作为pi3激酶抑制剂的嘌呤衍生物的制作方法

专利名称：：作为pi3激酶抑制剂的嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及吲哚基嘌呤化合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂的应用。
背景技术：
：磷脂酰肌醇(以下缩写为"PI")是在细胞膜中发现的许多磷脂之一。近年来已经清楚的是，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在20世纪80年代后期，发现PI3激酶(PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature(自然)，332，664)。PI3K最初被认为是单个酶，但是现在已经澄清在PI3K中存在多个亚型。每个亚型在调节活性方面具有它自身的机制。基于它们的体外底物特异性，已经鉴定了三种主要类别的PI3K(B.Vanhaesebroeck等，1997,TrendinBiochemicalSciences(生化科学动向)，22,267-272)。I类PI3K的底物是PI，PI4_磷酸(PI4P)和PI4，5_二磷酸(PI(4，5)P2)。根据它们的活化机制，I类PI3K被进一步分成两组，la类和lb类。la类PI3K包括PI3KpllOa,pllO^和pllOS亚型，它们传递来自酪氨酸激酶-偶联受体的信号。lb类PI3K包括pllOy亚型，其被G蛋白-偶联受体活化。已知PI和PI(4)P是II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3KC2a，C20和C2Y亚型，它们的特征在于在C末端含有C2结构域。III类PI3K的底物只有PI。在PI3K亚型中，la类亚型是迄今研究最广泛的。la类的三种亚型是llOkDa的催化亚基和85kDa或55kDa的调节亚基的异二聚体。调节亚基含有SH2结构域并且与酪氨酸残基(所述酪氨酸残基被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化)结合，由此诱导P110催化亚基的PI3K活性，磷酸化其脂质底物。因此，la类亚型被认为与细胞增殖和癌发生，免疫病症和涉及炎症的疾病相关。W001/083456描述了一系列稠合杂芳基衍生物，其具有作为PI3K抑制剂的活性并且抑制癌细胞生长。发明概述现在已经发现一系列新的嘌呤化合物具有作为PI3K抑制剂的活性。相对于其它la类和lb类PI3K两者而言，这些化合物显示对于PI3激酶的pllOS亚型的选择性。因此，本发明提供式(la)或(lb)的嘌呤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(Ila)的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A选自(a)包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子的4_至7_元饱和含N杂环，所述的环是未取代的或取代的；(b)包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子的4-至7-元饱和含N杂环，所述的环与第二个环稠合以形成杂多环体系，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，5-至12-元不饱和杂环，5-至7-元饱和含0杂环，3-至12-元饱和碳环和不饱和5-至12-元碳环，所述杂多环体系是未取代的或取代的；(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子并且还包含连接所述环的两个构成原子的桥头基团，所述桥头基团选自_(CR’2)n-和-(CR’2)r-0-(CR'2)s_，其中每个R’独立地为11或CrQ烷基，n是1、2或3，r是0或1和s是0或1，其余的环位置是未取代的或取代的；和(d)式(lib)的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(lib)其中环b是包含0或1个选自n、s和0的另外的杂原子的4-至7-元饱和含n杂环，并且环b’是3-至12-元饱和碳环，5-至7-元饱和含0杂环或如上定义的4-至7-元饱和含n杂环，b和b’中的每个是未取代的或取代的；或者r1和r2中的一个是ci-c；烷基并且r1和r2中的另一个选自未取代的或取代的3-至12-元饱和碳环基团，未取代的或取代的5-至12-元不饱和碳环基团，未取代的或取代的5-至12-元不饱和杂环基团，未取代的或取代的4-至12-元饱和杂环基团和被选自以下的基团取代的烷基未取代的或取代的3-至12-元饱和碳环基团，未取代的或取代的5-至12-元不饱和碳环基团，未取代的或取代的5-至12-元不饱和杂环基团和未取代的或取代的4-至12-元饱和杂环基团；m是0、1或2;r3是h或cfq烷基；ra选自r，c(0)or,c(0)nr2，卤代(c「c6)烷基，s02r，s02nr2，其中每个r独立地为h或未取代的或取代的烷基；并且r4是未取代的或取代的吲哚基团；或其药用盐。发明详述如本文所用，术语“稠合”表示两个环通过在两个相邻环原子之间的共用键结合在一起。术语“螺-稠合”表示两个环通过单个共用碳原子连接。术语“桥头”表示长度为一个或多个原子的连接基团，其连接两个不相邻的环原子。在这三种情形中的每一种中，获得多环(典型地二环)结构。当本文定义的任何基团、环、基团、环、取代基或部分被取代时，它典型地被如下定义的z或r5取代。(^-(；烷基是直链或支链的。cfq烷基典型地是q-c；烷基，例如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。ci-q烷基是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如下定义的z或r5基团取代。典型地，它是c「c4烷基，例如，甲基，乙基，异丙基，正丙基，叔丁基，仲丁基或正丁基。z选自h，未取代的crc6烷基，卤素，-or,-sr，_(c(r6)2)qr，_ch20r，_cf3，-(卤代)-c「c6烷基，-(c(r6)2)q0-(卤代)-c「c6烷基，-co2r，-(c(r6)2)qco2r，-(c(r6)2)qcor，cf2oh，ch(cf3)oh,c(cf3)2oh，-(ch2)qor，-(c(r6)2)qor，-(ch2)qnr2，-(c(r6)2)qnr2，-c(o)n(r)2，-(c(r6)2)qc0nr2，-nr2，-(c(r6)2)qnr2，-(c(r6)2)qnrc(0)r，-(c(r6)2)qnrc(0)or,_s(0)pr，-s(0)pn(r)2，-(c(r6)2)qs(0)pn(r)2，-0c(0)r，-(c(r6)2)q0c(0)r，-0c(0)n(r)2，-(c(r6)2)q0c(0)n(r)2，-nrs(0)pr,-(c(r6)2)qnrs(0)pr，-nrc(0)n(r)2，-(c(r6)2)qnrc(0)n(r)2，cn,-n02,=0，未取代的或取代的3-至12-元饱和碳环，未取代的或取代的5-至12-元不饱和碳环，未取代的或取代的5-至12-元不饱和杂环基团和取代或未取代的4-至12-元饱和杂环基团，其中每个R独立地选自ILCfC；烷基，C3_C1Q环烷基和5-至12-元芳基或杂芳基，所述基团是未取代的或取代的，或者当两个基团R与N原子连接时，它们与N原子一起形成4-至7-元饱和含N杂环；p是1或2并且q是0，1或2。R5选自C「C6烷氧基，OR6,SR6，S(0)pR6，硝基，CN,卤素，_C(0)R6，_C02R6，_C(0)N(R6)2和-n(r6)2。当在给定取代基中存在多于一个r6时，每个r6是相同或不同的，选自h，crc6烷基和C3-C1(1环烷基，并且P是1或2。卤素或卤代基团是F，Cl，Br或I。优选其是F，C1或Br。被卤素取代的(^-(；烷基可以用术语“卤代-Ci-C；烷基”表示，它是指其中一个或多个氢被卤素替代的烷基基团。卤代-C「C6烷基优选含有一个、两个或三个卤代基团。这种基团的优选实例是三氟甲基。CrC6烷氧基是直链或支链的。它典型地是(；_(；烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异-丙氧基，正-丙氧基，正-丁氧基，仲-丁氧基或叔-丁氧基。Ci-Ce烷氧基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团z或R5取代。C3-C10环烷基可以是，例如，C3-C8环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。典型地，它是(3-(6环烷基。c3-c1(l环烷基是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。饱和4-至7-元含N杂环典型地含有一个氮原子，并且或者含有另外的N原子或0或S原子，或者不含另外的杂原子。它可以是例如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或高哌嗪(homopiperazine)。如上定义的4-至7-元饱和含N杂环是未取代的，或在一个或多个环碳原子上和/或在环中存在的任何另外的N原子上被取代的。适当的取代基的实例包括一个或多个如上定义的基团z或R5，和Ci-Ce烷基，所述Ci-Ce烷基是未取代的或被如上定义的基团Z或R5取代。如上定义的取代的4-至7-元饱和含N杂环的具体实例包括以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>5-至7-元饱和含0杂环含有至少一个0原子和0，1或2、典型地0或1个选自0、N和S的另外的杂原子。它是，例如，四氢呋喃，四氢吡喃，氧杂环丁烷或吗啉。3-至12-元饱和碳环是只含饱和键的3_，4_，5_，6_，7_，8_，9_，10，11-或12-元碳环。它是单环或稠合二环环状体系。它例如是3-至7-元饱和碳环。实例包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷和环庚烷，和其中两个这样的环稠合在一起的二环环状体系。3-至12-元饱和碳环基团的具体实例包括以下结构5-至12-元不饱和碳环基团是含有至少一个不饱和键的5_，6_，7_，8_，9_，10，11-或12-元碳环。它是单环或稠合二环环状体系。该基团是非芳族或芳族的，例如芳基。因此，在一个实施方案中，5-至12-元不饱和碳环基团是5-至12-元芳基。5-至12-元不饱和碳环基团的实例包括苯，萘，1，2-二氢化茚，茚和四氢化萘环，或苯基，萘基，2，3-二氧化茚基，茚基和四氢化萘基。该基团是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。5-至12-元不饱和碳环基团的具体实例包括以下结构CN101835779A(iii)说明书(iv)5/96页(V)(vi)N0、11(viZN(vii)14芳基是5-至12-元芳族碳环基团。它是单环的或二环的。实例包括苯基和萘基。该基团是未取代的或取代的，例如被如上定义的基团Z或R5取代。芳基的具体实例包括以下结构5-至12-元不饱和杂环基团是5_，6_，7_，8_，9_，10，11-或12-元杂环，其含有至少一个不饱和键和至少一个选自0、N和S的杂原子。它是单环或稠合二环环状体系。该基团是非芳族或芳族的，例如杂芳基。因此，在一个实施方案中，5-至12-元不饱和杂环基团是5-至12-元杂芳基。5-至12-元不饱和杂环基团可以是例如，呋喃，噻吩，吡咯，吡咯并吡嗪，吡咯并嘧啶，吡咯并吡啶，吡咯并哒嗪，吲哚，异吲哚，吡唑，吡唑并吡嗪，吡唑并嘧啶，吡唑并吡啶，吡唑并哒嗪，咪唑，咪唑并吡嗪，咪唑并嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并哒嗪，苯并咪唑，苯并间二氧杂环戊烯，苯并二噁烯，苯并噁唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并呋喃，中氮茚基，异噁唑，噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，噻二唑，二氢咪唑，二氢苯并呋喃，二氢二噁烯并吡啶，二氢吡咯并吡啶，二氢呋喃并吡啶，间二氧杂环戊烯并吡啶，吡啶，喹啉，异喹啉，嘌呤，喹喔啉，四氢苯并呋喃，四氢喹啉，四氢异喹啉，5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，5-a]吡嗪，5，6，7，8-四氢-咪唑并[l，2-a]吡嗪，噻吩并吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡嗪，三嗪，三唑或四唑。该基团是未取代的或取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。5-至12-元不饱和杂环基团的具体实例包括以下结构杂芳基是含有1，2，3或4个选自0、N和S的杂原子的5_至12-元芳族杂环基团。它是单环或二环的。典型地，它含有一个N原子和0，1，2或3个另外的选自0，S和N的杂原子。它可以是，例如5-至7-元杂芳基。典型地，它选自包括在关于5-至12-元不饱和杂环基团的以上选项列表中的杂芳基。4-至12-元饱和杂环基团是含有1，2，3或4个选自0、N和S的杂原子的4_，5_，6_，7_，8_，9_，10，11-或12-元杂环。它是单环或稠合的二环体系。这种杂环的实例包括，但不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基(thietanyl)，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基(thi印anyl)，氧氮杂蕈基(oxazepinyl)，二氮杂萆基，硫氮杂草基(thiaz印inyl)，二噻烷基，二硫戊环基，咪唑烷基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，3-氮杂二环[4.1.0]庚基，和氮杂二环[2.2.2]己基。螺部分也包括在该定义的范围内。在一个实施方案中，饱和4-至12-元饱和杂环基团是如上定义的未取代的或取代的4-至7-元饱和含N杂环。该饱和4-至12-元杂环基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。4-至12-元饱和杂环基团的具体实例包括以下结构15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>与如上定义的第二个环稠合以形成杂多环体系的4-至7-元饱和含N杂环的实例包括选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉和高哌嗪的基团，所述基团与如上定义的第二个环稠合。第二个环典型地是如上定义的4-至7-元饱和含N杂环或5-至12-元不饱和杂环基团。更典型地，第二个环是5_，6-或7-元饱和含N杂环或5-至7-元不饱和杂环。第二个环的典型实例包括氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，高哌嗪，吡咯，咪唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，四氢呋喃和四氢吡喃。获得的杂多环体系的实例包括八氢-吡咯并[l，2-a]吡嗪和八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。杂多环体系的具体实例包括以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>包括如上定义的桥头基团_(CR’2)n-或_(CR’2)r-0-(CR’2)s_的如上定义的4_至7-元饱和含N杂环基团的实例包括3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，3,6-二氮杂-二环[3.1.1]庚烷，6-氮杂-二环[3.1.1]庚烷，3，9_二氮杂-二环[4.2.1]壬烷和3-氧杂_7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。该基团的具体实例包括以下结构(C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>如上定义的式(lib)基团的实例包括衍生自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环基团的基团，其在任何可用环碳原子处与3至12-元饱和碳环、典型地3-至6-元饱和碳环、或与4-至7-元饱和含N杂环基团螺-稠合。实例包括选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和哌嗪的基团，其在环碳原子处与选自以下的基团螺_稠合环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪和四氢吡喃。式(lib)的基团可以例如是衍生自3，9_二氮杂螺[5.5]i^一烷，2，7_二氮杂螺[3.5]壬烷，2，8_二氮杂螺[4.5]癸烷或2，7_二氮杂螺[4.4]壬烷的基团。式(lib)基团的具体实例包括以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>Ra选自R，-C(0)NR2，_C(0)OR,卤代(C「C6)烷基，_S02R和_S02NR2，其中每个R独立地为H或未取代的或取代的Ci-Ce烷基。当R是取代的Ci-Ce烷基时，它可以被如上定义的基团Z或R5取代。典型地，它被选自以下的基团取代CN，商素，-C(0)NR，2，-NR’C(0)R，，-0R，，NR，2，-CF3，-S02R，，-S02NR，2，_NR，S02R，，_0C(0)NR'2，_NR，C(0)0R，和-NR，C(0)NR’2，其中每个R’独立地为H或未取代的Q-C；烷基。R4是未取代的或取代的吲哚基。该吲哚基可以通过任何可用的环位置与嘌呤核连接。它可以例如是吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基。典型地，它是口引哚-4-基或吲哚-6-基，更典型地，是吲哚-4-基。当被取代时，吲哚基可以在一个或多个可用环位置被取代。典型地，它在吲哚基团的苯部分具有取代基。例如，吲哚-4-基典型地在5_，6-或7-位，更典型地，在5-或6-位被取代。吲哚-5-基典型地在4_，6-或7-位，更典型地在4-或6-位被取代。吲哚-6-基典型地在4_，5-或7-位，更典型地在4-或5-位被取代。吲哚-7-基典型地在4_，5-或6-位，更典型地在5-或6-位被取代。当吲哚基被取代时，它可以被如上定义的基团Z或R5取代。在典型的实施方案中，吲哚基被选自以下的基团取代R，-OR,-SR，-S(0)PR,CH20R，-C(0)R,_C02R，CF3，CF20H,CH(CF3)OH,C(CF3)20H,-(CH2)q0R,-(CH2)qNR2，-c(0)N(R)2，_NR2，_N(R)C(0)R，_S(0)pN(R)2，-0C(0)R，0C(0)N(R)2，-N(R)S(0)pR，-NRC(0)N(R)2，CN,卤素，_而2和含1、2、3或4个选自0、N和S的杂原子的5-元杂芳基，其中R，p和q如以上在Z的定义中所定义。在另一个典型实施方案中，吲哚基被选自以下的基团取代(「(；烷基，CN,商素，-C(0)NR2，卤代(c「c6)烷基如cf3,no2,or,sr,nr2,c(o)r,sor,so2r,so2nr2,NRC(0)R,C02R和如上定义的5-元杂芳基。在另一更典型的实施方案中，吲哚基被选自以下的基团取代CN，卤素，-c(0)NR2，卤代(CrQ)烷基如CF3，-SO2R,-SO2NR2和含1、2、3或4个选自0、N禾nS的杂原子的5-元杂芳基。在上述实施方案中，R典型地是H或Ci-C；烷基。典型地在吲哚基上的取代基是吸电子基团。当取代基是5-元杂芳基时，它可以是例如，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，或噻二唑。在一个实施方案中，取代的吲哚基是在5-或6-位、特别是5-位被CN，卤素，-C(0)NH2，-CF3，-S02Me,_S02^e2或如上定义的5-元杂芳基取代的吲哚-4-基。典型地，吲哚-4-基在5-或6-位被卤素、特别是F取代。更典型地，吲哚-4-基在5-位被卤素、特别是F取代。式(la)和(lb)中的参数m是0，1或2。典型地m是1或2。更典型地m是1。在式(la)和(lb)中，R1和R2定义中的4-至12-元饱和杂环基团可以是包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子的4-至7-元饱和含N杂环。R1和R2定义中的5-至12-元不饱和杂环基团可以是5-至12-元杂芳基。R1和R2定义中的5-至12-元不饱和碳环基团可以是5-至12-元芳基。在式(la)和(lb)的一个实施方案中，A是选自高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷，吗啉和氮杂环丁烷的基团，该基团是未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代的而-(6烷基，-NR1CI，-S(0)2-(alk)q-NRnR12,-NR10-S(0)2R10,氧代(=0)，-alk-OR10,-(alk)q_Het，_C(R1°)2-C(0)-N(R10)2，-NR10-C(R10)2-C(0)_N(R10)2，_C(0)_N(R10)2，_N(R10)2，_C(0)OR1。