，8.67(m，1H)，9.22(s，1H)，9.97(s，1H)；MS(M+H+)＝429。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例78相似的方式制得以下的实施例79 实施例80 N-(2-甲基-5-{1-甲基-5-[(甲氨基)甲基]-1H-咪唑-4-基}苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在室温向甲胺(0.32mL，2M，于MeOH中)、(N-(5-(5-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.18g，0.42mmol)、和乙酸(0.048mL)于MeOH(2mL)的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.313g，1.48mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩后，将粗制的产品用Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.091g，49％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，2.55(br s，3H)，4.10(s，3H)，4.47(br s，2H)，5.42(s，2H)，7.21(d，2H)，7.50(m，2H)，7.61(m，1H)，7.77(m，2H)，8.10(m，3H)，8.73(d，1H)，9.35(s，1H)，9.80(br s，2H)，10.13(s，1H)；MS(M+H+)＝442。
实施例81 N-[2-甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 81a.N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在250mL的圆底烧瓶中，将4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸盐酸盐(6.0g，22.58mmol)溶于DCM(25mL)，得到无色溶液。加入SOCl2(8.24mL，112.91mmol)，并将反应在室温搅拌3小时。真空蒸发得到4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯，将其用吡啶(25mL)稀释。向反应混合物中加入3-氨基-4-甲基苄腈(2.98g，22.58mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。真空浓缩后，固体剩余物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，并将混合物在室温搅拌0.5小时。将混合物过滤，固体用MeOH(50mL)研磨0.5小时。过滤得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，5.45(s，2H)，7.21(m，2H)，7.49(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.68(t，1H)，7.83(m，2H)，8.01(m，2H)，8.22(m，1H)，8.77(d，1H)，10.00(s，1H)。
81b.N-(5-甲脒基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在100mL的圆底烧瓶中，将NH4Cl(2.337g，43.68mmol)加入甲苯(100mL)中，得到无色混悬液。将混合物冷却至0℃，然后滴状加入三甲基铝(21.84mL，2M，于甲苯中)。加完后，让反应升至室温，并在室温搅拌反应2小时。加入N-(5-氰基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(3.0g，8.74mmol)，反应在108℃加热20小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入硅胶(20g)/氯仿(40mL)中。将混合物搅拌10分钟，过滤。滤饼用MeOH(100mL)洗涤。浓缩滤液，向剩余物中加入DCM(100mL)。过滤得到白色沉淀，将其用ISCO MPLC(20％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.29(s，2H)，7.18(m，2H)，7.37(m，1H)，7.54(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.86(m，2H)，8.00(m，2H)，8.60(d，1H)，9.05(s，2H)，9.33(s，2H)，10.00(s，1H)。MS(M-H+)＝359。
81c.N-[2-甲基-5-(4-苯基-lH-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在20mL的小瓶中，将KHCO3(0.050g，0.50mmol)溶于水(0.500mL)，得到无色溶液。反应混合物用THF(2.0mL)稀释。向溶液中加入N-(5-甲脒基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(0.1g，0.25mmol)。将反应混合物在75℃加热5分钟，然后在75℃经5分钟慢慢加入于THF(1mL)中的2-溴-1-苯基乙酮(0.050g，0.25mmol)。将反应在75℃搅拌30分钟。冷却至室温后，真空浓缩溶液，将粗制的产品经GilsonHPLC(5-85％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.018g，16％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.27(br s，3H)，5.30(br s，2H)，7.18(d，3H)，7.38(br s，4H)，7.56(d，1H)，7.75(br s，1H)，7.86(d，4H)，8.02(d，3H)，8.61(s，1H)，9.90(s，1H)，12.63(br s，1H)。MS(M+H+)＝461。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例81相似的方式制得以下的实施例82-87 实施例88 N-{5-[4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基苯基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，加入N-(5-甲脒基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(0.15g，0.38mmol)、二羟丙酮(0.170g，1.89mmol)、和NH4OH(2mL)，得到黄色混悬液。反应混合物用THF(2mL)稀释，混合物变得澄明。将反应在80℃加热1.5小时。在减压下除去溶剂后，粗制的产品经Gilson HPLC(5-75％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.072g，46％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，4.57(s，2H)，5.36(s，2H)，7.21(d，2H)，7.50(m，1H)，7.56(d，1H)，7.66(m，2H)，7.90(d，1H)，8.01(m，3H)，8.15(s，1H)，8.67(d，1H)，10.01(s，1H)，14.72(m，2H)。MS(M+H+)＝415。
实施例89 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-吗啉-4-基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰胺 89a.4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸 在50-mL的圆底烧瓶中，将(4-氯吡啶-2-基)甲醇(4.6g，32.04mmol)和甲苯磺酰氯(6.72g，35.24mmol)溶于DCM(10mL)，得到无色溶液。向混合物中加入TEA(8.93mL，64.08mmol)和DMAP(0.05g)。将反应在室温搅拌0.5小时，用饱和NH4Cl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到粗制的4-甲基苯磺酸(4-氯吡啶-2-基)甲基酯。向该产品中加入4-羟基苯甲酸甲酯(3.07g，20.15mmol)、K2CO3(11.14g，80.60mmol)、和MeCN(100mL)。反应在80℃搅拌4小时。在减压下除去溶剂，向剩余物中加入水(50mL)和EtOAc(100mL)。水层用EtOAc(2X50mL)萃取，将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗制的4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯。向该物质中加入LiOH(0.828g，34.57mmol)和MeOH(100mL)。将反应混合物加热至70℃过夜，在减压下除去溶剂。剩余物用水(50mL)稀释，滴状加入浓HCl(12N)以调节pH至1。经过滤收集沉淀物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ5.28(s，2H)，7.14(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.91(d，2H)，8.58(d，1H)，12.69(br s，1H)。
89b.5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 在10mL小瓶中，将2-溴-1H-咪唑(1.891g，12.87mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.0g，8.58mmol)、和Cs2CO3(5.6g，17mmol)加入二烷(6.0mL)中，得到无色混悬液。反应混合物用水(1.5mL)稀释。让氮气冒泡20分钟后，加入Pd(PPh3)4(1.487g，1.29mmol)。反应在微波炉110℃加热50小时。在减压下除去溶剂，剩余物经ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(M+H)＝174。
89c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在50-mL圆底烧瓶中，将4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(1.522g，5.77mmol)加入SOCl2(10mL)中，得到无色混悬液。反应在室温搅拌2小时，混合物变得澄明。真空浓缩后，向剩余物中加入吡啶(15mL)和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(1.0g，5.77mmol)。在室温搅拌0.5小时后，反应在65℃加热2小时。真空浓缩后，向剩余物中加入饱和NaHCO3(5mL)，溶液用DCM(2X10mL)萃取。将有机相合并，干燥(Na2SO4)，和真空浓缩。粗制的产品经ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(M+H+)＝419。
89d.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-吗啉-4-基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.02g，0.05mmol)和吗啉(0.017g，0.19mmol)溶解得到无色溶液。反应在微波条件160℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后，将混合物真空浓缩，剩余物经Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.020g，89％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，3.74(d，8H)，5.34(s，2H)，7.22(m，3H)，7.47(d，1H)，7.57(d，1H)，7.80(s，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，2H)，8.14(s，1H)，8.32(d，1H)，10.11(s，1H)，14.87(br s，1H)。MS(M+H+)＝470。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例99相似的方式制得以下的实施例90-91 实施例92 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.09g，0.21mmol)和甲醇钠(4.30mL，2.15mmol)溶解，得到无色溶液。应用微波反应器，反应在140℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温后，真空浓缩反应，将粗制的产品经GilsonHPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.021g，24％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，4.02(s，3H)，5.43(s，2H)，7.24(m，2H)，7.36(m，1H)，7.50(br s，1H)，7.57(d，1H)，7.81(s，2H)，7.91(d，1H)，8.06(m，2H)，8.13(s，1H)，8.67(d，1H)，10.07(s，1H)，14.86(br s，1H)。MS(M+H)＝415。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例92相似的方式制得以下的实施例93 替代选择地，按以下方式可以制得实施例92-93 步骤A.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 按照实施例119相似的方式制备。MS(M+H+)＝419。
步骤B.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在80℃将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.812mL，0.41mmol)于15mL 0.5M甲醇钠/MeOH中的混合物搅拌过夜。真空浓缩后，剩余物经Gilson HPLC(5-55％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(90mg，49.2％)。
实施例94 4-({4-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(0.10g，0.24mmol)、2-(二甲氨基)乙醇(0.128g，1.43mmol)、和叔丁醇钾(0.321g，2.86mmol)溶于叔丁醇(3mL)中，得到无色混悬液。反应在微波110℃加热2小时。在冷却至室温后，将混合物真空浓缩，粗制的产品经Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.027g，24％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，2.85(d，6H)，3.56(d，2H)，4.61(br s，2H)，5.40(s，2H)，7.23(d，2H)，7.30(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.57(d，1H)，7.80(s，2H)，7.94(d，1H)，8.06(d，2H)，8.14(s，1H)，8.65(br s，1H)，10.09(s，1H)，10.63(br s，1H)，14.88(br s，1H)。MS(M+H+)＝472。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例94相似的方式制得以下的实施例95-96 实施例97 4-[(4-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]-N-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]苯甲酰胺 97a 3-(4-(苄氧基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基硼酸 应用商业上可买到的试剂，按照制备实施例1步骤c相似的方式制得标题化合物。1H NMR(d3-MeOD)δ2.31(s，3H)，5.20(s，2H)，7.13(d，2H)，7.37(m，4H)，7.48(m，3H)，7.58(s，1H)，7.95(s，2H)。MS(M-H+)＝360。
97b.4-(苄氧基)-N-(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯甲酰胺 在200-mL的圆底烧瓶中，将3-(4-(苄氧基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基硼酸(4.0g，1 1.1mmol)置于THF(50mL)中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.0g，7.9mmol)和Cs2CO3(9g，27mmol)。让氮气冒泡20分钟后，加入Pd(PPh3)4(0.5g)，将混合物在110℃回流5小时。真空浓缩后，剩余物经ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，12H)，2.22(s，3H)，5.18(s，2H)，7.12(d，2H)，7.23-7.47(m，7H)，7.62(s，1H)，7.93(d，2H)，9.72(s，1H)。
97c.4-(苄氧基)-N-(2-甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺 在200-mL的圆底烧瓶中，将4-(苄氧基)-N-(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯甲酰胺(4.0g)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(2.91g)、Cs2CO3(7.35g，22.6mmol)，和Pd(PPh3)4置于二噁烷(100mL)和水(50mL)中。氮气气氛下将混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩反应混合物。将剩余物预吸收在硅胶(20g)上，经ISCOMPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(3.5g，88％产率)。1HNMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.72(s，3H)，5.13(s，2H)，6.96(s，1H)，7.06-7.46(m，10H)，7.59(s，1H)，8.5(d，2H)，9.09(s，1H)。
97d.4-羟基-N-(2-甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺 在200-mL压力容器中，将4-(苄氧基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(3.5g，8.82mmol)溶于MeOH(100mL)。向溶液中加入Pd/C(0.4g，wet 10％)。在室温H2(50psi)气氛下搅拌过夜。过滤和浓缩，得到白色固体的标题化合物(2.6g)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，3.76(s，3H)，6.87(dd，2H)，6.97(s，1H)，7.25(s，1H)，7.36(d，1H)，7.47(m，1H)，7.66(s，1H)，7.88(d，2H)，9.72(s，1H)，10.11(s，1H)。MS(M+H+)＝308。
97e.4-[(4-乙氧基吡啶-2-基)甲氧基]-N-[2-甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)苯基]苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将4-羟基-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(0.2g，0.65mmol)、2-(氯甲基)-4-乙氧基吡啶(0.112g，0.65mmol)、和K2CO3(0.360g，2.60mmol)置于MeCN(5mL)中，得到棕色混悬液。向溶液中加入水(1mL)，并在75℃搅拌反应过夜。在反应冷却至室温后，将混合物真空浓缩，经Gilson HPLC(MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.045g，16％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.40(t，3H)，2.37(s，3H)，3.89(s，3H)，4.35(q，2H)，5.45(s，2H)，7.23(m，2H)，7.40(br s，1H)，7.59(m，3H)，7.83(m，3H)，8.05(m，2H)，8.69(d，1H)，10.09(s，1H)。MS(M+H+)＝443。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例97相似的方式制得以下的实施例98-101 实施例102 N-[4-氟-5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 102a.N-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在250mL的圆底烧瓶中，将4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(3.4g，14.7)置于DCM(50mL)中，得到混悬液。向该溶液中，加入SOCl2(22.29mL，305.37mmol)。将混合物室温搅拌过夜。浓缩除去SOCl2和DCM，得到粗制的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氯。向剩余物中加入5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(3.0g，14.70mmol)、DIPEA(6.42mL，36.76mmol)、和DCM(60mL)，得到黑色溶液。在室温搅拌反应过夜。在减压下浓缩，得到粗制的产品，将其用ISCO MPLC(0-6％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，3H)，5.28(s，2H)，7.16(m，2H)，7.36(m，2H)，7.54(d，1H)，7.66(d，1H)，7.85(t，1H)，7.95(m，2H)，8.60(d，1H)，9.83(s，1H)。MS(M+H+)＝416。
102b.N-(4-氟-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在500mL的圆底烧瓶中，将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.376g，5.42mmol)、N-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(1.5g，3.61mmol)、和KOAc(1.064g，10.84mmol)合并在二噁烷(80mL)中，得到无色混悬液。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.9g，0.78mmol)。反应在90℃搅拌过夜。在减压浓缩后，粗制的产品经ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。MS(M+H+)＝463。
102c.N-[4-氟-5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将N-(4-氟-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.30g，0.65mmol)、2-溴-1H-咪唑(0.143g，0.97mmol)、和KOAc(0.159g，1.62mmol)合并在二噁烷(3mL)中，得到黑色混悬液。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.075g，0.06mmol)。反应在微波130℃加热4小时。在减压浓缩后，将剩余物溶于DMSO(0.5mL)和MeOH(1.5mL)，过滤，经GilsonHPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到HCl盐的标题化合物(加入2M HCl/Et2O)(0.050g，19％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，5.37(s，2H)，7.21(d，2H)，7.53(m，2H)，7.68(d，1H)，7.85(s，2H)，8.01(m，4H)，8.68(d，1H)，10.07(s，1H)，14.77(br s，1H)。MS(M+H+)＝403。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例102相似的方式制得以下的实施例103-104 实施例105 N-[2-氯-5-(1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 105a.4-氯-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸 在250mL的圆底烧瓶中，将3-氨基-4-氯苯基硼酸(1.03g，6.01mmol)、4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸盐酸盐(1.597g，6.01mmol)、和DIPEA(2.099mL，12.02mmol)溶于DMF(15mL)中，得到无色溶液。在室温加入HATU(2.399g，6.31mmol)。反应在80℃加热5小时。冷却至室温后，反应混合物用水(200mL)稀释。将沉淀物经过滤收集，然后用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，得到标题化合物。MS(M+H+)＝383。
105b.N-[2-氯-5-(lH-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在10mL小瓶中，将4-氯-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基硼酸(0.17g，0.44mmol)、2-溴-1H-咪唑(0.131g，0.89mmol)、和KOAc(0.109g，1.11mmol)合并在二噁烷(4mL)中，得到无色混悬液。反应混合物用水(1.0mL)稀释。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.051g，0.04mmol)。反应在微波条件下115℃加热3.5小时。真空浓缩后，剩余物经Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化。向纯化的产品中加入MeOH(1mL)和HCl/Et2O(2M，0.5mL)，随后真空浓缩，得到HCl盐的标题化合物(0.014g，8％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ5.29(s，2 H)，7.06(br s，1H)，7.18(d，2H)，7.26(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.55(d，1H)，7.62(d，1H)，7.85(m，2H)，8.00(d，2H)，8.14(d，1H)，8.60(d，1H)，10.01(s，1H)，12.66(br s，1H)。MS(M+H+)＝405。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例105相似的方式制得以下的实施例106
实施例107 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酰胺 107a.4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸甲酯 在200mL的圆底烧瓶中，将4-溴苯甲酸甲酯(4.35g，20.23mmol)、2-乙炔基吡啶(2.086g，20.23mmol)、和碘化亚铜(0.193g，1.01mmol)合并在DMF(28.9mL)中，得到棕色混悬液。加入TEA(30mL，215.24mmol)。让氮气冒泡15分钟，然后加入双(三苯基膦)氯化钯(0.426g，0.61mmol)。反应在50℃加热过夜。在减压浓缩后，剩余物用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释。过滤后，水层用EtOAc(2X15mL)萃取，将合并后的有机层干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗制的产品，将其用ISCO MPLC(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.46(m，1H)，7.71(d，1H)，7.76(m，2H)，7.89(td，1H)，8.02(m，2H)，8.64(d，1H)。
107b.4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸 在150mL的圆底烧瓶中，将4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸甲酯(1.75g，7.38mmol)和LiOH(0.353g，14.75mmol)加入MeOH(24.59mL)中，得到白色混悬液。加入水(1mL)，反应在60℃加热2小时。真空浓缩后，剩余物用水(20mL)稀释。向溶液中慢慢加入HCl(1N)水溶液，调节pH至3。经过滤收集白色沉淀，得到标题化合物。MS(M+H+)＝224。
107c.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酰胺 在100mL的圆底烧瓶中，装入4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸(0.7g，3.14mmol)和SOCl2(0.229mL，3.14mmol)，得到白色混悬液。将混合物在60℃加热3小时。在减压下浓缩，得到剩余物，将其进一步在50℃真空干燥2小时。向剩余物中加入吡啶(10mL)和DCM(10mL)、和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.543g，3.14mmol)。反应在50℃加热并搅拌2小时。真空浓缩后，剩余物用水(20mL)和DCM(30mL)稀释。水层用DCM(2X10mL)萃取，将合并后的有机相浓缩。粗制的产品经ISCO MPLC(0-7％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(0.25g，21％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，7.14(s，2H)，7.37(d，1H)，7.46(ddd，4.80，1H)，7.76(m，4H)，7.91(m，2H)，8.08(d，2H)，8.65(d，1H)，10.14(s，1H)，12.61(br s，1H)。MS(M+H+)＝379。