，C(R10)2_CF3，未取代的或取代的4-7-元饱和含N杂环基团，-NR13R14，未取代的或取代的C3-C1(l环烷基，含0环，所述含0环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷并且是未取代的或取代的，未取代的或取代的六氢噻喃环，和-NR，_(CR’2h-X，其中每个独立地为H或未取代的CrQ烷基；每个R，独立地为H或CfQ烷基；R11和R12各自独立地选自H和未取代的(「(；烷基，或R11和R12与它们连接的N原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；R13和R14各自独立地选自C「C6烷基，-S(0)2R10,alk-OR10,-(alk)q_Ph和-(alk)q-Het；X选自未取代的或取代的(3_(1(1环烷基，含0环，所述含0环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷并且是未取代的或取代的，和未取代的或取代的4-元饱和含N杂环，并且所述基团任选被一个或多个另外的取代基取代；Ph是苯基；q是0或1；r是0或1；Het是噻唑，咪唑，吡唑，吡咯，吡啶或嘧啶基团，该基团是未取代的或取代的；并且&让是(1-(6亚烷基。当在上述实施方案中，基团A上的取代基是未取代的或取代的4-至7-元饱和含N杂环基团时，它典型地是选自哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉，吡咯烷，噁唑烷和氮杂环丁烷并且是未取代或取代的基团。当取代基自身被取代时，它被一个或多个如上定义的基团Z或R5，更特别地被选自C1-C6烷基，-OR10,F，Cl和=0的一个或多个基团取代，其中Rki如上定义。例如，A选自高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷，吗啉和氮杂环丁烷并且是未取代的或被选自哌嗪，哌啶，吗啉，吡咯烷，噁唑烷和氮杂环丁烷的基团取代的，该基团是未取代的或被选自C1-C6烷基，-OR10,F，Cl和=0的一个或多个基团取代的。在该实施方案中，A本身典型地选自哌嗪，哌啶，吗啉和氮杂环丁烷。当在上述实施方案中，基团A上的取代基是-(alk)q-Het时，q典型地为0并且Het为吡唑。当在上述实施方案中，基团A上的取代基是取代的六氢噻喃环时，它典型地为二氧代六氢噻喃环。在上述实施方案中，取代基-NRltl-S(0)2R10的实例包括-N(CH3)_S(0)2CH3和-NH-S(O)2CH3。取代基-C(Rici)2-C(O)-N(Rltl)2的实例包括-CH2-C(O)-NH2和-C(CH3)2-C(0)-NH2。取代基-NRltl-C(Riq)2_C(0)-N(Riq)2的实例包括-NH-C(CH3)2_C(0)-NH2,-NH-CH2-C(0)-NH2,-N(CH3)-C(CH3)2-C(O)-NH2禾Π-N(CH3)-CH2-C(O)-NH2。取代基-C(O)-N(Rici)2的实例包括-C(O)-NH2,-C(O)NH(CH3)和-C(0)NCH3)2。取代基-C(Riq)2_CF3的实例包括-CH2-CF3,-C(CH3)2-CF3和-CH(CH3)-CF3。取代基-C(0)OR10的实例包括-C(0)OH和-C(O)OCH3。在式(Ia)和(Ib)的另一个实施方案中，A是选自高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮杂环丁烷的基团，该基团是未取代的或被选自以下的一个或多个基团取代的=C1-C6烷基，-S(0)2R10，-S(0)2-(alk),-NR11R12,氧代(=0)，-alk-OR10，-(alk)q-Het,杂环基，-NR13R14,未取代的或取代的C3-Cltl环烷基，含0环，该含0环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷并且是未取代的或取代的，和-NR，_(CR，2)r_X，其中每个Rw独立地为H或未取代的C1-C6烷基；每个R，独立地为H或C1-C6烷基；R11和R12各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基，或R11和R12与它们连接的N原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；R13和R14各自独立地选自C1-C6烷基，-S(0)2R10，alk-OR10,-(alk)rPh和-(alk)「Het；X选自未取代的或取代WC3-Cltl环烷基，含0环，该含0环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷并且是未取代的或取代的，和未取代的或取代的4-元饱和含N杂环，并且所述基团任选被一个或多个另外的取代基取代；Ph是苯基；q是或1；r是或1；Het是噻唑，咪唑，吡咯，吡啶或嘧啶基团，该基团是未取代的或取代的；并且Alk是C1-C6亚烷基。在上述实施方案中，除那些规定的以外，例如如上定义的基团Z或R5，基团A还可以包含一个或多个另外的取代基。当A在上述实施方案中是选自被如上定义的-NR’-(CR'么-X取代的高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮杂环丁烷的基团时，参数r典型地为1。A典型地被选自环丙基，环丁基，-NH-CH2-环丙基，-NH-环丙基，-NH-CH2-四氢呋喃基，-NH-四氢呋喃基，-NH-CH2-四氢吡喃基，-NH-四氢吡喃基和氮杂环丁烷基的基团取代。这种基团A的具体实例包括以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(iii)(iv)在另一实施方案中，A是选自哌嗪，哌啶和吡咯烷的基团，该基团是未取代的或被选自以下的一个或多个基团取代的=C1-C6烷基，-S(O)2Rlt1,-S(O)2-(Mk)tl-NR11R12,氧代(=0)，-alk-OR10,-(allOfHet，杂环基和-NR13R14,其中R10是H或未取代的C1-C6烷基；R11和R12各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基，或R11和R12与它们连接的N原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；R13和R14各自独立地选自C1-C6烷基，-S(O)2R10,alk-OR10,-(Etlk)q-Ph和-(alk)「Het；Ph是苯基；q是O或1;Het是噻唑，咪唑，吡咯，吡啶或嘧啶基团，该基团是未取代的或取代的；并且alk是C1-C6亚烷基。在一个方面，本发明提供一种化合物，其是式(Ia)或(Ib)的嘌呤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R1和R2与它们连接的N原子一起形成具有下式(IIa)的基团其中A选自(a)包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子的4_至7_元饱和含N杂环，所述的环是未取代的或取代的；(b)包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子的4-至7-元饱和含N杂环，所述的环与第二个环稠合以形成杂多环体系，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，5-至12-元不饱和杂环，5-至7-元饱和含0杂环，3-至12-元饱和碳环和不饱和5-至12-元碳环，所述杂多环体系是未取代的或取代的；(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子并且还包含连接所述环的两个构成原子的桥头基团，所述桥头基团选自_(CR’2)n-和-(CR’2)r-0-(CR'2)3-，其中每个『独立地为H或C1-C6烷基，η是1、2或3，r是0或1并且s是0或1，其余的环位置是未取代的或取代的；和(d)式(IIb)的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中环B是包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子的4-至7_元饱和含N杂环，并且环B’是3-至12-元饱和碳环，5-至7-元饱和含0杂环或如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，B和B’中的每个是未取代的或取代的；或者R1和R2中的一个是C1-C6烷基而另一个是如上定义的4-至7_元饱和含N杂环或被如上定义的4-至7-元饱和含N杂环基团取代的C1-C6烷基；m是0，1或2;R3是H或C1-C6烷基；Ra选自R，C(O)NR2,卤代(C1-C6)烷基，SO2R,SO2NR2，其中每个R独立地为H或未取代的或取代的C1-C6烷基；并且R4是未取代的或取代的吲哚基团；或其药用盐。本发明化合物的具体实例包括在下面表1中所列的那些表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>及其药用盐。制备式(Ia)或(Ib)的嘌呤的适当合成策略采用式(IIIa)和(IIIb)的前体甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>从该前体开始，该合成包括进行任意顺序的还原性胺化和钯_介导的(Suzuki类型)交叉偶合反应。本发明化合物因此可以通过以下方法制备，所述方法包括在适当的还原剂存在下，将式(IIIa)或(IIIb)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>用式NHRlaR2a的胺处理，其中Rla和R2a如以上关于R1和R2所定义，或Rla和R2a如以上关于R1和R2所定义，其中N原子存在并且被胺保护基保护；和在Pd催化剂存在下，将得到的式(IVa)或(IVb)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中Rla和R2a如上所定义，用式R4B(OR15)2的硼酸或其酯处理，其中R4如上定义，并且每个R15是H或C1-C6烷基或两个基团OR15与它们连接的硼原子一起形成频哪醇基(pinacolato)硼酸酯基团；并且，如果Rla和/或R2a包括胺保护基，则除去该保护基。任何适当的胺保护基可以用在沪和/或铲中，例如叔-丁氧羰基(BOC)基团。式(I)化合物还可以通过以下方法制备，所述方法包括在Pd催化剂存在下，将式(IIIa)或(IIIb)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>用式R4B(OR15)2的硼酸或其酯处理，其中R4如上定义，并且每个R15是H或C「C6烷基，或两个基团OR15与它们连接的硼原子一起形成频哪醇基硼酸酯基团；在适当的还原剂存在下，将得到的式(Va)或(Vb)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R4如上定义，用式NHRlaR2a的胺处理，其中R1InR2a如上定义；并且，如果Rla和/或R2a包括胺保护基，则除去该保护基。在该方法的这个实施方案中，如果需要，在用式NHRlaR2a的胺处理式(V)化合物之前，可以将吲哚基团R4的N原子保护。还原性胺化步骤和Pd-介导的交叉偶合步骤两者都在常规条件下进行。钯催化剂可以是典型地用于Suzuki-类型的交叉偶合的任何钯催化剂，如PdCl2(PPh3)215在胺化步骤中的还原剂典型地是氢硼化物，例如NaBH(OAc)3，NaBH4或NaCNBH3,特别是NaBH(OAc)30式(IIIa)和(IIIb)的中间体化合物是已知的化合物或者可以通过常规合成化学技术制得，例如根据在随后的实施例中显示的方案或者通过与这种方案类似的方法。通过常规方法，式(I)的嘌呤可以转化为药用盐，并且盐可以转化为游离化合物。药用盐包括无机酸的盐和有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸和硫酸，所述有机酸如乙酸，草酸，苹果酸，甲磺酸，三氟乙酸，苯甲酸，柠檬酸和酒石酸。在本发明的化合物具有游离羧基取代基的情况下，这些盐包括上述酸加成盐和钠、钾、钙和铵盐。后者通过用相应的金属碱或氨处理游离的式(I)的嘌呤或其酸加成盐来制备。在生物学测试中已经发现本发明化合物是PI3激酶的抑制剂。这些化合物相对于其它Ia类PI3激酶对于pllOδ同工型(其为Ia类ΡΙ3激酶)具有选择性。它们因此相对于PllOα同工型和pllOβ同工型两者具有对于pllOδ同工型的选择性。特别地，相对于ρΙΙΟβ，它们对于ρΙΙΟδ具有选择性。这些化合物还相对于pllOγ(其为Ib类激酶)对于PllOδ同工型具有选择性。相对于其它ΡΙ3激酶同工型，本发明化合物对于pllOδ显示的选择性是至少2倍。典型地，所述选择性是5倍，或10倍，或20倍，或50倍，在许多情形中升高至100倍或更高。因此，这些化合物相对于PllOβ对于pllOδ可以具有2-倍，5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍的选择性。它们也可以是相对于pi10α或相对于pi10γ具有2_倍，5_倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍对pllOδ的选择性。本发明的化合物可以用作ΡΙ3激酶、特别是Ia类ΡΙ3激酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗由与ΡΙ3激酶(特别是ΡΙ3激酶的pllOδ同工型)相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。该疾病和病症的实例由Drees等在ExpertOpin.Ther.Patents(2004)14(5)703-732中讨论。这些包括增殖性疾病如癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和肥胖症。本发明化合物可以用于治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌和皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。本发明的化合物可以用作PI3激酶的抑制剂。因此可以治疗患有以下疾病或病症的人或动物患者，所述疾病或病症由与PI3激酶(特别是PI3激酶的ρΙΙΟδ同工型)相关的异常细胞生长、功能或行为导致，如免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经学病症，治疗方法包括向其施用如上定义的本发明的化合物。患有癌症的人或动物患者也可以通过以下方法治疗，所述方法包括向其施用如上定义的本发明的化合物。患者的病症由此可以改善或变好。本发明的化合物可以以各种各样的剂型施用，例如以片剂、胶囊、糖_或薄膜_包衣片剂、液体溶液或混悬剂的形式口服，或肠胃外施用，例如肌内、静脉内或皮下施用。该化合物可以因此通过注射或输注给予。剂量取决于各种各样的因素，包括患者的年龄、重量和状况和给药途径。日剂量可以在宽范围内变化并且将在每个具体病例中被调节至个体需要。然而，典型地，当单独施用化合物至成人时每种给药途径所采用的剂量是0.0001至50mg/kg体重，最常见地在0.001至10mg/kg体重范围内，例如0.01至lmg/kg。该剂量可以例如每天1至5次给予。对于静脉注射，适当的日剂量是0.0001至lmg/kg体重，优选地0.0001至0.lmg/kg体重。日剂量可以作为单一剂量或按照分剂量方案施用。将本发明的化合物配制用作药物或兽医用组合物，其还包含药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂。该组合物典型地根据常规方法制备，并且以药学上或兽医学上适当的形式施用。该化合物可以以任何常规形式，例如如下施用A)口服，例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂、药片、锭剂、水性或油性混悬剂、液体溶液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。意欲用于口服使用的组合物可以按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且该组合物可以含有一种或多种选自以下的试剂甜味剂，增香剂，着色剂和防腐剂，以便提供药学上精致的和可口的制剂。片剂含有与非毒性药用赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适合用于制备片剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，右旋糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉，马铃薯淀粉，磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，海藻酸，海藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硅石，硬脂酸镁或硬脂酸钙，硬脂酸或滑石；泡腾混合物；染料，甜味剂，润湿剂如卵磷脂，聚山梨醇酯或硫酸月桂酯。该片剂可以是没有包衣的或者它们可以通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，和由此提供长时间内的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。该制剂可以以已知方式制备，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺。用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或作为软明胶胶囊提供，其中所述活性成分原样提供，或者与水或油性介质混合，所述油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油。水性混悬剂含有与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。该赋形剂是混悬剂，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂类，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述水性混悬剂可以还含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，如蔗糖或糖精。油性混悬剂可以通过将活性成分混悬在植物油或矿物油中来配制，所述植物油例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，所述矿物油如液体石蜡。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如以上阐述的那些甜味剂和增香剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过该加入的抗氧化剂如抗坏血酸而保存。适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和混悬剂通过以上已经提及的那些来例举。另外的赋形剂，如甜味剂，增香剂和着色剂也可以存在。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂类，例如大豆卵磷酯，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂可以还含有甜味剂和增香剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)配制。特别是，用于糖尿病患者的糖浆可以仅含有例如山梨糖醇的产品作为载体，其不代谢成葡萄糖或其仅非常少量地代谢成葡萄糖。该制剂可以还含有缓和剂、防腐剂和增香剂和着色剂。B)肠胃外给药，或者皮下、或静脉内、或肌内、或胸骨内(intrasternally)、或通过输注技术，以无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知技术使用适当分散以上已经提到的润湿剂和混悬剂的那些来配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3_丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸在制备注射剂中有用。C)通过吸入给药，以气溶胶或用于喷雾器的溶液形式。D)直肠给药，以栓剂形式，该栓剂是通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备的，所述赋形剂在常温下是固体但是在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放所述药物。该材料是可可脂和聚乙二醇。E)局部给药，以乳膏、软膏、凝胶剂、眼药水、溶液或混悬剂形式。本发明将在以下的实施例中进一步描述实施例一般合成稈序以下一般方案阐述了下面参考实施例和实施例中涉及的合成路线。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>条件(i)H20，吗啉，100°C，15mins。(ii)DMF,RBr,NaOH,150°C，2h(iii)RI，K2CO3,丙酮，65°Cο(iv)吗啉，CHCl3,0°C—RT。(ν)(a)TMEDA，THF，_78°C，nBuLi，lh(b)DMF，_78°C，lh。(vi)DCE，Na(OAc)3BH,NHR1R2，12-18h。(vii)Suzuki偶合。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>条件(i)DMF，TFAA，0°C。