实施例108 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺 在50mL的圆底烧瓶中，将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酰胺(0.06g，0.16mmol)溶于MeOH(5.0mL)，得到无色溶液。让氮气冒泡15分钟，然后加入Pd/C(10％，0.05g)。将烧瓶配用氢气球，并在室温将反应搅拌过夜。通过短硅胶垫过滤后，粗制的产品经Gilson HPLC(5-75％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化。向纯产品中加入HCl/Et2O(0.5mL)。真空浓缩，得到其HCl盐的标题化合物(0.048g，79％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，3.18(m，2H)，3.35(d，2H)，7.45(d，2H)，7.57(d，1H)，7.80(m，3H)，7.85(d，1H)，7.95(m，3H)，8.14(s，1H)，8.36(t，1H)，8.78(d，1H)，10.13(s，1H)，14.91(br s，1H)。MS(M+H+)＝383。
实施例109 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺 在50mL的圆底烧瓶中，将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酰胺(0.07g，0.18mmol)加入THF(9.25mL)中，得到棕色混悬液。加入DIBAL-H(0.617mL，0.92mmol)，溶液变得澄明。反应在60℃加热3小时。冷却至室温后，向反应中加入水(10mL)和EtOAc(10mL)。水层用EtOAc(2X5mL)萃取，干燥(Na2SO4)。将合并后的有机相真空浓缩，得到粗制的产品。粗制的产品经Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化。将收集的部分浓缩，得到标题化合物(0.012g，17％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H)，7.55(m，3H)，7.82(s，2H)，7.91(m，5H)，8.10(m，3H)，8.15(s，1H)，8.70(d，1H)，10.24(s，1H)，14.86(br s，1H)。MS(M+H+)＝381。
实施例110 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰胺 110a.4-(l-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸甲酯 在100mL的圆底烧瓶中，将1-(吡啶-2-基)乙醇(0.90g，7.31mmol)、TEA(1.528mL，10.96mmol)、和DMAP(0.045g，0.37mmol)溶于DCM(20mL)，得到无色溶液。加入甲基磺酰氯(0.598mL，7.67mmol)，反应在室温搅拌过夜。溶液用水(20mL)洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，和真空浓缩。粗制的产品经ISCO MPLC(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到甲磺酸1-(吡啶-2-)乙基酯。向产品中加入4-羟基苯甲酸甲酯(0.867g，5.70mmol)、K2CO3(2.148g，15.55mmol)、MeCN(50mL)，得到白色混悬液。反应在85℃加热并搅拌2小时。真空浓缩后，剩余物用水(20mL)和DCM(30mL)稀释。水层用DCM(2X15mL)萃取，将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到粗制的产品，将其经ISCO MPLC(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.62(d，3H)，3.78(s，3H)，5.59(q，1H)，7.01(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.81(m，3H)，8.57(d，1H)。
110b.4-(l-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸 在100mL的圆底烧瓶中，将4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1.3g，5.05mmol)和LiOH(0.484g，20.21mmol)合并在MeOH(30mL)中，得到白色混悬液。溶液在60℃加热5小时。在真空除去溶剂后，加入水(10mL)。溶液变得澄明，通过慢慢加入3N HCl将pH调节至4。经过滤收集沉淀物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(d，3H)，5.57(q，1H)，6.98(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.79(m，3H)，8.56(d，1H)，12.61(br s，1H)。
110c.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-(l-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰胺 在100mL的圆底烧瓶中，将4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸(0.15g，0.62mmol)和SOCl2(0.900mL，12.33mmol)溶解，得到无色溶液。反应在室温搅拌1小时。真空浓缩后，将固体剩余物在真空干燥箱中进一步干燥2小时，得到4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰氯。向酰基氯中加入DCM(2mL)、吡啶(5mL)、和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.107g，0.62mmol)。反应在50℃加热并搅拌2小时。真空浓缩后，粗制的产品经GilsonHPLC(MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.032g，13％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(d，3H)，2.21(s，3H)，5.61(q，1H)，7.03(d，2H)，7.10(br s，2H)，7.32(m，2H)，7.45(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.80(td，1H)，7.90(m，3H)，8.58(d，1H)，9.78(s，1H)，12.43(br s，1H)。MS(M+H+)＝399。
实施例111 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺 111a.6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸甲酯 在200mL的圆底烧瓶中，将6-羟基烟酸甲酯(1.211g，7.91mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(2.0g，7.91mmol)、和K2CO3(4.37g，31.63mmol)加入MeCN(30mL)中，得到白色混悬液。反应在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，向剩余物中加入水(20mL)和DCM(30mL)。水层用DCM(2X10mL)萃取，将合并后的有机相浓缩，得到粗制的产品，将其用ISCOMPLC(30-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(Y1.8g，95％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，5.30(s，2H)，6.44(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.78(td，1H)，7.84(dd，1H)，8.48(d，1H)，8.66(d，1H)。MS(M+H+)＝245。
111b.6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸 在500mL的圆底烧瓶中，将6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸甲酯(1.36g，5.57mmol)和LiOH(0.667g，27.84mmol)合并在EtOH(25mL)中，得到无色混悬液。反应在室温搅拌过夜。真空浓缩后，将白色固体剩余物溶于水(15mL)，通过小心地加入1N HCl调节pH至6。在室温搅拌15分钟后，过滤得到白色固体的标题化合物。MS(M+H+)＝231。
111c.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺 在100mL的圆底烧瓶中，将6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸(0.092g，0.40mmol)和SOCl2(0.674mL，9.24mmol)合并在DCM(2mL)中，得到白色混悬液。反应在50℃加热2小时，反应变为澄清的溶液。在减压下浓缩，得到固体剩余物，将其在真空干燥箱中进一步干燥2小时，得到6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3-羰基氯。向剩余物中加入DCM(2mL)、吡啶(2mL)、和5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.08g，0.46mmol)。反应在50℃加热2小时。在减压浓缩后，粗制的产品经Gilson HPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到剩余物，将其用MeOH(1mL)和HCl/Et2O(0.5M，1mL)稀释。在减压下浓缩溶液，得到HCl盐的标题化合物(0.061g，34％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.35(s，2H)，6.53(d，1H)，7.44(d，2H)，7.57(d，1H)，7.80(s，2H)，7.91(m，2H)，8.10(s，2H)，8.58(br s，1H)，8.76(d，1H)，10.07(s，1H)，14.89(br s，2H)。MS(M+H+)＝386。
实施例112 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺 112a.5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯 在200mL的圆底烧瓶中，将5-羟基吡啶甲酸甲酯(2.092g，13.66mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(3.46g，13.66mmol)、和K2CO3(1.888g，13.66mmol)加入MeCN(110mL)中，得到混悬液。反应在80℃加热2小时。在减压浓缩后，剩余物用水(20mL)和DCM(50mL)稀释。水层用DCM(2X30mL)萃取，将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，得到粗制的产品，将其用ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，5.36(s，2H)，7.38(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.87(td，1H)，8.05(d，1H)，8.49(d，1H)，8.60(d，1H)。
112b.5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酸(picolinic acid) 在200mL的圆底烧瓶中，将5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯(1.66g，6.80mmol)和LiOH(0.651g，27.19mmol)合并在MeOH(40mL)中，得到无色混悬液。将反应加热至60℃并搅拌过夜。减压浓缩后，用水(15mL)稀释固体。向溶液中慢慢加入浓HCl溶液，调节pH至5。经过滤收集沉淀物，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ5.36(s，2H)，7.39(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.87(td，1H)，8.03(d，1H)，8.47(d，1H)，8.60(d，1H)。
112c.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺 在100mL的圆底烧瓶中，装入5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶甲酸(0.16g，0.69mmol)和SOCl2(1.015mL，13.90mmol)，得到白色混悬液。混合物在80℃加热2小时。在减压下浓缩，得到5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-羰基氯，将其进一步在真空干燥箱中50℃干燥2小时。向剩余物中加入5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.12g，0.69mmol)。反应混合物溶于吡啶(2mL)和DCM(2mL)，将溶液在50℃加热并搅拌1小时。真空浓缩后，粗制的产品经ISCO MPLC(20％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(0.041g，15％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，5.40(s，2H)，7.22(br s，2H)，7.39(m，2H)，7.60(d，1H)，7.75(m，2H)，7.89(td，1H)，8.15(d，1H)，8.40(s，1H)，8.53(d，1H)，8.62(d，1H)，10.18(s，1H)，12.01(br s，1H)。MS(M+H+)＝386。
实施例113 N-(2，4-二甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶酰胺 113a.2，4-二甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)苯胺 在100mL的圆底烧瓶中，将4，4，4′，4′，5，55′5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.0g，3.94mmol)、5-溴-2，4-二甲基苯胺(0.525g，2.63mmol)、和乙酸钾(0.773g，7.88mmol)加入二噁烷(70mL)中，得到黄色混悬液。让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.455g，0.39mmol)。反应在110℃加热15小时。将其冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。粗制的产品经ISCO MPLC(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。在100mL的圆底烧瓶中，将2，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺、4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.81g，5.03mmol)、和KOAc(0.823g，8.39mmol)合并在二噁烷(15mL)中，得到黄色混悬液。反应混合物用水(5.0mL)稀释，并让氮气冒泡20分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.388g，0.34mmol)。反应在110℃加热50小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，将剩余物预吸收在硅胶上，并经ISCO MPLC(5-20％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(0.14g，21％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.02(s，3H)，2.23(s，3H)，3.67(s，3H)，4.56(s，2H)，6.73(s，1H)，7.11(s，1H)，7.18(s，1H)，7.58(s，1H)。MS(M+H+)＝202。