(ii)10%NaOH水溶液，100°C，lh。(iii)MeOH,H2SO4,65°C，18h。(iv)Tl(OCOCF3)3，TFA,RT，2h。(ν)H2O,ΚΙ,RT。(vi)MeOH,40%NaOH水溶液，65°C，2h。(vii)频哪醇硼烷，Et3N,二噁烷，Pd(OAc)2,二(环己基)膦基-2-联苯，80°C，30mino方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>条件(i)THF，NaHiTC，然后TBSCl,RT，25h。(ii)sBuLi,TMEDA,THF，_78°C，2h。(iii)B(0iPr)3，THF，-78°C—_10°C，15min。(iv)2.4MHC1。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>条件(i)NaCN,丙酮-H2OdSh,RT。(ii)DMSO,K2CO3,H2O2,40°C。(iii)HCl,Et2O0方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>条件(i)DCE，氮杂环丁烷或取代的氮杂环丁烷，Na(OAc)3BH,18h。(ii)CH2Cl2-TFA,RT。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>条件(士)1"冊，]^]\%81~，0°0，311，然后肌，7211。(ii)CH2C12_TFA。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>条件(i)二氢吡喃，pTsOH，THF，60。C，4h。(ii)吗啉，CH2Cl2,0。C—RT，3h。(iii)(a)TMEDA，THF，-78°C，nBuLi，lh(b)DMF，-78°C，lh。(iv)DCE，Na(OAc)3BH，NHR1R2，12_18h。(v)Suzuki偶合。(vi)2MHCl水溶液-MeOH，12h。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>条件(i)DMF，K2CO3,2-(2-溴-乙氧基)_四氢-吡喃，50°C，7h。(ii)(a)THF,LiHMDS，-78°C，30min。(b)DMF，-78°C—RT，lh。(iii)DCE，Na(OAc)3BH，2h。(iv)Suzuki偶合方案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>条件(i)TFA-CH2Cl2,RT，2.5h。(ii)溴乙酰胺，DMF，K2CO3,65°C，27h。(iii)Suzuki偶合。一般实验细节NMR光谱在VarianUnityInova400光谱计上获得NMR谱，使用5mm逆检测三重共振探ft"(inversedetectiontripleresonanceprobe)，在400Μζ操作；或在BrukerAvanceDRX400光谱计上，使用5mm逆检测三重共振TXI探针，在400MHz操作，获得NMR谱；或在BrukerAvanceDPX300光谱计上，使用标准的5mm双频探针，在300MHz操作，获得NMR谱。位移是相对于四甲基硅烷以PPm给出的。通过柱色谱法纯化通过柱色谱法纯化的化合物是使用硅胶或iS0lute柱体或Redisep柱体纯化的，用从100-0至0-100%的环己烷/EtOAc、或从100-0至0-100%戊烷/EtOAc或从100-0至70-30%DCM/MeOH(加或不加NH30.1%)的梯度洗脱。‘硅胶’是指用于色谱法的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Fluka硅胶60)，和施加至多IOp.s.i的氮压力加速柱洗脱。当已经使用薄层色谱法(TLC)时，它是指使用平板的硅胶TLC，典型地在铝箔板上的3X6cm硅胶，采用荧光指示器(254nm),(例如Fluka60778)。通过制备型HPLC纯化通过制备型HPLC纯化的化合物是如下纯化的使用C18-反相柱(100X22.5mm1.dGenesis柱，具有7μm粒度，UV检测在230或254nm,流速5_15mL/min)，或苯基-己基柱(250x21.2mmi.d.Gemini柱，具有5μm粒度，UV检测在230或254nm，流速5_20mL/min)，用从100-0%至0-100%水/乙腈或水/含有0.TFA的MeOH或水/含有0.1%甲酸的乙腈的梯度洗脱。通过在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配来释放游离碱。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。备选地，通过经过Isolutescx-2柱体，用甲醇中的NH3洗脱，释放游离碱。微波反应使用斯密斯合成器(SmithSynthesiser)或BiotageInitiator来进行微波实验，其使用单模共振器和动态场调谐，两者都提供再现性和控制。可以实现40-250°C的温度，并且可以获得最多可达20巴的压力。所有溶剂和商购试剂是如收到时的使用。非商购试剂/反应剂是按照文献中描述的方法制备。用于实验部分的缩略词aq.=水性的BOC=叔-丁氧羰基bs=宽单峰(NMR)Cs2CO3=碳酸铯d=双峰(NMR)DCE=I,2-二氯乙烷DCM=二氯甲烷DIPEA=二异丙基乙胺DMA=二甲基乙酰胺DMAP=二甲基氨基吡啶DMF=二甲基甲酰胺DMSO=二甲亚砜eq.=当量EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇h=小时HATU=0-(7_氮杂苯并三唑基)-N,N，N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸盐HCl=盐酸H2O=7jCHPLC=高压液相色谱法IMS=工业甲基化酒精iPrOH=异丙醇LCMS=液相色谱法质谱法LiHMDS=双(三甲代甲硅烷基氨基锂M=摩尔m=多重峰(NMR)MeOH=甲醇mg=毫克MgSO4=硫酸镁min=分中mL=毫升Na2CO3=碳酸钠NaHCO3=碳酸氢钠NaOH=氢氧化钠Na2SO4=硫酸钠NH4OH=氢氧化铵溶液NMR=核磁共振q=四重峰(NMR)Rt=保留时间RT=室温t=三重峰(WR)TBAF=氟化四丁铵TBDMS=叔-丁基二甲基甲硅烷基TFA=三氟乙酸THF=四氢呋喃TLC=薄层色谱法TMEDA=N,N'，N'，N'-四甲基乙二胺一般合成策略参考实施例1Suzuki偶合的一般方法在下面方案10中一般性描述的Suzuki偶合反应是采用下面所述方法之一进行的。C〕R'O、b,or'〔n〕^ici+々—方法A将合适的2-氯嘌呤(leq.),Na2CO3(2eq.)，合适的吲哚硼酸酯(1.5eq.)和氯化二(三苯膦)钯(II)(0.Ieq.)在二噁烷/水(21)中的混合物在微波反应器中于125°C加热20-50min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，将其用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法B将合适的2-氯嘌呤(leq.)，Cs2CO3(1.5eq.)，合适的吲哚硼酸酯(1.2eq.)和四(三苯膦)钯(0.05eq.)在二噁烷/水(31)中的混合物在微波反应器中于125°C_140°C加热10-60min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4),过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法C将合适的2-氯嘌呤(leq.),Cs2CO3(1.5eq.)，合适的吲哚硼酸(1.2eq.)和四(三苯膦)钯(0.05eq.)在二噁烷/水(31)中的混合物在微波反应器中于125°C-140°C加热10-60min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法D将合适的2-氯嘌呤(leq.),Cs2CO3(1.5eq.)，合适的吲哚硼酸(1.2eq.)和四(三苯膦)钯(0.05eq.)在乙腈/水(31)中的混合物在微波反应器中于125°C-140°C加热10-60min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法E将合适的2-氯嘌呤(leq.),Cs2CO3(1.5eq.)，合适的吲哚硼酸酯(1.2eq.)和四(三苯膦)钯(0.05eq.)在乙腈/水(31)中的混合物在微波反应器中于140°C加热10-30min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物方法F将合适的2-氯嘌呤(leq.)，Na2C03(1.5eq.)，合适的吲哚硼酸酯(1.2eq.)和四(三苯膦)钯(0.leq.)在乙腈/水(21)中的混合物在微波反应器中于140°C加热10-30min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法G将合适的2-氯嘌呤(leq.),Na2CO3(1.5eq.)，合适的吲哚硼酸(1.2eq.)和四(三苯膦)钯或氯化二(三苯膦)钯(II)(0.5—0.Ieq.)在乙腈/水(21)中的混合物在微波反应器中于140°C加热10-30min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法H将合适的2-氯嘌呤(leq.)，Cs2CO3(1.5eq.)，吲哚硼酸(1.2eq.)和氯化二(三苯膦)钯(II)(0.leq.)在二噁烷/水(21)中的混合物在微波反应器中于140°C加热10-60min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4),过滤和真空浓缩然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。方法I将合适的2-氯嘌呤(leq.)，Cs2CO3(1.5eq.)，吲哚硼酸酯(1.2eq.)和氯化二(三苯膦)钯(II)(0.leq.)在二噁烷/水(21)中的混合物在微波反应器中于140°C加热10-60min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，然后将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。参考实施例2BOC-去保护的一般方法向相关的BOC-保护的氨基嘌呤在DCM中的溶液中加入TFA并且将得到的溶液在RT搅拌30-180min。将得到的混合物用水稀释然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤和真空浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。参考实施例3TBDMS-去保护的一般方法向相关的TBDMS-保护的5_氟-IH-吲哚_4_基-嘌呤在THF中的溶液中加入TBAF并且将得到的溶液在RT搅拌30min，然后真空浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。中间体的制备参考实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>4-溴-6-氟-IH-吲哚向1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯(7.49g，31.8mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中加入DMF-DMA(21.OmL,158mmol)和吡咯烧(2.6mL，31.Immo1)。将反应混合物在100°C加热。将混合物冷却到RT和蒸发至干燥，得到1-[2-(2-溴-4-氟-6-硝基-苯基)-1_甲基乙烯基]-吡咯烷，为暗红色残余物(10.(^，理论收率)。向吡咯烷(10.0g，31.7mmOl)和Raney-Nickel(在H2O中的悬浮液，15mL)在MeOHTHF(11，150mL)中的悬浮液中于0°C加入一水合胼(2.3mL，47.4mmol)并且将混合物在RT搅拌5小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液蒸发至干燥并且得到的残余物，得到标题化合物，为浅色油状物(2.57g,37%)0NMRδH(300MHz,CDCl3)6.57(明显t，J=2·7，1H)，7·04(dd，J=2.1,9.1，1H)，7.12(dd,J=2·1，9·1，1H)，7·20-7.25(m,1H)和8.25(s,1H)。参考实施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-IH-吲哚向搅拌着的4-溴-6-氟-IH-吲哚(6.76g，31.5mmol)，二(频哪醇基)二硼(12.8g，94.7mmol)和乙酸钾(9.3g，94.7mmol)在甲基亚砜(IOOmL)中的混合物中加入1，ι’-二(二苯基膦)二茂铁-二氯钯(1.29g，5mol%)。将反应混合物用氮气吹洗并且加热到100°C16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配并且将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥和蒸发干燥。将粗产物通过柱色谱法纯化，接着研磨，得到标题化合物(7.87g)。δH(400MHz,CDCl3)1.41(s,12H),7.04(m,1H),7.16(dd,1Η),7.26(t,1Η)，7.40(dd,1Η)，8.14(brs,1Η)。参考实施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>2,6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤向搅拌的2，6-二氯嘌呤(1.89g；I(Mimol)禾ΠK2CO3(1.73g；12.5謹ol)在丙酮(25mL)中的悬浮液中加入碘乙烷(1.OmL；12.5mmol)并且将得到的混合物在回流温度加热5h。将反应混合物冷却，过滤，将滤液浓缩并且将残余物通过快速色谱(100%EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色结晶固体(1.38g；64%)。δh(400MHz,CDCl3)1.61(t,J=7.2,3H),4.36(q,J=7·2，2Η)，8·14(s，lH)。[还分离相应的异构体2，6-二氯-7-乙基-7H-嘌呤(0.61g;28%)。δΗ(400ΜΗζ,CDCl3)1·64(t，J=7·2，3H)，4.55(q，J=7·2，2Η)，8.27(s,1Η)。]参考实施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_9H_嘌呤向搅拌的0°C的2，6-二氯-9-乙基_9H_嘌呤(1.38g；6.4mmol)在CHCl3中的溶液中加入吗啉(1.2mL；13.8mmol)。将反应混合物在0°C搅拌30min然后在RT搅拌1.5h。蒸发挥发物，将残余物置于CH2Cl2(IOOmL)中并且用H20/2MHCl/盐水混合物(111；150mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发，得到标题化合物，为白色固体(1.65g；96%).δH(400MHz，CDCl3)1.52(t,J=7.2,3H),3.83-3.86(m,4H)，4.23(q，J=7·2，2H)，4.32(brs，4H)，7·73(s,1H)。参考实施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_9H_嘌呤_8_甲醛向搅拌的-78°C的2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤(1.35g；5.Ommol)和TMEDA(1.ImL；7.3mmol)在无水THF(40mL)中的溶液加入正-丁基锂(2.8mL,2.5M己烷溶液；7.Ommol)。将橙色溶液在_78°C搅拌30min。之后加入无水DMF(0.7mL;9.Ommol)。在-78°C继续搅拌另外30min。之后通过在剧烈搅拌下倒入冷的0.IMHCl(500mL)中而猝灭反应。将得到的固体沉淀物通过过滤收集，用H2O洗涤并且干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.23g;83%)0δH(400MHz，CDCl3)1.40(t，J=7.2，3H)，3.83-3.86(m，4H)，4.05(brs，2H)，4.60(q，J=7·2，2H)，4.68(brs，2H)，9.87(s,1H)。参考实施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>[l-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌啶_4_基]-二甲基-胺向搅拌的2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-甲醛(250mg；0.85mmol)，4_二甲基氨基哌啶(0.16g；1.25mmol)和AcOH(0.05ml)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液加入NaB(OAc)3H(C).27g；1.27mmol)，并且将得到的混合物在RT搅拌过夜(16h)。将反应用2MHCl(IOml)猝灭并且剧烈搅拌30min。分离各层，并且将水层用饱和Na2CO3溶液碱化至PH11。将该水性混合物用CH2Cl2(20mL)萃取，将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且蒸发溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(300mg；87%)。δΗ(400ΜΗζ，CDCl3)1.44(t，J=7·2，3H)，1·47-1.54(m，2H)，1·83-1.86(m，2H)，2.10-2.16(m,3H)，2.29(s,6H)，2.88-2.91(m,2H)，3.69(s,2H)，3.82-3.85(m,4H)，4.30(brs，4H)4.32(q,J=7.2，2H)。参考实施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>2-氯-9-乙基-8-[⑶-1-(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪-2-基)甲基]_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤使用(S)-八氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪代替4_二甲基氨基哌啶，以与参考实施例9类似的方式制备。δΗ(400ΜΗζ，CDCl3)1.46(t，J=7·2，3H)，1·61—2.41(m，9H)，2·77—3.11(m，4H)，3.74(AB双重峰，J=14，1H)，3.79(AB双重峰，J=14，1H)，3.82-3.85(m,4H)，4.24(brs,4H)与4.33(q，J=7.2，2H)重叠。参考实施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>4-氮杂环丁烷-I-基_哌啶向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.75g，8.88mmol)在二氯乙烷(80mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷(0.6g，10.53mmol)，并且将混合物在RT搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.9g，18.44mmol)并且将得到的溶液在RT搅拌18h。将反应混合物在水和DCM之间分配并且分离各层。将有机层进一步用DCM萃取，并且将合并的水层真空浓缩。将得到的白色半固体悬浮在DCM中并且加入饱和NaHCO3水溶液。将各层充分混合，分离有机层并且将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(2.0g，95%)。使用TFADCM(14)对4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.67mmol)进行BOC-去保护，得到标题化合物，为黄色油状物(185mg，79%)NMRSh(400MHz，CDCl3)1.04-1.16(m，2H)，1.68(d，J=12.8Hz,2H),1.98-2.08(m,3Η)，2·55(td,J=12.1,2.6Ηζ，2Η)，3·06(dt,J=12.8,3.6Ηζ，2Η)和3.15(t，J=6.9Hz,4Η)。参考实施例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>8-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤使用4-氮杂环丁烷1-基-哌嗪(参考实施例11)代替4-二甲基氨基哌啶，以与参考实施例9类似的方式制备。δΗ(400ΜΗζ，CDCl3)1.22-1.38(m，2H)，1.42(t，J=7·2，3H)，1·68—1.71(m，2H)，1.98-2.20(m,5H)，2.78-2.81(m,2H),3.18(brt,J=6.8，4H)，3.69(s,2H)，3.82-3.84(m,4H)，4.27-4.33(m,6H)。参考实施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_8-(4_吗啉_4_基-哌啶基甲基)_9H_嘌呤使用4-吗啉代-哌啶代替4-二甲基氨基哌啶，以与参考实施例9类似的方式制备。δΗ(400ΜΗζ，CDCl3)1.43(t，J=7·2，3H)，1·46-1.57(m，3H)，1·85-1.88(m，2H)，2.11-2.21(m，3H)，2·54-2.56(m，4H)，2.89-2.92(m，2H)，3.69(s，2H)，3.73-3.75(m，4H)，3.82-3.85(m,4H)，4.25-4.35(m,6H)。参考实施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>2-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基)-1，2，3，4_四氢-异喹啉使用1，2，3，4_四氢-异喹啉代替4-二甲基氨基哌啶，以与参考实施例9类似的方式制备。δh(400MHz,CDCl3)1.31(t,J=7.2,3H),2.70-2.82(m,4H),3.62(s,2Η),3.75-3.77(m,4Η)，3.81(s，2Η)，4.24-4.29(m,6Η)，6.92-6.94(m,1H)，7.02-7.10(m,3H)。参考实施例15H2义。Ok^NH.2HCI2"哌嗪-1-基-异丁酰胺二盐酸盐向0°C的叔丁基-1-哌嗪甲酸酯(15.Og)在二氯甲烷(150mL)和甲醇(150ml)中的溶液中加入氯化氢(40mL;在二乙醚中的2M溶液)。将混合物在室温搅拌1.5小时并且在真空中还原，得到叔丁基-1-哌嗪甲酸酯盐酸盐(17.9g)。向室温下的叔丁基-1-哌嗪甲酸酯盐酸盐(17.9g)在水(200mL)中的溶液中加入氰化钠(3.94g)。然后滴加丙酮(5.9mL)在水(20mL)中的溶液并且在室温搅拌48小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)和在真空中还原，得到4-(氰基-二甲基-甲基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.5g)。向0°C的4_(氰基-二甲基-甲基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯(960mg)在甲基亚砜(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(104mg)。然后滴加过氧化氢(2.OmL；27.5wt%的水溶液)。将得到的混合物加热到40°C过夜。向冷却的混合物中加入水并且将沉淀的固体过滤和干燥，得到4-(1_氨基甲酰基-2-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(677mg)。使用在乙醚中的HCl，在标准条件下除去BOC-基团，得到2-哌嗪-1-基-异丁酰胺二盐酸盐(600mg)。[M+H]+172.参考实施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪基]-异丁酰胺使用2-哌嗪-1-基-异丁酰胺二盐酸盐(参考实施例15)代替4-二甲基氨基哌啶，以与参考实施例9类似的方式制备。δΗ(400ΜΗζ，CDCl3)1.21(s，6H)，1.41(t，J=7.2,3H),2.52(brs,8H),3.68(s,2H)，3.79-3.82(m,4H)，4.23-4.32(m,6H)，5.17(brd,J=4.8，1H)，7.06(brd，J=4.8，1H)。参考实施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷_2_基)-IH-吲哚将5-氟吲哚(5g，37.Ommol)在DMF(40mL)中的溶液于0°C用三氟乙酸酐(6.ImL,42.6mmol)处理。30min后，将反应物倒入水中并且将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，然后真空干燥。然后将固体溶解在10%NaOH水溶液(200mL)中并且在回流下加热Ih。然后将反应混合物冷却，用二氯甲烷洗涤和用HCl水溶液酸化。将得到的白色沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，置于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。将得到的物质(5g,75%)溶解在甲醇(SOmL)中，用浓硫酸(2mL)处理，然后在回流下加热过夜。将反应物冷却，并且将得到的沉淀物收集，用水洗涤和真空蒸发，得到5-氟-IH-吲哚-3-甲酸甲酯，为桃色固体(4.5g，83%)。于室温，将三(三氟乙酸)铊(8.45g，15.6mmol)在TFA(35mL)中的溶液加入到5_氟-IH-吲哚-3-甲酸甲酯(2g，10.4mmol)在TFA(IOmL)中的溶液中并且搅拌2h。将反应混合物真空蒸发，将得到的残余物悬浮在水(25mL)中，之后用碘化钾(5.2g，31.3mm0l)在水(50mL)中的溶液处理。将反应混合物用二氯甲烷(IOOmL)和甲醇(5mL)处理并且将得到的沉淀物通过硅藻土过滤而除去。将有机层分离，用硫代硫酸钠溶液和盐水相继洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。将所得物溶解在甲醇(60mL)中，用40%NaOH水溶液(60mL)处理然后回流2h。将反应混合物冷却和用DCM/MeOH(比例955)萃取，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发，得到粗制固体。通过柱色谱法纯化，得到5-氟-4-碘-IH-吲哚，为淡棕色固体(1.05g，39%)。NMRδH(300MHz,CDCl3)6.49-6.52(m,1Η),6.95(明显dt，J=0.4,8.6,1Η),7.26-7.33(m,2Η)和8.35(s,1Η)。将5-氟-4-碘-IH-吲哚(26Img，1.Ommol)在二噁烷(ImL)中的溶液用三乙胺(0.2mL,1.4mmol)，乙酸钯(4.5mg,0.02mmol)和二(环己基)膦基-2-联苯(28mg，0.OSmmol)处理，然后加热到80°C。经由注射器加入频哪醇基硼烷溶液(1M，在THF中，2.66mL,2.66mmol)。30min后，将反应混合物冷却，然后用水(IOmL)和DCM(IOmL)稀释。将得到的混合物通过相分离柱体，并且将二氯甲烷层真空蒸发，得到标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。参考实施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-IH-B引哚向5-氟-IH-吲哚(30.Og,0.222mol)在无水THF(250mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60%在矿物油中的悬浮液，10.22g，0.255mol)并且将溶液保持在0°C。将反应混合物在0°C搅拌20min，然后加入叔丁基-氯-二甲基-硅烷(40.15g，0.266mol)在无水THF(20mL)中的溶液并且将溶液在RT搅拌25h。将反应混合物倒入H2O中并且分离各层。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4),然后真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，环己烷DCM100%至5050)，得到标题化合物，为无色油状物(41.2g，74%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.60(s，6H)，0.94(s，9H)，6.58(dd，J=3.2,1.OHz,1H)，6.87-6.93(m,1H)，7.23(d,J=3.2Hz,1H)，7.24-7.29(m,1H)和7.41(m,1H)。参考实施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5_氟-IH-吲哚-4-基]硼酸向1_(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5_氟-IH-吲哚(30.0g，0.12mol)在无水THF(IOOOmL)中的溶液中于_78°C加入N，N,N，，N，-四甲基乙二胺(36.6mL,0.241mol)禾口仲_丁基锂溶液(1.4M，在环己烷中，172mL,0.241mmol)。将得到的混合物在_78°C搅拌2h，然后滴加硼酸三异丙酯(37.5mL,162.7mmol)。将得到的溶液在_78°C搅拌40min，然后使其温热至_20°C。加入HCl水溶液(2.4M，250mL)并且将得到的混合物倒入H2O中。分离各层并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。然后得到的黄色固体从DCM和环己烷结晶，得到标题化合物，为白色固体(25.0g,71%)o1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.62(s,6H),0.92(s,9Η),6.51(d,J=3.2Ηζ，1Η)，6.79-6.90(m,1Η)，7.30-7.36(m,1Η)和7.54(dd,J=9.0，4.6Hz，1Η)。参考实施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>2-氯-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤向2，6_二氯-9Η-嘌呤(5.0g，26.46mmol)在水(IOOmL)中的溶液中加入吗啉(6.9mL,79.37mmol)。将得到的混合物在回流下加热15min，然后将其冷却到RT。将得到的白色沉淀物通过过滤收集和用水，MeOH和EtOH洗涤，然后在40°C干燥18h，得到标题化合物(6.26g,99%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ3·72(m，4H)，4·18(m，4H)，8·16(s，1H)禾口13.24(bs,1H)。参考实施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤向2-氯-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤(304mg，1.27mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入溴乙烷(284μL，3.81mmol)和氢氧化钠(152mg，3.81mmol)。将反应混合物在150°C加热2h，然后将其冷却到RT。将反应混合物在水和DCM之间分配，分离各层并且将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机部分用水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(210mg,80%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t，J=7.3Hz,3H),3.79-3.85(m,4H),4.13-4.32(m,6Η)和7.71(s，1H)。参考实施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_9H_嘌呤_8_甲醛向2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_9H_嘌呤(7.27g,27.Ommo1)和TMEDA(6.ImL,40.6mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中于_78°C加入n-BuLi在THF中的溶液(2.5M,15.Immol，37.9mmol)。将得到的混合物在-78°C搅拌lh，然后滴加无水DMF(3.8mL,48.7mmol)。将反应混合物在_78°C搅拌lh，然后在冷HCl水溶液(0.1M)和DCM之间分配。将有机层分离和干燥(Na2SO4),然后真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为奶油色固体(6.02g,75%)0[Μ+Η]+296·1参考实施例23O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基)-甲醇向2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_甲醛(1.18g，4.Ommo1)在IMS(20mL)和THF(20mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(152mg，4.Ommol)。将反应混合物在RT搅拌90min，然后真空浓缩。将得到的残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.20g,99%)。[M+H]+298.3参考实施例24ΛNBrN-^WmwTl(入N八Cl8-溴甲基-2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤向(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基)-甲醇(1.20g,4.Ommo1)在DCM(50mL)中的悬浮液中于0°C加入四溴化碳(1.59g,4.8mmol)和三苯膦(1.36g，5.2mmol)。将反应混合物在0°C搅拌4h，然后在DCM和盐水之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.24g,86%)0[M+H]+360.2(79Br)和362.2(81Br)参考实施例25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.Ommol)在DCE(50mL)中的溶液中加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(712mg，5.5mmol)。将混合物在RT搅拌15min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g，7.5mm0l)并且继续搅拌17h。将反应混合物用盐水稀释和用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色固体(1.2g，88%)。向4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(552mg，2.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入TFA(2mL)，并且将得到的混合物在RT搅拌45min。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(271mg，77%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·16—1.27(m，2H)，1·63—1.72(m，2H)，2·14—2.23(m，1H)，2·54-2.62(m，2H)，3·09(dt,J=12.7,3.9Hz，2H)和3.46-3.57(m，4H)。参考实施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶使用3-氟氮杂环丁烷代替3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐，按照在制备4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶中使用的方法制备。获得标题化合物，为无色油状物(180mg，39%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·13-1.24(m，2H)，1·64(dd，J=12.6,4.3Ηζ,2Η),2.16-2.23(m,1Η)，2.82-2.91(m,2Η)，3.01-3.14(m,2Η)，3.59-3.67(m,2H)，3.78-3.95(m,2H)，5.10(m,J=55.8Hz,1H)。参考实施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-2-酮于0°C，向4-(2-甲氧基羰基-乙基氨基)_哌啶-I-甲酸叔丁酯(3.4g，12.Ommol)在无水THF(75mL)中的溶液中缓慢加入甲基溴化镁在二乙醚中的溶液(3M，6mL，18mmol)。将反应混合物在0°C搅拌3h，然后将其温热至RT并且继续搅拌72h。将反应混合物真空浓缩并且将得到的残余物在EtOAc和氯化铵水溶液之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物(598mg，20%)。向4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(595mg，2.34mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将得到的混合物在RT搅拌1.5h，然后真空浓缩。将得到的残余物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(325mg，90%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.61(m,2Η),1.83(dd,J=12.6,3.7Hz,2H),2.54-2.67(m,2H)，2.86(t,J=4.0Hz，2H)，3.10(dt,J=12.6，3.5Hz,2H)，3.22(t,J=4.OHz，2H)和3.66(m,1H)。参考实施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>[1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]_氨基甲酸叔丁酯于0°C，向2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(20g，98.5mmol)和二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(32.6g，128.Ommol)在DCM(280mL)中的溶液中加入N，0-二甲基羟胺盐酸盐(10.4g，107.Ommol)和三乙胺(40.OmL,287.Ommol)。将得到的悬浮液在RT搅拌70h，然后在水和DCM之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(12.2g,50%)o1H匪R(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.54(s，6H)，3.21(s，3H)，3.70(s，3H)禾口5.24(bs,1H)。参考实施例29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)_氨基甲酸叔丁酯于-40°C，向[1_(甲氧基_甲基-氨基甲酰基)-1_甲基_乙基]_氨基甲酸叔丁酉旨(8.4g，34.Immo1)在无水THF(150mL)中的溶液中滴加SuperHydride。将得到的混合物温热至RT，历时30min，然后在RT搅拌lh。加入柠檬酸水溶液，将混合物真空浓缩并且得到的残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.36g，68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·33(s，6H)，1·44(s，9H)，4·96(bs，1H)and9.43(s，1H)。参考实施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙基氨基)_乙酸甲酯向(1，1-二甲基-2-氧代-乙基)_氨基甲酸叔丁酯(0.66g，3.52mmol)在DCE(40mL)中的溶液中加入氨基乙酸甲酯盐酸盐(0.93g，7.41mmol)。将得到的悬浮液在RT搅拌30min，然后加入氰基硼氢化钠(0.83g，3.92mmol)。将得到的白色悬浮液在RT搅拌19h，然后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(0.80g,88%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·29(s，6H)，1·44(s，9H)，1·62(bs，1H)，2·64(s，2H)，3.43(s，2H)，3.73(s,3H)和5.04(bs,1H)。参考实施例31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>6，6-二甲基-哌嗪-2-酮将(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙基氨基)_乙酸甲酯(0.8g，3.07mmol)在DCM(20mL)和TFA(5mL)中的溶液在RT搅拌90min。