113b.N-(2，4-二甲基-5-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶酰胺 应用2，4-二甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯胺，以类似于实施例112步骤c的方式制备得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，3.71(s，3H)，5.39(s，2H)，7.09(s，1H)，7.38(m，2H)，7.59(d，1H)，7.70(m，2H)，7.88(m，1H)，8.11(d，1H)，8.20(s，1H)，8.50(d，1H)，8.61(d，1H)，10.00(s，1H)。MS(M+H+)＝414。
实施例114 N-(2-甲基-5-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 114a.5-乙炔基-2-甲基苯胺 在500-mL的圆底烧瓶中，将5-溴-2-甲基苯胺(9g，0.048mol)、碘化亚铜(I)(0.92g，0.005mol)、和TEA(50mL)置于DMF(50mL)中。让氮气冒泡5分钟。向混合物中加入Pd(PPh3)4(5.6g，0.005mol)。反应在80℃搅拌过夜。真空浓缩除去溶剂，并向剩余物中加入THF(100mL)。过滤后，浓缩滤液，得到粗制的产品，其经ISCO MPLC(EtOAc和己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，3.03(s，1H)，3.63(s，2H)，6.82(s，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)。
114b.N-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在100-mL的圆底烧瓶中，将4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸(2.0g，8.7mmol)(按照实施例1步骤a-b制备)、5-乙炔基-2-甲基苯胺(1.1g，8.7mmol)、和DIPEA(3.1mL，17.5mmol)置于DMF(20mL)中。向混合物中加入HATU(3.32g，8.7mmol)，反应在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中，在室温搅拌混悬液30分钟。过滤得到固体的粗制产品，将其悬浮在NaOH(1ON，30mL)和MeOH(30mL)中。混悬液在室温搅拌过夜。过滤和浓缩滤液后，用水(2X20mL)洗涤所形成的固体剩余物，在真空干燥箱中干燥，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，4.10(s，1H)，5.26(s，2H)，7.12(d，2H)，7.25(m，2H)，7.35(m，1H)，7.45(s，1H)，7.52(d，1H)，7.83(m，1H)，7.94(d，2H)，8.57(m，1H)。MS(M+H+)＝344。
114c.N-(2-甲基-5-(lH-l，2，3-三唑-4-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 向N-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.209g，0.61mmol)和碘化亚铜(I)(5.81mg，0.03mmol)于DMF(1.099mL)和MeOH(0.122mL)的溶液中，加入叠氮三甲基硅烷(0.122mL，0.92mmol)。溶液在100℃微波加热12小时。冷却后，将反应加至饱和NaHCO3(1mL)和水(10mL)中。将沉淀物经过滤收集，用水洗涤。固体经ISCOMPLC(DCM～91∶8∶1DCM∶MeOH∶NH4OH)、然后经反相HPLC(10-60％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.051g，21.72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ15.01(br s，1H)，9.84(s，1H)，8.59(d，1H)，8.27(br s，1H)，7.98(d，2H)，7.85(m，2H)，7.65(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(m，2H)，7.16(d，2H)，5.28(s，2H)，2.24(s，3H)。MS(M+H+)＝386。
实施例115 4-(2-氰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苄氧基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺 将4-(2-氰基-5-氟苄氧基)-N-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(40mg，0.09mmol)、1-甲基哌嗪(45.5mg，0.45mmol)、K2CO3(62.8mg，0.45mmol)于DMF(3mL)中的混合物在100℃搅拌3小时，冷却后，将反应过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，剩余物经Gilson HPLC(5-50％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(25.0mg，49.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.79(br s，1H)，11.30(br s，1H)，10.02(s，1H)，7.98(m，2H)，7.75-7.87(m，2H)，7.73(d，1H)，7.67(d，1H)，7.42-7.59(m，2H)，7.31(d，1H)，7.14(m，2H)，7.06(dd，1H)，5.16(s，2H)，4.03(br s，2H)，3.83(s，3H)，3.34-3.49(m，4H)，3.04(br s，2H)，2.72(s，3H)，2.31(s，3H)。MS(M+H+)＝521。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例115相似的方式制得以下的实施例116 实施例117 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氨基)苯甲酰胺 117a.5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 将2-碘-1H-咪唑(4.7g，24.23mmol)、3-氨基-4-甲基苯基硼酸盐酸盐(4.6g，24.54mmol)、KOAc(7.13g，72.69mmol)和Pd(PPh3)4(1.400g，1.21mmol)在二噁烷(30mL)和水(7.50mL)中的混合物在150℃微波加热0.5小时。真空浓缩混合物，将剩余物用ISCO MPLC(0-6％MeOH/DCM)纯化，得到棕色固体，将其用Gilson HPLC(1-40％MeCN/0.1％TFA的水溶液)再纯化，得到固体标题化合物(1.800g，42.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s，2H)，7.14-7.35(m，3H)，2.26(s，3H)。MS(M+H+)＝174。
117b.4-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁基酯 将4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(548mg，2.31mmol)、5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(400mg，2.31mmol)、HATU(966mg，2.54mmol)和DIPEA(1.613mL，9.24mmol)于DMF(6mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将温度升高至50℃并搅拌过夜。真空浓缩后，剩余物经ISCOMPLC(60-100％EtOAc/己烷～40％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物(390mg，43.0％)。MS(M+H+)＝393。
117c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺 在室温将4-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁基酯(390mg，0.99mmol)于4M HCl/二噁烷(5mL，143.99mmol)中的混合物搅拌2小时。经过滤收集固体，用Et2O洗涤，干燥得到标题化合物(282mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，8.15(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.89(m，2H)，7.78(s，2H)，7.54(d，1H)，6.93(m，2H)，2.34(s，3H)。MS(M+H+)＝293。
117d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(吡啶-2-基甲氨基)苯甲酰胺 在室温向吡啶甲醛(picolinaldehyde)(53.6mg，0.5mmol)、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺盐酸盐(140mg，0.43mmol)于DCM(10mL)的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(316mg，1.49mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，将剩余物用GilsonHPLC(MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(100mg，55.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.80(d，1H)，8.47(t，1H)，8.09(s，1H)，8.00(d，1H)，7.93(d，1H)，7.87(t，1H)，7.79(d，2H)，7.62-7.72(m，2H)，7.43(d，1H)，6.70(d，2H)，4.81(s，2H)，2.22(s，3H)。MS(M+H+)＝384。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例117相似的方式制得以下的实施例118 实施例119 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 119a.4-甲基苯磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯 向(6-溴吡啶-2-基)甲醇(635mg，3.38mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(708mg，3.71mmol)于无水DCM(5mL)的混合物中，加入TEA(0.941mL，6.75mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后向混合物中加入饱和NH4Cl。用DCM(3x)萃取后，将合并后的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩，得到浅棕色油的标题化合物(1156mg，100％)。MS(M+H+)＝343。
119b.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 将4-甲基苯磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯(1.158g，3.38mmol)、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(350mg，1.19mmol)和K2CO3(0.989g，7.16mmol)于MeCN(20mL)中的混合物在80℃搅拌过夜，然后过滤，用DCM和MeOH，洗涤，和真空浓缩，得到剩余物，将其用ISCO MPLC(40-100％EtOAc/己烷)纯化，得到浅黄色固体标题化合物(0.475g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.64(br s，1H)，9.93(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(m，2H)，7.72-7.88(m，2H)，7.69(s，2H)，7.37-7.62(m，3H)，7.13(m，2H)，5.22(s，2H)，2.27(s，3H)。MS(M+H+)＝464。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例119相似的方式制得以下的实施例120-121 实施例122 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在微波小瓶中装入乙-1，2-二醇(0.512mL，9.17mmol)和NaH(60％，于矿物油中)(66.0mg，2.75mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入于DMF(1mL)的N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(85mg，0.18mmol)。将混合物在微波条件下150℃加热30分钟，然后真空浓缩。剩余物用HPLC(2-65％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化。将收集的部分浓缩，然后用Gilson HPLC(5-70％MeCN/10mMNH4OAc的水溶液)再纯化，得到白色固体标题化合物(5.0mg，6.13％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，9.84(s，1H)，7.99(d，2H)，7.90(d，1H)，7.66-7.82(m，2H)，7.33(d，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.10(d，1H)，6.99(s，1H)，6.77(d，1H)，5.18(s，2H)，4.84(t，1H)，4.25-4.31(m，2H)，3.71(q，2H)，2.24(s，3H)。MS(M+H+)＝445。