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯共沸，得到(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)_乙酸甲酯，为无色油状物。将(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)_乙酸甲酯在IMS(6mL)和NH40H(2mL)中的溶液在RT搅拌90min。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯共沸。将得到的白色固体不经进一步纯化地用于后续反应(100%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(s,6Η),2.78(s,2H),3.43(s,2H)和6.76(bs，1H)。参考实施例32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(R)-4-(2-氯-乙酰基)-3_羟基甲基-哌嗪甲酸叔丁酯向(R)-3-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(795mg，3.68mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三乙胺(1.53mL,11.(Mmmol)。将得到的混合物冷却到0°C，之后滴加氯乙酰氯(325μL，4.05mmol)。将混合物温热至RT并且搅拌5h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配，并且将水层进一步用DCM萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到无色油状的标题化合物，其为旋转异构体的混合物(710mg,66%)01HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·48(s，9H)，2·80—2.92(m，1H)，2·95—3.10(m，2H)，3.34-3.44(m,1/2H)，3.60-3.74(m，21/2H)，3.96-4.16(m,31/2H)，4.22-4.30(m,1/2H)，4.32-4.40(m,1/2H)和4.63(bs,1/2H)。参考实施例33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(R)-4-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪_8_甲酸叔丁酯向0°C的(R)-4-(2-氯-乙酰基)-3-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(710mg，2.45mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(326mg，2.91mmol)。将得到的混合物搅拌75min，之后加入乙酸(0.6mL)。将得到的混合物在水和DCM之间分配，并且用DCM进一步萃取水层。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(570mg，91%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.69(td，J=12.9,3.OHz,2H),2.78-2.89(m,1Η)，3.48-3.58(m,2Η)，3.96-4.10(m,3H)，4.14(d,J=16.2Hz,1H)，4.20(d,J=16.8Hz,1H)和4.57(m,1H)。参考实施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>(R)-六氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪_4_酮向(R)-4-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪_8_甲酸叔丁酯在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(ImL)。将得到的混合物在RT搅拌2h然后真空浓缩。将得到的残余物与甲苯共沸，然后通过SCX柱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(60mg，76%)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ2.46-2.55(m,1H)，2.59-2.76(m,2H)，2.90-3.03(m,2H)，3.50-3.60(m,2H)，3.94-4.02(m,1H)，4.10(s,2H)和4.42-4.48(m,1H)。参考实施例35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>(R)-八氢-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪向(R)-六氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪_4_酮(60mg，0.39mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入LiAlH4(1.5mL,IM在THF中的溶液)。将得到的混合物在80°C加热2.5h，之后加入iPrOH(C).5mL)，接着加入饱和Na2SO4水溶液(3mL)。加入更多的Na2SO4,并且将得到的混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将得到的残余物通过NH2柱纯化，得到标题化合物，为油状物(40mg，73%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2·17-2.30(m，2H)，2·36-2.47(m，2H)，2·61(d，J=11.9Hz,1H)，2·69-2.79(m，2H)，2.92-2.99(m，2H)，3.23(t,J=10.3Hz,1H)，3.61-3.75(m,2H)和3.79-3.87(m,1H)。参考实施例36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>2-氯-9-甲基-6-吗啉-4-基_9H_嘌呤_8_甲醛于-78°C，向2-氯-9-甲基_6_吗啉_4_基-9H-嘌呤(1.Og,3.9mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中滴加LiHMDS在THF中的溶液(1.0M,5.9mL，5.9mmol)。将得到的混合物在_78°C搅拌lh，然后滴加无水DMF(2.3mL,30.3mmol)。将反应混合物在_78°C搅拌45min，然后在RT搅拌30min。将得到的混合物冷却到0°C并且用水猝灭，在冷HCl水溶液(1.0M)和DCM之间分配。将有机层分离和干燥(Na2SO4),然后真空浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(1.12g，99%)。[M+H]+282.0参考实施例37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2-[4-(2-氯-9-甲基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪基]-异丁酰胺按照在制备8-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_2，8_二氮杂螺[4.5]癸-1-酮中使用的方法制备，用2-氯-9-甲基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-甲醛代替2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-甲醛并且用2-哌嗪-1-基-异丁酰胺代替2，8_二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。获得标题化合物，为黄色固体(384mg，83%)[M+H]+437.2参考实施例38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2，6_二氯-9_(四氢-吡喃-2-基)-9Η_嘌呤将2，6-二氯嘌呤(3.Ig)，3，4-二氢_2Η_吡喃(2.76g)和对-甲苯磺酸(0.31g)在THF(35mL)中的溶液在60°C加热4h。真空蒸发溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(50%乙酸乙酯-汽油)，得到标题化合物，为白色固体(3.62g)。δH(400MHz,CDCl3)1.69-2.21(m，6H)，3·80(m,1H)，4·21(m,1Η)，5·78(dd,J=2.5，10.6，1Η)，8·34(s，1Η)。参考实施例39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃_2_基)_9Η_嘌呤向0°C的2，6-二氯-9-(四氢-吡喃-2-基)-9!1-嘌呤(l.Og)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入吗啉(0.687g)并且将混合物搅拌0.5h。然后将混合物在RT继续搅拌2.5h。蒸发溶剂，将残余物溶解在CH2Cl2中并且用1MHC1、盐水相继洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到白色固体(0.97g)。δH(400MHz,CDCl3)1.64-2.19(m，6H)，3·79(m,1H)，3.84(t,J=4.8，4H)，4·17(m,1H)，4.32(brs，4H)，5.44(dd,J=2.3，10.7，1H)，7.93(s,1H)。参考实施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃_2_基)_9Η_嘌呤_8_甲醛将2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢吡喃_2_基)_9Η_嘌呤(716mg,2.21mmol)和TMEDA(0.5mL，3.32mmol)的溶液溶解在THF(20mL)中，并且将溶液在氮气气氛下冷却到-780C0滴加正-丁基锂(2.5M，1.2mL，3.lmmol)，并且将得到的黄色溶液在_78°C搅拌40min。加入DMF(0.31mL，3.98mmol)，将溶液进一步搅拌Ih然后用水猝灭，之后将混合物温热至室温。将混合物用水稀释，用HCl(IM)中和，并且用EtOAc(x3)萃取。将有机物干燥(MgSO4)并且在真空下除去溶剂。将得到的残余物在使用在戊烷中的0-30%EtOAc作为洗脱剂的硅胶上纯化，得到产物，为黄色固体(509mg，65%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.55-1.92(m,4H),2.01-2.12(m,1H),2.76(dq,J=12,4Hz,1Η),3.76(dt,J=12，4Hz，1Η)，3·85(t，J=4.6Ηζ,4Η),3.94-4.20(m,3Η),4.52-4.80(m，2H)，6·25(dd,J=12，2Ηζ，1Η)，9·95(s,1Η)。参考实施例41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>{1-[2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃_2_基)_9Η_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}_二甲基-胺使用为[1-(2_氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤-8-基甲基)_哌啶4-基]-二甲基_胺描述的方法，由2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9Η-嘌呤-8-甲醛(330mg)制备。分离标题化合物，为清亮油状物(361mg)。δH(400MHz,CDCl3)1.47-2.21(m,12H)，2·32(s，6H)，2·86(m,1Η)，2·98(m，2H)，3.67-3.72(m,2H),3.82(t,J=4.8,4H),3.90(d,J=13.6,1Η)，4.18(m,1Η)，4.29(brs,4H)，5·86(dd,J=2.43，11.121Η)。参考实施例42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>2-{4-[2-氯-6-吗啉_4_基_9_(四氢-吡喃_2_基)_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺将2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃_2_基)_9H_嘌呤-8-甲醛(250mg,0.71mmol)和2-哌嗪-1-基-异丁酰胺悬浮在DCE(IOmL)中并且将混合物搅拌lh。加入三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.07mmOl)，并且将得到的混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释并且使用相分离柱体分离各相。将有机相真空浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱纯化，使用在EtOAc中的0-5%MeOH洗脱产物(298mg，83%)。[Μ+Η]+507·4参考实施例43<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(R)-8-[2-氯-6-吗啉-4-基_9_(四氢-吡喃_2_基)_9H_嘌呤_8_基甲基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪将2-氯-6-吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃_2_基)_9H_嘌呤-8-甲醛(259mg，0.74mmol)和(R)-八氢吡嗪并[2，l_c][1,4]噁嗪(126mg，0.88mmol)悬浮在DCE(IOmL)中并且将混合物搅拌lh。加入三乙酰氧基硼氢化钠(234mg，1.IOmrnol)并且将得到的混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且使用相分离柱体分离各相。将有机相真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用在EtOAc中的0-5%MeOH洗脱产物(322mg，91%)。[Μ+Η]+478·4参考实施例44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>2-哌啶-4-基-异丁酰胺向氢化钠(60%在矿物油中的悬浮液，0.52g，13.Ommol)在无水1，2_二甲氧基乙烷(5mL)中的悬浮液中加入2-膦酰基丙酸三乙酯(2.63g，11.0mmOl)at0°C。将得到的混合物搅拌15min，然后加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.OOg,10.Ommol)。将反应混合物在0°C搅拌45min，使其温热至RT，搅拌Ih然后在70°C进一步加热17h。将反应混合物冷却，然后在水和DCM之间分配。将有机层分离，通过疏水玻璃料和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(1_乙氧基羰基-亚乙基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物(1.05g,37%).向4-(l-乙氧基羰基-亚乙基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，3.71mmol)在IMS(15mL)中的溶液中加入钯(IOwt%，在炭上，IlOmg)和甲酸铵(在IMS中的饱和溶液，5mL)。将混合物在RT搅拌36h，通过硅藻土过滤并且蒸发滤液。将得到的残余物在DCM和水之间分配，将有机层分离，通过疏水玻璃料和真空浓缩，得到4-(1_乙氧基羰基-乙基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物(1.04g，98%)。于-78°C，向4_(1_乙氧基羰基-乙基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g，3.64mmOl)在无水THF(15mL)中的溶液中加入二异丙基氨基化锂溶液(在THF/庚烷/乙苯中的1.811溶液，4.051^，7.29讓01)。将得到的混合物温热至0°C并且搅拌30min。滴加甲基碘(5.17g，36.44mmol)，将混合物搅拌2h然后将其温热至RT。将反应混合物用水猝灭并且用DCM萃取。将有机层分离，通过疏水玻璃料和真空浓缩。将得到的残余物在IMS(IOmL)中的溶液加入NaOH水溶液(1M，20mL)中。将得到的混合物在70°C加热65h，然后将其冷却到肌，用H2O稀释并且用DCM洗涤。然后将水层酸化和用DCM萃取。将有机层分离，通过疏水玻璃料和真空浓缩，得到4-(1_羧基-1-甲基-乙基)-哌啶-I-甲酸叔丁酯，为橙色固体(777mg，2步79%)。向4_(1_羧基-1-甲基-乙基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(777mg，2.86mmol)在DMF(IOmL)中的溶液中加入三乙胺(2.61g，25.77mmol)，氯化铵(766mg,14.32mmol)和HATU(1.20g,3.15mmol)。将得到的混合物在RT搅拌18h，然后在EtOAc和HCl水溶液(IM)之间分配。将有机层分离和干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。向得到的残余物在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)并且将得到的混合物在RT搅拌3h。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到标题化合物，为浅橙色固体(122mg，2步25%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(s，6H)，1.27-1.39(m,2H)，1.63(m，2H)，1.70-1.79(m,1H)，1.99(bs,1H)，2.59-2.67(m,2H)，3.18(m,2H)，5.44-5.67(bs,2H)。参考实施例45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>2-氯-8-[4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷基)_哌啶-1-基甲基]_9_乙基_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤向2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-甲酸(180mg，0.61mmol)在DCE(15mL)中的溶液中加入4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶(130mg，0.74mmol)。将混合物在RT搅拌lh，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.92mmol)并且继续搅拌17h。将反应混合物加入到水中并且装载到IsoluteSCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤，之后用在MeOH中的2MNH3洗脱产物。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(270mg，97%)。[Μ+Η]+456·4参考实施例46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>2-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基)_乙酰胺向3，3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.55g，2.57mmol)在乙腈(IOmL)中的溶液中加入2-溴乙酰胺(0.42g，3.08mmol)，碳酸钾(1.06g，7.70mmol)和四丁基碘化铵(95mg,0.257mmol)。将反应混合物在60°C加入18h，然后真空浓缩。将得到的残余物在DCM和水之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到4-氨基甲酰基甲基-3，3-二甲基_哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为奶油色固体。随后使用一般方法对4-氨基甲酰基甲基_3，3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行BOC-去保护，得到标题化合物，为白色固体(0.43g，97%)。[Μ+Η]+172·1参考实施例47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>2_((顺式)-2，6_二甲基-哌嗪-1-基)_乙酰胺按照在制备2-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺中使用的方法制备，使用(顺式)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3，3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。获得标题化合物，为白色固体(283mg，67%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.99(d,J=5.3Hz,6H),2.35(bs,1H),2.39-2.50(m,4Η)，2.83-2.93(m,2Η)，3.07(s,2H)，6.47(bs,1H)和7.29(bs,1H)。参考实施例48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉-4-基_9Η_嘌呤_8_基甲基)_2，2_二甲基-哌嗪-1-基]-乙酰胺按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用2-(2，2-二甲基-哌嗪-1-基)_乙酰胺代替4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为黄色固体(290mg,95%)。[Μ+Η]+451·2参考实施例49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>8-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤-8-基甲基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮按照在制备2-氯-8-[4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤中使用的方法制备，使用2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮代替4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶。获得标题化合物，为白色固体(217mg,74%)。[Μ+Η]+434·4参考实施例50<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>1-[1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌啶_4_基]-氮杂环丁烷-2-酮按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-2-酮代替4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为淡黄色油状物(281mg,93%)。[Μ+Η]+434·3参考实施例51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>2-氯-9-乙基-8-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤按照在制备2-氯-8-[4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用4-(3_氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶代替4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为白色固体(260mg,85%)。[Μ+Η]+438·4参考实施例52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>9-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基)氧杂_4，9_二氮杂“螺[5.5]十一烷-3-酮按照在制备2-氯-8-[4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤中使用的方法制备，使用1-氧杂_4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮代替4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为白色固体(280mg,89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.59(m,2Η),1.91(m,2Η),2.48(m，2H)，2·58(m，2Η)，3·22(s，2H)，3·69(s，2H)，3·79(t,J=4.7Ηζ，4Η)，4·14(s，2H)，4.22-4.31(m,6Η)和5.87(bs,1Η)。参考实施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>l-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌啶_4_甲酸酰胺按照在制备2-氯-8-[4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用哌啶-4-甲酸酰胺代替4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为白色固体(102mg，74%)。[Μ+Η]+408·4参考实施例54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>2-[(顺式)-4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基)_2，6_二甲基-哌嗪-1-基]-乙酰胺按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用2-((顺式)-2，6_二甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为白色泡沫(300mg，76%)0[Μ+Η]+451·2参考实施例55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(S)-4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_2_异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用(S)-2-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为黄色泡沫(340mg，97%)。[M-56+H]+451.4参考实施例56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>2-[(S)-4-(2-氯_9_乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_2_异丙基-哌嗪-1-基]-乙酰胺向(S)-4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_2_异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(340mg,0.67mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(5mL)，并且将溶液在RT搅拌2.5h。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到2-氯-9-乙基-8-(⑶-3-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤，为黄色油状物。向2-氯-9-乙基-8-((S)-3-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤在DMF(25mL)中的溶液中加入2-溴乙酰胺(277mg，2.Ommol)和碳酸钾(277mg，2.0mmol)。将得到的混合物在65°C加热27h，然后将其冷却到RT。将反应混合物在DCM和水之间分配。将有机层分离，用水洗涤和干燥(Na2S04)，然后真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(236mg，76%)。NMR(400MHz，CDC13)80.86(d,J=6.7Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz，3H)，1.42(t,J=7.2Hz，3H)，2.10(m,1H)，2.14-2.36(m，3H)，2.38-2.52(m,1H)，2.64(m,2H)，2.83(d,J=16.9Hz,1H)，2.86-2.98(m,1H)，3.45(d,J=16.9Hz,1H)，3.60-3.73(m,2H)，3.81(t,J=4.7Hz，4H)，4.22-4.37(m，6H)，5.68(bs,1H)和7.11(bs,1H)。参考实施例57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_8-[4_(四S-卩比喃_4_基)-哌嗪基甲基]-9H-嘌呤按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为白色泡沫(568mg，96%)。[M+H]+450.2参考实施例584-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_6，6_二甲基-哌嗪_2_酮按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用6，6_二甲基-哌嗪-2-酮代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为白色泡沫(110mg，40%)。[M+H]+408.2参考实施例592-氯-8-(2，2-二甲基-吗啉-4-基甲基)_9_乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用2，2-二甲基-吗啉代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为白色泡沫(232mg，87%)。NMR(400MHz，CDC13)81.21(s,6H),1.42(t,J=7.2Hz，3H)，2.27(s，2H)，2.38(m,2H)，3.61(s，2H)，3.67-3.72(m,2H)，3.76-3.81(m,4H)，4.25(m,4H)和4.33(q,J=7.2Hz，2H)。参考实施例602-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_8_(3-吗啉_4_基-氮杂环丁烷基甲基)-9H-嘌呤按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用4-氮杂环丁烷-3-基-吗啉代替4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为无色油状物(179mg，59%)。o\_I/~\0\^~73[M+H]+422.4参考实施例61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-8-[4_(2，2，2-三氟-乙基)_哌嗪基甲基]-9H-嘌呤按照在制备2-氯-8-[4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪代替4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为白色固体(420mg，93%)。[M+H]+448.4参考实施例62<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_8-(4_吡唑基-哌啶基甲基)_9H_嘌呤按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用4-吡唑-1-基-哌啶代替4_(3，3_二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为白色固体(407mg，94%)。[M+H]+431.4参考实施例63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-8-[4-(1H-吡唑_3_基)-哌啶-1-基甲基]-9H-曙呤按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用4-(lH-吡唑-3-基)-哌啶代替4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为白色固体(215mg，59%)。[M+H]+431.4参考实施例64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基)_4_甲基-哌啶_4_甲酸酰胺按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用4-甲基-哌啶-4-甲酸酰胺代替4_(3，3_二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为无色油状物(74mg，44%)0[M+H]+422.4参考实施例65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>4-[l-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌啶_4_基]-吗啉-3-酮按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用4-哌啶-4-基-吗啉-3-酮代替4-(3，3_二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为无色油状物(161mg，47%)0[M+H]+464.4参考实施例664-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤-8-基甲基)异丙基-哌嗪_2_酮按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤中使用的方法制备，使用1-异丙基-哌嗪-2-酮代替4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为无色油状物(370mg，79%)。[M+H]+422.3参考实施例67<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>2-氯-8-[4-(1，1-二氧代-噻喃-4-基)-哌嗪基甲基]_9_乙基_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用1_(1，1"二氧代_噻喃-4-基)_哌嗪代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为白色固体(291mg，85%)。[M+H]+498.3参考实施例68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌啶_4_甲酸乙酯按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用哌啶-4-甲酸乙酯代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为白色固体(129mg，66%)。[M+H]+437.3参考实施例690-^01-[9-乙基-2-(5-氟-1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯使用Suzuki偶合方法G制备。获得标题化合物，为黄色油状物(30mg，19%)0[M+H]+536.4参考实施例70(R)-8-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基)_八氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用(R)_八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为奶油色固体(315mg，98%)。[M+H]+422.2参考实施例71(R)-8-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基)_六氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪-4-酮按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用(R)_六氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-4-酮/”\)kl\_一NJo；77代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为奶油色固体(162mg，76%)。[Μ+Η]+436·4参考实施例72<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>4-(1-苄基-哌啶-4-基)-硫代吗啉1，1-二氧化物向回流的1-苄基哌啶-4-基胺(3.98g，20.92mmol)在异丙醇(15mL)中的溶液中滴加乙烯磺酰基-乙烯(2.47g，20.92mmol)在异丙醇(15mL)中的溶液。将得到的溶液在回流下加热3.5h，然后将其冷却到RT和真空浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.93g,45%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·51—1.72(m，4H)，1·96(td，J=11.6,2.5Ηζ,2Η),2.43-2.52(m,1Η)，2.95(d，J=11.6Ηζ，2Η)，3.04(m,8H)，3.49(s,2H)和7.23-7.34(m,5H)。参考实施例73<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>4-哌啶-4-基-硫代吗啉1，1-二氧化物在氮气气氛下，向4-(1-苄基-哌啶-4-基)_硫代吗啉1，1_二氧化物(676mg，2.19mmol)在冰醋酸(5mL)和IMS(25mL)混合物中的溶液，加入炭载氢氧化钯(500mg)。将体系抽空，并且回充氢气，然后在氢气气氛下于RT搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤和真空浓缩。将得到的残余物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到标题化合物，为白色固体(391mg，82%)。[Μ+Η]+219·2参考实施例74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>2-氯-8-[4-(1，1_二氧代硫代吗啉_4_基)_哌啶-1-基甲基]_9_乙基_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤按照在制备2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺中使用的方法制备，使用4-哌啶-4-基-硫代吗啉1，1-二氧化物代替2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。获得标题化合物，为白色固体(665mg，82%)。[Μ+Η]+498·3参考实施例75<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>1-[1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基)-哌啶_4_基]-吡咯烷-2-酮按照在制备2-氯-8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基]-9_乙基-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤中使用的方法制备，使用1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮代替4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶。获得标题化合物，为无色油状物(220mg,81%)。[Μ+Η]+448·5参考实施例76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>7-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_3_氧杂_7，9_二氮杂-二环[3.3.1]壬烷向2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-甲酸(159mg，0.54mmol)在DCE(17mL)中的溶液中加入3-氧杂-7，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷(130mg，0.65mmol)。