实施例123 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(90mg，0.19mmol)于0.5M甲醇钠/MeOH(2mL)中的混合物在微波条件下150℃加热30分钟。在减压下浓缩，得到剩余物，将其用GilsonHPLC(2-85％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(12.0mg，13.70％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.08(d，1H)，8.00(m，2H)，7.64-7.85(m，5H)，7.56(d，1H)，7.20(m，2H)，7.12(d，1H)，6.79(d，1H)，5.21(s，2H)，3.86(s，3H)，2.34(s，3H)。MS(M+H+)＝415。
实施例124 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 向微波小瓶中加入2-(二甲氨基)乙醇(0.585mL，5.83mmol)和NaH(60％，于矿物油中)(62.2mg，1.55mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后向混合物中加入于DMF(1mL)的N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(90mg，0.19mmol)。将混合物在微波条件下150℃加热30分钟。真空浓缩后，剩余物用Gilson HPLC(1-50％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化。将收集的部分浓缩，然后用GilsonHPLC(2-70％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)再纯化，得到白色固体的标题化合物(30.0mg，32.8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.00(d，2H)，7.91(s，1H)，7.82(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.04-7.24(m，5H)，6.84(d，1H)，5.21(s，2H)，4.51-4.64(m，2H)，3.45(br s，2H)，2.82(s，6H)，2.19-2.28(m，3H)。MS(M+H+)＝472。
实施例125 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在微波管中，将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(100mg，0.22mmol)、二甲胺(1mL，2.0mmol)(2M inTHF)加入1mL DMF。将混合物在微波条件下150℃加热30分钟。在150℃将管放回微波中45分钟。真空浓缩后，剩余物用Gilson HPLC(2％to65％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(44.0mg，43.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.87(br s，2H)，9.99(s，1H)，8.07(d，1H)，7.97(m，2H)，7.90(d，1H)，7.73(s，2H)，7.67(br s，1H)，7.49(d，1H)，7.11(m，2H)，6.76(br s，2H)，5.18(br s，2H)，3.07(br s，6H)，2.17-2.32(m，3H)。MS(M+H+)＝428。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例125相似的方式制得以下的实施例126-127 实施例128 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(60mg，0.13mmol)和1-甲基哌嗪(130mg，1.29mmol)于DMF(2.5mL)中的混合物在微波条件下160℃加热30分钟。真空浓缩后，剩余物经Gilson HPLC(2-60％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到白色固体标题化合物(30.0mg，44.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.90(br s，2H)，11.05(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.08(d，1H)，7.86-8.02(m，3H)，7.72(s，2H)，7.60(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.10(d，2H)，6.84(dd，H)，5.08(s，2H)，4.33(d，2H)，3.41(d，2H)，3.14-3.29(m，2H)，2.98(d，2H)，2.72(d，3H)，2.13-2.32(m，3H)。MS(M+H+)＝483。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例128相似的方式制得以下的实施例129 实施例130 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 130a.5-甲氧基吡啶甲醛 将5-氟吡啶甲醛(450mg，3.60mmol)和甲醇钠(291mg，5.40mmol)于MeOH(15mL)中的混合物在55℃搅拌过夜。将反应过滤，用MeOH洗涤，真空浓缩滤液得到剩余物，将其用ISCO MPLC(30-45％EtOAc/己烷)纯化，得到无色油的标题化合物(326mg，66.1％)。1H NMR(CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.37(d，1H)，7.90(d，1H)，7.24(dd，1H)，3.89(s，4H)。
130b.(5-甲氧基吡啶-2-基)-甲醇 在0℃向5-甲氧基吡啶甲醛(326mg，2.36mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中，加入NaBH4(71.9mg，1.90mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟。真空浓缩后，剩余物经ISCO MPLC(40-80％EtOAc/己烷)纯化，得到无色油的标题化合物(298mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.09-7.27(m，2H)，4.73(s，2H)，3.89(s，3H)。MS(M+H+)＝140。
130c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 向N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(84mg，0.29mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(40mg，0.29mmol)和PS-三苯基膦(298mg，0.57mmol；1.88mmol/g)于THF(10mL)中的混合物中，加入(E)-二氮烯-1，2-二羧酸二异丙基酯(0.113mL，0.57mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，过滤，用DCM洗涤。真空浓缩滤液，剩余物经Gilson HPLC(2-75％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(25.0mg，19.29％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.75(br s，2H)，9.93(s，1H)，8.25(d，1H)，8.05(d，1H)，7.94(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.73(s，2H)，7.44-7.55(m，2H)，7.34-7.44(m，1H)，7.11(m，2H)，5.15(s，2H)，3.78(s，3H)，2.27(s，3H)。MS(M+H+)＝415。
实施例131 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 131a.5-(2-羟基乙氧基)吡啶甲醛 在室温向乙-1，2-二醇(3.48g，56.0mmol于DCE(15mL)中的混合物中，加入NaH(60％，于矿物油中)(0.168g，4.20mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入5-氟吡啶甲醛(0.350g，2.8mmol)。然后将混合物回流过夜。向混合物中加入水，用DCM(3x)萃取。合并后的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩，得到橙色固体的标题化合物(0.294g，62.8％)。1H NMR(CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.40(d，1H)，7.91(d，1H)，7.27(dd，1H)，4.12-4.22(m，2H)，3.96-4.02(m，2H)。MS(M+H+)＝168。
131b.5-(2-(叔丁基二苯基甲硅氧基)乙氧基)吡啶甲醛 向5-(2-羟基乙氧基)吡啶甲醛(215mg，1.28mmol)于DMF(5mL)中的混合物中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(tert-butyldiphenylchlorosilane)(0.275mL，1.07mmol)和咪唑(87mg，1.28mmol)。在室温搅拌混合物。向混合物中加入第二份的叔丁基二苯基氯硅烷(0.275mL，1.07mmol)和咪唑(87mg，1.28mmol)，并搅拌1天。真空浓缩混合物，剩余物经ISCO MPLC(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到浅黄色油的标题化合物(420mg，97％)。MS(M+H+)＝406。
131c.(5-(2-(叔丁基二苯基甲硅氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇 类似于(5-甲氧基吡啶-2-基)-甲醇(实施例130步骤b)的方式制得。1HNMR(CDCl3)δ8.24(d，1H)，7.72(dd，4H)，7.36-7.50(m，6H)，7.10-7.23(m，2H)，4.72(s，2H)，4.15(t，2H)，4.03(t，2H)，1.08(s，9H)。MS(M+H+)＝408。
131d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-(2-(叔丁基二苯基甲硅氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 类似于实施例130的方式制得。MS(M+H+)＝683。
131e.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 将N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-(2-(叔丁基二苯基甲硅氧基)乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(15mg，0.02mmol)于1MTBAF/THF(ImL)中的混合物处理1小时。真空浓缩混合物，剩余物经Gilson HPLC(2-65％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到标题化合物(5.0mg，47.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.70(br s，2H)，9.92(s，1H)，8.26(d，1H)，8.05(d，1H)，7.93(m，2H)，7.76-7.88(m，2H)，7.74(s，2H)，7.50(d，1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.11(m，2H)，5.15(s，2H)，4.02(t，2H)，3.67(d，2H)，2.28(s，3H)。MS(M+H+)＝445。
实施例132 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在微波管中装入乙-1，2-二醇(222mg，3.58mmol)和NaH(60％，于矿物油中)(71.6mg，1.79mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入于1mL DMF中的N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺(150mg，0.36mmol)。然后将混合物在微波条件下150℃加热30分钟。在150℃将管放回微波中45分钟。将混合物用GilsonHPLC(2-60％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到白色固体，将其用Gilson HPLC(2-50％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)再纯化，得到白色固体的标题化合物(20.0mg，12.57％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.34(d，1H)，7.86-8.04(m，3H)，7.72(dd，1H)，7.52(s，2H)，7.43(d，1H)，7.12(d，2H)，6.97-7.08(m，2H)，6.90(ddd，3.16，2H)，5.17(s，2H)，4.03(t，2H)，3.66(t，2H)，2.24(s，3H)。MS(M+H+)＝445。
实施例133 4-[(2-氰基苯氧基)甲基]-N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺 133a.4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯 向2-羟基苄腈(0.717g，6.02mmol)、4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(1g，6.02mmol)、和三苯基膦(2.53g，9.63mmol)于THF(30mL)中的溶液中，慢慢加入于THF(10mL)中的DIAD(1.872mL，9.63mmol)溶液。反应在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。粗制的产品经ISCO MPLC(20-40％EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体的标题化合物(1.0g，62.2％)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.86(br s，3H)5.40(br s，2H)7.12(br s，1H)7.33(br s，1H)7.62(d，3H)8.02(d，2H)8.89(br s，1H)。MS(M+H+)268。
133b.4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸 将4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1g，3.74mmol)溶于含NaOH(15mL，15.0mmol)的MeOH(20mL)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩除去MeOH。将形成的水溶液用HCl酸化，过滤沉淀物，得到标题化合物(0.948g，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ5.39(s，2H)7.12(t，1H)7.32(d，1H)7.55-7.71(m，3H)7.77(d，1H)7.99(d，2H)12.99(br s，1H)。MS(M-H+)，252。
133c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酰胺 将4-((2-氰基苯氧基)甲基)苯甲酸(250mg，0.99mmol)用SOCl2(5mL)稀释，加入几滴DMF。反应在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，再溶于DCM中，然后再一次浓缩，得到4-[(2-氰基苯氧基)甲基]苯甲酰氯。向溶于吡啶(2mL)和DCM(2mL)中的该酰氯中，加入5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(171mg，0.99mmol)。反应在室温搅拌过夜，然后在50℃加热4小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，然后用EtOAc(3x50mL)萃取，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。粗制的产品经ISCOMPLC(2-5％MeOH/DCM)纯化，得到预期的产品但不纯。将剩余物用Gilson HPLC(5-95％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)再纯化，得到标题化合物(48.0mg，11.90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)5.41(s，2H)7.00(s，1H)7.13(dd，1H)7.22(s，1H)7.35(dd，2H)7.67-7.71(m，3H)7.76(dd，2H)7.94(s，1H)8.05(d，2H)10.02(s，1H)12.47(br s，1H)。MS(M+H+)409。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例133相似的方式制得以下的实施例134
实施例135 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 135a.(3-甲氧基吡啶-2-基)-甲醇 向装有3-氟吡啶甲醛(400mg，3.20mmol)的烧瓶中，加入甲醇钠(15mL，7.50mmol)(0.5M MeOH溶液)。将混合物在80℃搅拌4小时。然后将反应混合物用冰浴冷却至0℃，向混合物中加入NaBH4(90mg，2.38mmol)，在0℃搅拌20分钟，然后向混合物中加入冰。真空浓缩后，剩余物经ISCO MPLC(40-100％EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体的标题化合物(200mg，45.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.31(dd，1H)，4.83(t，1H)，4.54(d，2H)，3.82(s，3H)。MS(M+H+)＝140。
135b.4-甲基苯磺酸(3-甲氧基吡啶-2-基)-甲基酯 类似于4-甲基苯磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯(实施例119步骤a)的方式制得。MS(M+H+)＝293。
135c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 类似于实施例119的方式制得。1H NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，9.76(s，1H)，8.10(d，1H)，7.91(d，2H)，7.84(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.08(d，4H)，5.16(s，2H)，3.81(s，3H)，2.17(s，3H)。MS(M+H+)＝415。
实施例136 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 136a.2-(溴甲基)烟腈 将2-甲基烟腈(365mg，3.09mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(660mg，3.71mmol)和AIBN(20.29mg，0.12mmol)于CCl4(10mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。在真空浓缩后，剩余物经ISCO MPLC(10-50％EtOAc/己烷)纯化，得到黄色油的标题化合物(224mg，36.8％)。1H NMR CDCl3)δ8.81(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.41(dd，1H)，4.75(s，2H)。MS(M+H+)＝196，198。
136b.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-氰基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 类似于实施例98的方式制得。1H NMR(DMSO-d6)δ15.06(br s，2H)，10.10(s，1H)，8.88(dd，11H)，8.43(dd，1H)，8.16(d，1H)，7.96-8.11(m，3H)，7.78(s，2H)，7.66(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.21(d，2H)，5.46(s，2H)，2.34(s，3H)。MS(M+H+＝410。
实施例137 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-吗啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 137a.3-吗啉代吡啶甲醛 将3-氟吡啶甲醛(400mg，3.20mmol)、吗啉(557mg，6.39mmol)、K2CO3(1326mg，9.59mmol)于DMF(3mL)中的混合物在80℃搅拌3小时。向混合物中加入饱和NaHCO3，然后用EtOAc(3x)萃取。合并后的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩。剩余物用ISCO MPLC(30-100％EtOAc/己烷)纯化，得到黄色固体的标题化合物(400mg，65.1％)。MS(M+H+)＝193。
137b.(3-吗啉代吡啶-2-基-)甲醇 将3-吗啉代吡啶甲醛(400mg，2.08mmol)于MeOH(15mL)中的混合物冷却至0℃。一次性加入NaBH4(55.1mg，1.46mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后向混合物中加入2N NaOH(ImL)。真空浓缩后，剩余物经ISCO MPLC(40-100％EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体的标题化合物(398mg，98％)。1HNMR(DMSO-d6)8.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.29(m，1H)，5.00(t，1H)，4.56(d，2H)，3.78(m，4H)，3.89(m，4H)。MS(M+H+)＝195。
137c.4-(2-(氯甲基)吡啶-3-基)吗啉 在室温向(3-吗啉代吡啶-2-基)甲醇(50mg，0.26mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(54.0mg，0.28mmol)于DCM(5mL)中的混合物中，加入TEA(52.1mg，0.51mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。向混合物中加入饱和NH4Cl，并用DCM(2x)萃取。合并后的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩，得到标题化合物。MS(M+H+)＝213。
137d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-吗啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 类似于实施例97的方式制得。1H NMR(DMSO-d6)δ14.72(br s，2H)，9.93(s，1H)，8.32(d，1H)，8.05(d，1H)，7.94(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.74(s，3H)，7.39-7.57(m，2H)，7.13(m，2H)，5.28(s，2H)，3.67-3.69(m，4H)，2.84-2.98(m，4H)，2.24-2.31(m，3H)。MS(M+H+)＝470。
实施例138 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 138a.4-((3-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯 类似于实施例97的方式制得。1H NMR(CDCl3)δ8.52(dd，1H)，7.90-8.02(m，3H)，7.87(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.92-7.03(m，2H)，5.30(s，2H)，3.82(s，3H)。MS(M+H+)＝323。
138b.4-((3-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯 将4-((3-溴吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(360mg，1.12mmol)、Pd2dba3(205mg，0.22mmol)、BINAP(278mg，0.45mmol)、Cs2CO3(728mg，2.23mmol)、和1-甲基哌嗪(168mg，1.68mmol)于DMA(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。向混合物中加入饱和NaHCO3，并用EtOAc(3x)萃取。合并后的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，和真空浓缩。剩余物经ISCO MPLC(50-100％EtOAc/己烷～40％MeOH/EtOAc)纯化，得到棕色油的标题化合物(245mg，64.2％)。MS(M+H+)＝342。
138c.4-((3-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸 向4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(245mg，0.72mmol)于MeOH(2.0mL)、THF(4mL)和水(1.0mL)中的混合物中，加入LiOH(25.8mg，1.08mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入另外的LiOH(180mg)，并在室温搅拌过夜。真空浓缩得到标题化合物。MS(M+H+)＝328。
138d.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 将4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸(100mg，0.31mmol)于SOCl2(10mL，137.01mmol)中的混合物回流搅拌2小时。真空浓缩后，将剩余物用DCM稀释，再次真空浓缩，得到4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酰氯。将剩余物与5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(52.9mg，0.31mmol)混合，并溶于DCM(1OmL)和吡啶(1OmL)的混合物中。将混合物在50℃搅拌0.5小时。真空浓缩后，剩余物经ISCOMPLC(0-90％MeOH/EtOAc)纯化，得到粗制的产品，将其用GilsonHPLC(5-50％MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)再纯化，得到白色固体的标题化合物(34.0mg，23.07％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.91(dd，1H)，8.58(d，2H)，8.51(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.22(dd，1H)，7.82-8.04(m，2H)，7.56-7.82(m，4H)，5.86(s，2H)，3.57(t，4H)，3.11(d，4H)，2.84(d，6H)。MS(M+H+)＝483。
实施例139 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 139a.5-吗啉代吡啶甲醛 将50mL的圆底烧瓶装入磁力搅拌棒和5-氟吡啶甲醛(0.751g，6.0mmol)。加入MeCN(16mL)、吗啉(1.046mL，12.01mmol)和K2CO3(1.659g，12.01mmol)，将反应回流加热4小时。然后让反应冷却至室温，经硅藻土过滤，真空浓缩，得到粗制的产品，其经ISCO MPLC(EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.499g，43.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)8.47(s，1H)7.77(d，1H)7.41(d，1H)3.74(t，4H)3.41(t，4H)。MS(M+H+)＝193。
139b.(5-吗啉代吡啶-2-基)甲醇 在200mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、5-吗啉代吡啶甲醛(0.499g，2.60mmol)、和无水MeOH(10.38mL)。用冰浴冷却容器，一次性加入NaBH4(0.147g，3.89mmol)。将反应置于氮气下，并在0℃搅拌15分钟，然后小心地加入1N NaOH(10mL)。将形成的混合物在此温度搅拌15分钟，然后用EtOAc(3X30mL)萃取。合并后的有机相经MgSO4干燥，过滤，和真空浓缩，得到灰白色固体的标题化合物(0.350g，69.4％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.18(s，1H)7.36-7.26(m，3H)5.20(t，1H)4.44(d，1H)3.73(t，4H)3.11(t，4H)。MS(M+H+)＝195。
139c.4-((5-吗啉代吡啶-2-基)甲氧基)苄腈 在100mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、(5-吗啉代吡啶-2-基)甲醇(269mg，1.38mmol)、和无水DMF(5.149mL)。加入NaH(60％，于矿物油中)(69.2mg，1.73mmol)，让混合物搅拌15分钟，然后加入4-氟苄腈(210mg，1.73mmol)。让混合物在室温搅拌过夜，随后小心地加入稀NH4Cl水溶液(～50mL)。加入另外的水(～50mL)，将形成的沉淀经真空过滤收集。滤饼用水(～50mL)洗涤，收集，真空干燥得到淡黄色固体的标题化合物(355mg，87％)。1H NMR(DMSO-Cl6)δ8.29(s，1H)7.76(d，2H)7.36(s，2H)7.17(d，2H)5.14(d，2H)3.73(t，4H)3.13(t，4H)。MS(M+H+)＝296。