将混合物在RT搅拌lh，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(176mg，0.83mmOl)并且继续搅拌17h。将反应混合物加入水中并且装载到IsoluteSCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤，然后用在MeOH中的2MNH3洗脱产物。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg,23%)。[M+H]+408.4参考实施例772-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-甲基-丙酰胺于0°C，向3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.Og,5.8mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入4MHCl的二噁烷溶液(1.5mL，5.8mml)。将混合物在0°C搅拌5min，然后真空浓缩。向得到的残余物在水(15mL)中的溶液中加入丙酮(506mg，8.7mmol)和NaCN(285mg,5.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌20h，然后在DCM和水之间分配。将有机层通过疏水玻璃料和真空浓缩，得到3-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，94%),为无色油状物。向3-[(氰基-二甲基-甲基)-氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g,5.4mmol)在DMS0(25mL)中的溶液中加入K2CO3(150mg，1.Immo1)和过氧化氢溶液(30wt%，在H2O中，3mL)。将反应混合物在45°C加热3天，然后将其冷却并且在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到3-(1_氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.24g，89%),为无色油状物。向3_(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)_氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(606mg，2.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)并且将得到的混合物在RT搅拌4h。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(190mg，51%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·22(s，6H)，3·26—3.39(m，3H)，3·61—3.72(m，3H)，6.06(bs,1H)和7.00(bs,1H)。参考实施例78<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>2-甲基-2-(⑶_吡咯烷-3-基氨基)_丙酰胺按照在制备2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-甲基-丙酰胺中使用的方法制备，使用(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替3-氨基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。获得标题化合物，为无色油状物(180mg，44%)。[Μ+Η]+172·2参考实施例79<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>2-(氮杂环丁烷-3-基-甲基-氨基)-2-甲基-丙酰胺向3-(1_氨基甲酰基-1-甲基_乙基氨基)_氮杂环丁烷-I-甲酸叔丁酯)在DCE(15mL)的溶液中加入甲醛(37wt%，在H2O中，0.29mL)。将混合物在RT搅拌lh，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(620mg，2.9mmol)并且继续搅拌16h。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到3-[(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(340mg，65%)0向3-[(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)_甲基-氨基]-氮杂环丁烷-I-甲酸叔丁酯(340mg，1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，并且将得到的混合物在RT搅拌2h。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(170mg，79%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(s,6Η)，2.20(s,3H)，3.42-3.57(m,3H)，3.67-3.77(m,3H)，5.87(bs,1H)和6.98(bs,1H)。参考实施例80<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>8-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮向2，8-二氮杂-螺[4.5]癸酮(120mg,0.78mmol)在DCE(15mL)中的溶液中加入2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-甲醛(180mg，0.61mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(190mg，0.90mmol)并且继续搅拌22h。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(175mg，52%)。[Μ+Η]+434·4参考实施例81<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>1'-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基)_[1，4']联哌啶_2_酮按照在制备8-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_2，8_二氮杂螺[4.5]癸-1-酮中使用的方法制备，使用[1，4']联哌啶-2-酮代替2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。获得标题化合物，为无色油状物(260mg，83%)。[Μ+Η]+462·4参考实施例82<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>2-[1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-氮杂环丁烷_3_基氨基]-2-甲基-丙酰胺按照在制备8-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_2，8_二氮杂螺[4.5]癸-1-酮中使用的方法制备，使用2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-甲基-丙酰胺代替2，8_二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。获得标题化合物，为无色油状物(240mg，68%)[Μ+Η]+437·3参考实施例83<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>2-[(S)-1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9Η_嘌呤-8-基甲基)-吡咯烷_3_基氨基]-2-甲基-丙酰胺按照在制备8-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基)_2，8_二氮杂螺[4.5]癸-1-酮中使用的方法制备，使用2-甲基-2-(⑶-吡咯烷-3-基氨基)-丙酰胺代替2，8_二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。获得标题化合物，为红色油状物(148mg，45%)[Μ+Η]+451·3参考实施例84<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>2-氯-6-吗啉-4-基-9-[2-(四氢-吡喃_2_基)-乙基]_9Η_嘌呤向2-氯-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤(1.OOg,4.17mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(1.26mL，8.34mmol)和碳酸钾(1.73g，12.52mmol)。将反应混合物在50°C加热7h，然后将其冷却到RT并且用水猝灭(60mL)。将得到的白色沉淀物通过过滤收集，用水和二乙醚洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(1.26g，82%)。[Μ+Η]+368·4参考实施例85<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>2-{4-[2-氯-9-(2_羟基-乙基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺于-78°C,向2-氯-6-吗啉_4_基_9-[2_(四氢-吡喃_2_基)-乙基]_9Η_嘌呤(100mg，0.27mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入六甲基二硅叠氮化锂在THF中的溶液(lM，0.41mL，0.41mmol)。将得到的混合物搅拌30min，然后滴加无水DMF(0.15mL，1.94mm0l)。将反应混合物搅拌30min，然后将其温热至RT并且搅拌另外的30min。将反应混合物冷却到-78°C，用氯化铵水溶液(lM，10mL)猝灭，然后在水和DCM之间分配。将有机层分离，通过疏水玻璃料和真空浓缩。将得到的残余物溶解在DCE(15mL)中并且加入2-哌嗪-1-基_异丁酰胺(46mg，0.27mmol)，之后将得到的混合物在RT搅拌。Ih后加入三乙酰氧基硼氢化钠(lllmg，0.52mmOl)并且继续搅拌另外2h。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(96mg，2步76%)。[M+H]+467.5参考实施例86<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>2-{[1-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-2_甲基-丙酰胺向2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-甲酸(230mg，0.78mmol)在DCE(15mL)中的溶液中加入2-(氮杂环丁烷-3-基-甲基-氨基)-2-甲基-丙酰胺(170mg，0.99mmol)。将混合物在RT搅拌45min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(250mg，1.17mmol)并且继续搅拌60h。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(280mg,80%)。[Μ+Η]+451·4参考实施例87<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>3-[l-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌啶_4_基]-噁唑烷-2-酮向N-Boc-4-氨基哌啶(1.Og)的乙腈溶液中加入碳酸钾(1.72g)，接着滴加氯甲酸2-氯乙酯(0.892g)，将混合物在RT搅拌Ih然后在回流下加热12h。将混合物冷却，在水和CH2Cl2之间分配，将有机层分离和干燥(MgSO4)。用—10%CH2Cl2-MeOH+NH3洗脱的柱色谱纯化，得到4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体(535mg)。将其和在二噁烷(5mL)中的4MHCl在CH2Cl2(2mL)中的混合物在RT搅拌12h并且蒸发溶齐U。将粗产物通过SCX-2柱体，得到1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(340mg)。使用标准还原胺化条件将2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_9H_嘌呤_8_甲醛(270mg)和1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(203mg)在一起反应。分离标题化合物，为白色固体(275mg)。δH(400MHz,CDCl3)1.45(t，3H)，1.69(m,2H)，1.81(m，2H)，2·27(m，2H)，2·95(m,2H)，3·54(dd,J=7.3，8.7，2Η)，3.71(s，2Η)，3.77(1H，m)3.84(t,J=4.9，4H)，4.29-4.37(m,6H)。参考实施例88<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺向1-B0C-4-哌啶酮(1.Og)在甲醇(IOmL)中的溶液中加入新鲜制备的甲基胺在甲醇(1.OmL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时然后加入氰基硼氢化钠(0.315g)。在搅拌24小时后，然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空下除去溶剂。将残余物通过快速色谱纯化，得到4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.60g)。向4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.59g)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液中加入三乙胺(0.42mL)，接着加入甲磺酰氯(0.23mL)。在搅拌3小时后，然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空下除去溶剂。将残余物通过快速色谱纯化，得到4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.738g)。将该化合物用在二氯甲烷/甲醇中的HCl处理，得到标题化合物，将其以盐酸盐形式分离(0.57g)。δH(400MHz,d6_dmso)1.78(m,2H)，1.95(m,2H)，2.70(s,3H)，2.94(s,3H)，2.97(m,2H)，3.34(m,2H)，3.89(m,1H)，8.74(brs，2H)。参考实施例89<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>N-[l_(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌啶_4_基]_N_甲基_甲磺酰胺在标准还原-胺化条件下制备标题化合物，得到淡黄色固体(0.21g)。δH(400MHz,CDCl3)1.18(t，3H)，1.66(m，4H)，2·15(m，2H)，2·71(s，3H)，2·75(s,3H)，2.84(m,2H)，3.60(s,2H),3.71(m,5H),4.21(m,6H)。参考实施90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>4-吗啉-4-基-哌啶-4-甲酸酰胺向在氮气下冷却到0°C的1-B0C-4-哌啶酮(1.0g，5.Olmmol)和吗啉(0.43mL，4.93mmol)在氯仿(5mL)中的混合物中滴加三甲基甲硅烷基氰化物(0.73mL，5.47mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)，得到4-氰基-4-吗啉-4-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g)。将该粗制物在甲醇(IOmL)中搅拌，并且加入IM氢氧化钠溶液(4.25mL)，接着在室温滴加30wt.%的过氧化氢水溶液(2.3mL)。将混合物搅拌过夜然后真空蒸发。将粗产物通过柱色谱法纯化，得到4-氨基甲酰基-4-吗啉-4-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.54g)。将该化合物用在二氯甲烷/甲醇中的HCl处理，得到标题化合物，将其以二盐酸盐形式分离(0.49g)。δH(400MHz,d6-dmso)2.12(brm,4H),2.87(brm,4H),3.36(brm,4H),3.72(brm,4H),8.76(brs，2H)。参考实施例91<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)_4_吗啉_4_基-哌啶-4-甲酸酰胺在标准还原-胺化条件下制备标题化合物，得到淡黄色固体(0.21g)。δh(400MHz，CDCl3)1.44(t，3H)，1.83(m，4H)，2·58(m，6H)，2.76(m，2H)，3·71(m，6H)，3·83(t，4H)，4.31(m,6H)，5.22(brs，1H)，6.43(brs,1H)。式(I)化合物的合成实施例1{1-[9-乙基-2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺—将搅拌着的[1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺(参考实施例9;82mg；0.20mmol)，吲哚-4-硼酸(45mg；0.28mmol),PdCl2(PCy3)2(7.4mg；0.Olmmol)，K3PO4(0.5mL的1.27M水溶液；0.64mmol)和二噁烷(1.OmL)的混合物在微波中于125°C加热1.5h。通过使用IsoluteSCX-2柱体，接着是快速色谱(85151至8020lCH2Cl2/Me0H/NH40H作为洗脱剂)的捕获-和-释放(catch-and-release)，纯化产物，得到标题化合物，为灰白色固体(90mg；92%)δH(400MHz，CDCl3)1.57(t，J=7.2，3H)，1.88-1.91(m，2H)，2.14-2.20(m，3H)，2.35(brs，6H)，2.96-2.99(m,2H)，3.76(s,2H)，3.90-3.92(m,4H)，4.41-4.45(m,4H)，4.48(q，J=7·2，2Η)，7.29-7.35(m,2Η)，7.50(d，J=8·0，1Η)，7.64(s,1Η)，8.25-8.27(m,2H)。[M+H]+489.实施例2至10的化合物使用与实施例1中描述的类似的方法制备，其中使用适当取代的氯嘌呤和吲哚-4-硼酸原始化合物实施例2丨1_[9-乙基-2-(5_氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基_胺_[1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤-8-基甲基)-哌啶_4_基]-二甲基-胺(参考实施例9)和1_(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5_氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吲哚(参考实施例1)的Suzuki偶合得到标题化合物，为灰白色固体(17mg)。δη(400MHz，CDCl3)1.53(t，J=7.2，3H)，1.53-1.68(m，4H)，1.85-1.88(m，2H)，2.14-2.20(m,3H),2.31(s,6H),2.96(brd,J=11.6)，3.76(s，2Η)，3.86-3.88(m，4Η)，4.39(brs，4Η)与4.43(q，J=7·2，2Η)重叠，6·98(brs，1Η)，7.07(dd,J=10.8和8·8，1Η)，7.28-7.30(m,1H)，7.37(dd,J=8.8和4.0，1H)，8.22(brs，1H)。[M+H]+:507.