139d.4-((5-吗啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸 在100mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、4-((5-吗啉代吡啶-2-基)甲氧基)苄腈(345mg，1.17mmol)、EtOH(3.70mL)、水(0.935mL)、和NaOH(93mg，2.34mmol)。将混合物回流加热并搅拌过夜，然后让其冷却至室温，真空浓缩。将粗制的固体悬浮于10％HCl中，直到pH～2为止。将混合物过滤，滤饼用水(3X10mL)洗涤。收集滤饼，真空中干燥，得到盐酸盐的标题化合物(240mg，58.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.67(br s 1H)8.35(s，1H)7.90(d，2H)7.70-7.62(m，2H)7.10(d，2H)5.25(s，2H)3.74(t，4H)3.26(t，4H)。MS(M+H+)＝315。
139e.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在100mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、4-((5-吗啉代吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酸盐酸盐(83mg，0.24mmol)、5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺盐酸盐(49.6mg，0.24mmol)、DMF(0.70mL)、DIPEA(0.250mL，1.42mmol)、和HATU(135mg，0.35mmol)。将混合物在50℃油浴加热并搅拌4小时，然后冷却至室温。加入水(～50mL)，将混合物用EtOAc(2X50mL)萃取。合并后的有机提取物用盐水(～100mL)洗涤，经MgSO4干燥，经硅藻土床层过滤，真空浓缩得到粗制的产品，其经Gilson HPLC(5-55％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化。将该物质用HCl稀释，真空浓缩，得到盐酸盐的标题化合物(55.0mg，45.9％)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)8.37(s，1H)8.13(s，1H)8.02(d，2H)7.79-7.77(m，4H)7.55(d，1H)7.18(d，2H)5.31(s，2H)3.76-3.73(m，4H)3.30-3.27(m，4H)2.33(s，3H)。MS(M+H+)＝470。
实施例140 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)甲氨基)苯甲酰胺 140a.4-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁基酯 在50mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(0.300g，1.26mmol)、5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺盐酸盐(0.265g，1.26mmol)、DMF(3.11mL)、和DIPEA(1.104mL，6.32mmol)。加入HATU(0.721g，1.90mmol)，将反应升至50℃并搅拌6小时。让反应冷却至室温，倒入盐水(～50mL)中，用EtOAc(2X50mL)萃取。合并后的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗制的产品，将其用ISCO MPLC(EtOAc)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(0.210g，42.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(s，1H)9.82(s，1H)9.69(s，1H)7.94-7.89(m，2H)7.71(d，1H)7.58(d，2H)7.32(d，1H)7.19(s，1H)6.99(s，1H)2.23(s，3H)1.49(s，9H)。MS(M+H+)＝393。
140b.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺 在100mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、4-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯基氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.51mmol)、和HCl(4N)/二噁烷(5mL，144mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，得到盐酸盐的标题化合物(147mg，88％)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ15.01(br s，1H)9.98(s，1H)8.14(s，1H)7.99(d，1H)7.92(d，2H)7.77(s，2H)7.53(d，2H)7.04(br s，2H)2.32(s，3H)。MS(M+H+)＝293。
140c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)甲氨基)苯甲酰胺 在100mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-氨基苯甲酰胺盐酸盐(125mg，0.38mmol)、5-吗啉代吡啶甲醛(73.1mg，0.38mmol)、和DCM(3.80mL)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(322mg，1.52mmol)，让混合物在室温搅拌4小时，然后真空浓缩。将获得的固体溶于DMSO(～3mL)，经Gilson HPLC(5-75％MeCN/0.1％TFA的水溶液)纯化，得到纯物质，将其用4N HCl二噁烷溶液(5mL)处理，真空浓缩，得到盐酸盐的标题化合物(75mg，39.1％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.05(s，1H)8.37(s，1H)8.13(s，1H)8.04(d，2H)7.80-7.74(m，3H)7.55(d，1H)7.18(d，2H)5.31(s，2H)3.75(t，4H)3.29(br s，4H)2.33(s，3H)。MS(M+H+)＝469。
实施例141 2-((4-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在50mL小瓶中，装入磁力搅拌棒、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(170mg，0.58mmol)、2-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(177mg，0.64mmol)、K2CO3(200mg，1.45mmol)、MeCN(2mL)，NaI(～25mg)和水(200μL)。将混合物在80℃加热并搅拌72小时，然后让其冷却至室温。将混合物用ISCO MPLC(20％MeOH/EtOAc)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(179mg，63.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.44(s，1H)9.83(s，1H)7.98(d，2H)7.89(s，1H)7.70(d，1H)7.32(d，1H)7.06(d，2H)3.97-3.91(m，2H)2.90-2.88(m，1H)2.23(s，3H)1.98-1.62(m，4H)1.36(s，9H)0.99-0.82(m，4H)。MS(M+H+)＝491。
实施例142 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(哌啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺 在50mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、2-((4-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基氨基甲酰)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(111mg，0.23mmol)、MeOH(5mL)、和HCl(4N，于二噁烷中，4mL，115.19mmol)。让混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，得到其盐酸盐的标题化合物(91mg，94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ14.91(br s，2H)10.04(s，1H)9.12(br s，1H)9.10(br s 1H)8.12-7.98(m，3H)7.77(s，2H)7.54(d，1H)7.09(d，2H)4.06-3.97(m，2H)3.93(d，1H)3.50-3.34(m，4H)2.77(t，2H)2.32(s，3H)1.86-1.67(m，4H)。MS(M+H+)＝391。
实施例143 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 在50mL的圆底烧瓶中，装入磁力搅拌棒、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-(哌啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐(115mg，0.27mmol)、MeCN(1.5mL)、和甲醛溶液(0.5mL)(于水中)。让混合物搅拌10分钟，然后加入氰基硼氢化钠(42.3mg，0.67mmol)，让混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物，经ISCO MPLC(20％MeOH/DCM)纯化，得到纯物质，将其溶于MeOH(5mL)，用4N HCl/二噁烷(5mL)处理，真空浓缩，得到盐酸盐的标题化合物(101mg，79％)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ15.12(br s，1H)11.07(s，1H)10.10(s，1H)8.16(s，1H)8.07-8.04(m，3H)7.75(s，2H)7.53(d，1H)7.08(d，2H)4.08-3.93(m，2H)3.58-3.48(m，4H)2.79-2.73(m，2H)2.72(s，3H)2.32(s，3H)1.88-1.85(m，2H)。MS(M+H+)＝405。
实施例144 N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-羟基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 144a.3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)-2-甲基吡啶 向2-甲基吡啶-3-醇(1g，9.16mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(tert-butylchlorodiphenylsilane)(3.52mL，13.75mmol)于DMF(10mL)中的混合物中，加入1H-咪唑(1.560g，22.91mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后真空浓缩，剩余物经ISCO MPLC(10-20％EtOAc/己烷)纯化，得到无色油的标题化合物，其在室温静置过夜后，变为白色固体(2.33g，73.1％)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(dd，1H)，7.55-7.67(m，4H)，7.34-7.42(m，2H)，7.25-7.34(m，4H)，6.59-6.71(m，1H)，6.49-6.59(m，1H)，2.58(s，3H)，1.05(s，9H)。MS(M+H+)＝348 144b.2-(溴甲基)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡啶 将3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)-2-甲基吡啶(2g，5.75mmol)，1-溴吡咯烷-2，5-二酮(1.178g，6.62mmol)、(E)-2，2′-(二氮烯-1，2-二基)双(2-甲基丙腈)(0.189g，1.15mmol)于CCl4(20mL)中的混合物在80℃搅拌5小时。真空浓缩后，剩余物静ISCO MPLC(20％EtOAc/己烷)纯化，得到无色油的标题化合物，其在室温静置2小时后，变为白色固体(1.360g，55.4％)。1HNMR(CDCl3)δ8.03(dd，1H)，7.53-7.73(m，4H)，7.35-7.44(m，2H)，7.27-7.35(m，4H)，6.77(dd，1H)，6.62(d，1H)，4.76(s，2H)，1.08(s，9H)。MS(M+H+)＝428。
144c.N-(5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-((3-羟基吡啶-2-基)甲氧基)苯甲酰胺 将2-(溴甲基)-3-(叔丁基二苯基甲硅氧基)吡啶(600mg，1.41mmol)、N-(5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(413mg，1.41mmol)和K2CO3(778mg，5.63mmol)于乙腈(15mL)和水(0.50mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。然后将反应在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应过滤，用甲醇洗涤，真空浓缩。剩余物经Gilson HPLC(10-45％MeCN/10mMNH4OAc的水溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(130mg，23.07％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(m，2H)，7.62(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.04(s，1H)，6.88(s，1H)，6.79(m，2H)，5.23(s，2H)，2.18(s，3H)，1.78(s，2H)。MS(M+H+)＝401。
实施例145 N-[5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-6-苯氧基-吡啶-3-甲酰胺 145a.5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺 在10mL小瓶中，将2-溴-1H-咪唑(3.08g，20.95mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(3.0g，13.09mmol)、和K2CO3(3.85g，39.27mmol)加入二噁烷(6.0mL)中，得到无色混悬液。反应混合物用水(1.5mL)稀释。在通N2冒泡20分钟后，加入Pd(PPh3)4(2.269g，1.96mmol)。反应在110℃加热50小时。在减压下除去溶剂，剩余物经ISCO MPLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(0.68g，30％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，4.91(br.s，2H)，6.98(m，3H)，7.21(s，1H)，7.65(s，1H)，12.13(br s br s，1H)。MS(M+H+)＝173。
145b.N-[5-(lH-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-6-苯氧基-吡啶-3-甲酰胺 在20mL小瓶中，将5-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯胺(0.07g，0.40mmol)加入吡啶(1.0mL)中，得到黄色混悬液。加入6-苯氧基烟酰氯(0.103g，0.44mmol)，将反应在室温搅拌过夜。减压浓缩后，溶液经GilsonHPLC(MeCN/10mM NH4OAc的水溶液)纯化，得到标题化合物(0.011g，7.5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，4H)，7.00(s，1H)，7.20(d，3H)，7.27(t，1H)，7.35(d，1H)，7.47(t，2H)，7.74(dd，1H)，7.92(s，1H)，8.39(dd，1H)，8.77(d，1H)，10.07(s，1H)，12.47(br.s.，1H)。MS(M+H+)＝371。
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例145相似的方式制得以下的实施例146-154 应用商业上可买到的起始原料，按照实施例139相似的方式制得以下的实施例155
应用商业上可买到的起始原料，按照实施例1相似的方式制得以下的实施例156
实施例157 Hedgehog通路细胞分化测定 本发明化合物抑制Hedgehog通路的能力，可由下面的细胞分化实验确定。
在DMEM/10％FBS中将C3H10T1/2细胞以5000细胞/孔的浓度种入384孔板中。第二天将培养基更换为20％条件培养基(低血清培养基DMEM/2％FBS+Shh配体)。将化合物溶解在100％DMSO中，浓度为1OmM，然后在100％DMSO中连续稀释3倍。细胞板中的最高浓度为30μM，最低为3nM。然后将这些化合物添加到细胞中。将细胞板与化合物一起孵育72小时，然后用pNp作为底物测定碱性磷酸酶的产量。简言之，在孵化72小时后，将培养基从细胞中吸出，并用30μl PBS洗涤。将PBS从细胞中吸出，向这些细胞中加入15μl of 1x RIPA细胞裂解缓冲液。然后将细胞板在-80℃孵育30分钟，以确保适合细胞裂解。然后将板解冻回升至室温。然后将在pH 9.8二乙醇胺缓冲液中的含有1mg/mLpNp的底物溶液加到裂解细胞上。将板在30℃孵育显色，并在405nm读吸收度。然后根据吸光度数据，应用标准程序计算得到百分抑制和IC50值。
当在上述实验中测试时，示范性化合物显示了IC50值小于约30μM。例如，取得了如表2中所示的以下结果。
表2 根据上述实验，表3中给出了本文公开的所有实施例在3μM时的百分抑制值。
表3 引入作为参考 本文引用的所有专利、公布的专利申请和其他参考文献的全部内容，在此明确地引入其全文作为参考。
等同物 本领域的技术人员将认识到或应用不超过常规的实验能够确定，本文所述具体操作的众多等同物。这种等同物被认为是在本发明的范围内，且被随附权利要求书所涵盖。在此引入遍及本申请所引用的所有参考文献、出版的专利、和公布的专利申请的内容，作为参考。
权利要求
1.式IA的化合物
其中
----代表单键或双键；
代表单键、双键、叁键，或当X或Y为直接的键时
代表没有键；
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基，
条件为R2或R3是Z；
各个W独立地选自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或
两个邻近的W原子可与其R10取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基；
q为0或1，其中
如果q为0且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的双环时，则至少一个A为N，
如果q为1，两个W为N，且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成喹喔啉基，则至少一个A为N，和
如果q为1，且各个W为CR10，则两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基的另一环；
R5选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、氨基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、硫化物、磺酰基、和磺酰氨基；
当经单键相接时，X和Y各自独立地选自O、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可为直接的键，
当经双键相接时，X和Y各自独立地为CR11，和
当经叁键相接时，X和Y各自为C；
各个R11和R12各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物；
各个A选自CR13、CR13R13、NR13、N、O、和S；
各个R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、脒基、酰氨基、氨基、氨基C1-6烷基氨基、芳基、芳氧基、甲酰氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基、杂环基C1-6烷基、杂环基C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基；
p为0或1，其中
如果p为0，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和
如果p为1，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基；
或其药学上可接受的盐。
2.式II的化合物
其中
R1、R2、R3、和R4各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、磺酰基、硫化物、和硫氢基，
条件为R2或R3是Z；
各个W独立地选自CR10、NR10、N、O、和S，其中R10选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基，或
两个邻近的W原子可与其R10取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、C3-8环烷基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基；
q为0或1，其中
如果q为0且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和噁唑并吡啶基的双环时，则至少一个A为N，
如果q为1，两个W为N，且两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成喹喔啉基，则至少一个A为N，和
如果q为1，且各个W为CR10，则两个邻近的W原子与其R10取代基一起形成选自5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基的另一环；
R5选自烷基、卤代C1-6烷基、和卤素；
当经单键相接时，X和Y各自独立地选自O、S、SO2、NR11、和CR11R12，或X和Y之一可为直接的键，
当经双键相接时，X和Y各自独立地为CR11，和
当经叁键相接时，X和Y各自为C；
各个R11和R12各自独立地选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、和硫化物；
各个A选自CR13、NR13、N、O、和S；
各个R13选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、C3-8环烷基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基；
各个V独立地选自CR14和N；
各个R14选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、脒基、酰氨基、氨基、芳基、甲酰氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤素、杂环基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、硝基、硫化物、磺酰氨基、和磺酰基；
p为0或1，其中
如果p为0，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、6-元杂芳基、和6-元杂环基，和
如果p为1，则两个邻近的A原子可与其R13取代基一起形成稠合的另一环，其中另一环选自芳基、5-或6-元的杂芳基、和5-或6-元的杂环基，
或其药学上可接受的盐。
3.式III的化合物
其中
V为N或CH；
R2选自吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、嘌呤基、和喹喔啉基，其中R2任选被一个或多个R15取代；
R15选自烷基、硝基、芳基、杂芳基，其中R15可任选被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、和杂芳基取代；
R3选自氢和烷基；
R16选自芳基和杂环基，其中R16任选被R17取代；和
R17选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任选被芳基或杂芳基取代，
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其中R2或R3之一为咪唑基。
5.权利要求3的化合物，其中R16为吡啶基或苯基。
6.式IV的化合物
其中
R2选自噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、苯基、苯并噻唑-2-基、7H-嘌呤-6-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氨基-2-吡啶基、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、5-氨基-2-吡啶基、5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻唑-2-基、5，7-二氮杂双环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯-4-基、5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基、5-(吡唑-1-基甲基)噻唑-2-基、5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基、5-(羟基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基、4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基、4-硫杂-1，6-二氮杂双环[3.3.0]辛-2，5，7-三烯-7-基、4-叔丁基-1H-咪唑-2-基、4-吡啶基、4-苯基-1H-咪唑-2-基、4-甲基-3H-咪唑-2-基、4-甲基-1H-咪唑-2-基、4-乙基-1H-咪唑-2-基、4-环丙基-1H-咪唑-2-基、4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基、4-(三氟甲基)-3H-咪唑-2-基、4-(羟基甲基)-1H-咪唑-2-基、4-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-咪唑-2-基、4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基、3-吡啶基，3-甲基咪唑-4-基、2-吡啶基、2-甲基吡唑-3-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、2，3-二甲基咪唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-5-(甲氨基甲基)咪唑-4-基、1-异丁基吡唑-4-基、1H-三唑-4-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-[(3-溴-2-吡啶基)甲基]咪唑-2-基、1，5-二甲基咪唑-2-基、1，4-二甲基咪唑-2-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1，2-二甲基咪唑-4-基；
R3选自氢、甲基、和1H-苯并咪唑-2-基；和
R16选自2-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基、3，5-二甲氧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-甲基磺酰基苯基、6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2-(三氟甲基)苯基、3-(2-吗啉代乙氧基)苯基、4-(羟基甲基)苯基、和2-吡啶基，
或其药学上可接受的盐。
7.式V的化合物
其中
n为0、1、2、或3；
R3选自氢、卤素、和烷基；
R15选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、环烷基、芳基或杂环基，其中各个R15任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、磺酰基、氰基、烷氧基或杂环基取代；
R16选自芳基和杂环基，其中R16任选被R17取代；和
R17选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基，其中R17任选被芳基或杂芳基取代，
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的化合物，其中R15为卤素，任选取代的烷基、芳基、杂环基、或环烷基。
9.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的一种或多种根据权利要求1、2、3、6、或7的化合物。
10.抑制Hedgehog通路的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1、2、3、6、或7的化合物、或根据权利要求5的药物组合物，使得Hedgehog通路得到抑制。
11.减少细胞增殖、分化和/或影响间质微环境调节的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1、2、3、6、或7的化合物、或根据权利要求5的药物组合物，从而在受试者中减少细胞增殖、分化和/或影响间质微环境调节。
12.权利要求11的方法，其中细胞为间质细胞。
13.权利要求11的方法，其中细胞为癌细胞。
14.权利要求11的方法，其中细胞为干细胞。
15.权利要求14的方法，其中干细胞为癌症干细胞。
全文摘要
本公开内容涉及用于抑制Hedgehog通路的杂环酰胺化合物，和它们在治疗单独或部分由Hedgehog通路抑制介导的疾病或医学状况中的用途。还公开了这些化合物的制备方法、包括这些化合物的药物组合物、和这些化合物在制备用于治疗受试者的这些疾病和医学状况的药物中的用途。式(IA)的条件为R2或R3是(Z)。
文档编号C07D213/40GK101835752SQ200880112906
公开日2010年9月15日 申请日期2008年8月29日 优先权日2007年8月31日
发明者L·达金, B·福伯, A·希尔德, J·简卡, D·J·拉塞尔, Q·苏, B·杨, X·郑 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司