实施例39-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)「(S)(六氢-吡咯并「1，2~al吡嗪-2-基)甲基1-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤2-氯-9-乙基-8-[⑶-1-(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪-2-基)甲基]_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤(参考实施例10)和1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)_5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基_[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吲哚(参考实施例3)的Suzuki偶合得到标题化合物，为浅黄色固体(61mg)。δH(400MHz，CDCl3)1.39-1.88(m，4H)与1·54(t，J=7·2，3H)重叠，2·01-2.50(m，5H)，2.84-3.15(m,4H)，3.79-3.89(m,6H)，4.38(brs,4H)与4.43(q，J=7.2，2H)重叠，6.98(brs，1H)，7.07(dd,J=10.8和8.8，1H)，7.28-7.30(m,1H)，7.37(dd,J=8.8和4.0，1H),8.22(brs，1H)。[M+H]+:505.实施例49-乙基-8-[⑶-l-(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪_2_基)甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤2-氯-9-乙基-8-[⑶-1-(六氢-吡咯并[l，2_a]吡嗪-2-基)甲基]_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤(参考实施例10)和吲哚-4-硼酸的Suzuki偶合得到标题化合物，为浅黄色固体(97mg)。δΗ(400ΜΗζ，CDCl3)1.37-1.48(m，lH)，1.57(t，J=7·2，3H)，1·67—1.89(m，3H)，2.04-2.49(m，5H)，3.79-3.93(m，6H)，4.42-4.45(m，4H)与4.48(q,J=7·2，3Η)重叠，7.30-7.35(m,2H)，7.49(d，J=8.0，1H)，7.64(brs，1H)，8.26(d，J=8.0，1H)与8.27(brs，lH)重叠。[M+H]+487.实施例58-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶基甲基)_9_乙基_2_(5-氟-IH-口引哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤8-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤(参考实施例12)和1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吲哚(参考实施例3)的Suzuki偶合得到标题化合物，为白色固体(5mg)。δΗ(400ΜΗζ，CDC13)1.25-1.35(m，2H)，l.50(t，J=7.2，3H)，1.51—1.74(m，4H)，1.95-2.23(m,5H)，2.83-2.86(m,2H)，3.18(tJ=6·8，2H)，3.75(s,2H)，3.84-3.87(m,4H)，4.36(m,4H)与4.39(q，J=7.2，2H)重叠，6.96-6.97(m,1H)，7.05(dd,J=10.8和8.8，1H)，7.28-7.32(m,1H)，7.35(dd,J=8.8和4.0，1H)，8.18(brs，1H)。[M+H]+:519.实施例69-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_8-(4_吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_8-(4_吗啉_4_基-哌啶基甲基)_9H_嘌呤(参考实施例13)和1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吲哚(参考实施例3)的Suzuki偶合得到标题化合物，为白色固体(49mg)。δΗ(400ΜΗζ，CDCl3)1.45-1.53(m，5H)，1.86(brd,J=12.0,2H),2.10-2.25(m,4H),2.54(brs,4H),2.94(brd,J=12.0，2H)，3.70-3.73(m，6H)，3.82-3.95(m，4H)，4.35(brs，4H)与4.39(q，J=7.2，2H)重叠，6.94(s,1H)，7.03(dd,J=10.0和8.8，1H)，7.24-7.26(m,1H)，7.33(dd,J=8.8和3.6，1H)，8.18(brs，1H)。[M+H]+549.实施例79-乙基-2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_8-(4_吗啉_4_基-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基_8-(4_吗啉_4_基-哌啶基甲基)_9H_嘌呤(参考实施例13)和吲哚-4-硼酸的Suzuki偶合得到标题化合物，为浅黄色固体(93mg)。δH(400MHz,CDCl3)1.48-1.58(m,5H)，1.87-1.90(m，2H)，2·13-2.23(m，4H)，2.55-2.58(m,4H)，2.95-2.98(m2H)，3.73-3.76(m,6H)，3.89-3.92(m,4H)，4.41-4.44(m,4H)，4.48(q，J=7·2，2Η)，7.30-7.35(m,2Η)，7.49(d，J=8·0，1Η)，7.64(s,1Η)，8.26(d,J=8.0，1H)，8·28(brs,1H)。[M+H]+:531.实施例82-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉2-(2-氯-9-乙基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基)-1，2，3，4_四氢-异喹啉(参考实施例14)和1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-IH-吲哚(参考实施例3)的Suzuki偶合得到标题化合物，为白色固体(31mg)。δh(400MHz,CDCl3)1.48(t,J=7.2,3H),2.84-2.93(m,4Η),3.77(s,2Η),3.88-3.91(m，4H)，3.97(s，2Η)，4.41(brs,4H),4.46(q,J=7.2，2Η)，6.98(s，1Η)，7.04-7.18(m,5H)，7.28-7.29(m,1H)，7.37(dd,J=8.8和4.0，1H)，8.20(brs，1H)。[M+H]+:512.实施例92-[9-乙基-2-(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉2-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9H_嘌呤-8-基甲基)_1，2，3，4_四氢-异喹啉(参考实施例14)和吲哚-4-硼酸的Suzuki偶合得到标题化合物，为灰白色固体(64mg)。δh(400MHz,CDCl3)1.53(t,J=7.2,3H),2.83-2.94(m,4Η),3.77(s,2Η),3.92-3.94(m,4Η)，3.97(s,2Η)，4.44-4.50(m,4Η),4.51(q,J=7·2，2Η)，7.01-7.20(m,3Η)，7.28-7.34(m,3H)，7.49(d，J=8.0，1H)，7.63(s,1H)，8.26(d，J=8.0，1H)与8.27(brs，2H)重叠。[Μ+Η]+:494·实施例102-{4-「9-乙基-2_(1Η_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺2-[4-(2-氯-9-乙基_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤-8-基甲基)-哌嗪基]-异丁酰胺(参考实施例16)和吲哚-4-硼酸的Suzuki偶合得到标题化合物，为白色固体(58mg)。δΗ(400ΜΗζ，CDC13)1.25(s，6H)，l.57(t，J=7.2,3H),2.59(brs,8H),3.79(s,2H)，3.90-3.93(m,4H)，4.41-4.44(m,4H)，4.48(q，J=7·2，2H)，5.20(brd，J=5·2，1H)，7.13(brd，J=5·2，1Η)，7.28-7.36(m,3H)，7.50(d,J=8.0，1H)，7.64(s,1H)，8.26(d,J=8.0，1H)与8.27(brs,1H)重叠。[M+H]+532.实施例118-「4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶基甲基1~9~乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为无色油状物(70mg，53%)0[Μ+Η]+555·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(m,2Η),1.48(t,J=7·1Hz，3Η)，1·66(m，3Η)，2.19(m，3H)，2·86(m，2Η)，3·55(t,J=11.8Ηζ，4Η)，3·76(m,1Η)，3·84(t,J=4.7Ηζ，4Η)，4.31-4.42(m，6H)，6·94(m,1Η)，6·99-7.07(m,1Η)，7·27(m,1Η)，7·33(m,1Η)和8.28(bs,1Η)。实施例128-Γ4-(3,3-二氟-氮杂环丁烷基)-哌啶-1-基甲基]~9~乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为无色油状物(61mg，36%)0[Μ+Η]+537·21HNMR(400MHz,CDCl3):δ1·34—1.45(m，2H)，1·52(t，J=7·1Hz，3Η)，1·68(m，2H)，2·12-2.22(m，3H)，2·84(m，2H)，3·53(t，J=11.8Hz，4Η)，3·74(s，2Η)，3·87(t，J=4.7Hz，4H)，4.35-4.46(m，6H)，7.24-7.31(m，2H)，7.44(dt，J=8.1,1.OHz,1H),7.59(m,1H),8.22(dd,J=7.6，1.OHz,1H)和8.33(bs,1H)。实施例132-{4-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酰胺使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为淡黄色油状物(105mg，80%)0[Μ+Η]+550·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(s,6H),1.50(t,J=7.1Ηζ,3Η),2.32(m,2Η),2.51(m,2Η),2.61(m,2Η)，2.99(m,2Η)，3.70(s,2Η)，3.83(t，J=4.7Hz,4H)，4.34(s,4H)，4.42(q,J=7.1Hz，2H)，5.51(m,1H)，6.93(m,1H)，6.97-7.04(m,1H)，7.23-7.28(m,2H)，7.32(ddd,J=8.9,3.9,0.8Hz,1H)和8.34(bs,1H)。实施例142-{4-「9-乙基-2_(1Η_吲哚-4-基)_6_吗啉-4-基_9Η_嘌呤-8-基甲基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酰胺使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为无色油状物(96mg，96%)0[Μ+Η]+532·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.08(s,6H),1.57(t,J=7·1Hz，3Η)，2·35(bs，2Η)，2.54(bs,2H)，2.64(m,2H)，3.02(bs,2H)，3.72(s,2H),3.90(t,J=4.7Hz,4H),4.41(t,J=4.7Ηζ，4Η)，4·50(q,J=7.1Ηζ，2Η)，5·47(d,J=5.5Hz,1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.48(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.61(m,lH),8.24(dd,J=7.6，1.0Hz，1H)和8.33(bs，lH)。实施例158-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为无色油状物(97mg，65%)。[Μ+Η]+533·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(t,J=7.1Hz，3H)，1·68(m，4H)，2·21(s，2H)，2.50(m，4H)，3·18(s，2H)，3·74(s，2H),3.83(t，J=4.7Hz，4H)，4·30-4.44(m，6H)，5.68(bs,1H)，6.92(m,1H)，6.96-7.05(m,1H)，7.26(m,1H)，7.32(ddd,J=8.8,3.9,0.8Hz,1H)和8.32(bs,1H)。实施例168-「9-乙基-2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为无色油状物(97mg，80%)。[Μ+Η]+515·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(t,J=7.1Hz，3H)，1·65(m，4H)，2·18(s，2H)，2.47(m，4H)，3·14(s，2H)，3·72(s，2H),3.85(t，J=4.7Hz，4H)，4·33-4.44(m，6H)，5.87(bs,1H)，7.23-7.29(m,2H)，7.39-7.45(m,1H)，7.56(t，J=2.5Hz,1H)，8.19(dd,J=7.5，1.OHz,1Η)和8.38(bs,1Η)。实施例171-丨1-「9_乙基-2_(1Η_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]_哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮使用Suzuki偶合方法F制备。获得标题化合物，为奶油色固体(122mg，77%)。[Μ+Η]+515·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(t,J=7.2Hz，3H)，1·68(m，2H)，1·85(m，2H)，2.23(m,2H)，2.84-2.92(m,4H),3.21(t,J=4.0Hz，2H)，3.59(m,1H)，3.73(s,2H)，3.88(t,J=4.7Hz,4H)，4.35-4.46(m,6H)，7.26-7.33(m,2H)，7.46(d,J=8.OHz，1H)，7.59(s,1H)，8.20-8.23(m,1H)和8.28(bs,1H)。实施例181-U-「9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮使用Suzuki偶合方法G制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(56mg，34%)0[Μ+Η]+533·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(t,J=7·1Hz，3Η)，1·68(m，2Η)，1·85(m，2Η)，2.22(m,2H)，2.83-2.92(m,4H),3.21(m,2H)，3.59(m,1H)，3.75(s,2H)，3.77-3.86(m,4H)，4.29-4.44(m,6H)，6.92-6.94(m,1H)，7.03(dd,J=10.9,8.7Hz,1H)，7.26(t，J=2.8Hz,1H)，7.33(dd,J=8.7，3.8Hz,1H)和8.23(bs,1H)。实施例199-乙基-8-[4_(3-氟-氮杂环丁烷基)_哌啶基甲基]-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法G制备。获得标题化合物，为奶油色固体(100mg，62%)。[Μ+Η]+537·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(m,2Η),1.47(t,J=7·1Hz，3Η)，1·73(m，3Η)，2.17(m，3H)，2·81-2.94(m，2H)，3·17(m，2H)，3·74(m，3H),3.83(t，J=4.7Hz，4H)，4.31-4.42(m，6H)，5·13(d,J=57.4Hz,1H)，6·93(m,1H)，7·03(dd,J=10.9,8.7Hz,1Η)，7.26(t,J=2.8Hz,1Η)，7·33(ddd,J=8.7,3.8,0.9Hz,1Η)和8.23(bs,1Η)。实施例209-乙基-8-[4_(3-氟-氮杂环丁烷基)_哌啶基甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法F制备。获得标题化合物，为白色固体(80mg，53%)0[M+H]+5191HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(m,2Η),1.52(t,J=7·1Hz，3Η)，1·71(m，2Η)，2.16(m,3Η)，2.84(m,2Η)，3.12(m,2Η)，3.66(m,2H)，3.73(s,2H)，3.79-3.90(m,4H)，4.36-4.46(m,6H)，5.00-5.21(m,1H)，7.25-7.32(m,2H)，7.45(d,J=8.OHz,1H)，7.59(m,1H),8.22(dd,J=7.5，1.OHz,1H)和8.26(bs,1H)。实施例219-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-1-氧杂_4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮使用Suzuki偶合方法G制备。获得标题化合物，为黄色固体(69mg，42%)0[Μ+Η]+549·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44-1.56(m,3Η)，1.62(m，2H)，1.94(m，2H)，2.52(m，2H)，2·64(m，2H)，3·24(d，J=2.6Hz，2Η)，3.75-3.88(m，6Η)，4.10-4.21(m，2H)，4.29-4.44(m，6H)，6.ll(bs，lH)，6.92(m，1H)，7.03(dd,J=10.9,8.7Ηζ，1Η)，7·26(m，1H)，7.30-7.35(m,1H)和8.29(bs,1H)。实施例229-「9-乙基-2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]"I"氧杂_4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-酮使用Suzuki偶合方法F制备。获得标题化合物，为白色固体(103mg，82%)。[Μ+Η]+531·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(t,J=7.1Hz,3H),1.61(m,2H),1.94(m,2H),2.52(m,2H),2.64(m,2H),3.24(d,J=2.6Hz，2H)，3.78(m，2H)，3.87(t，J=4.7Hz，4H)，4.16(s，2H)，4.35-4.46(m,6H)，6.06(bs,1H)，7.25-7.32(m,2H)，7.46(d,J=8.OHz,1Η)，7.58(t,J=2.5Hz,1H)，8·22(dd,J=7·5，1.OHz,1Η)和8.29(bs,1Η)。实施例231-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-甲酸酰胺使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(38mg，31%)0[Μ+Η]+507·21HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(t，J=7.1Hz,3Η),1.69-1.83(m,4H),2.13-2.29(m，3H)，2.97(d,J=11.3Ηζ，2Η)，3.78(s，2H)，3.81(t，J=4.7Ηζ，4Η)，4.30(t,J=4.7Ηζ,4Η)，4.39(q,J=7.IHz，2Η)，6.67(m,1H)，6.96(dd,J=10.9,8.8Hz,1H),7.31(d,J=3.IHz，1H)和7.38-7.43(m,1H)。实施例242-{4-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为黄色固体(51mg，23%)0[Μ+Η]+550·21HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ1.07(s,6H),1.40(t,J=7.1Hz，3H)，2.42(m，4H)，2.51(m,4H)，3.70-3.78(m,6H)，4.16-4.34(m,6H)，6.70(m,1H)，6.92-7.01(m,2H)，7.05(m,1H)，7·41-7.45(m,2H)和11.20(bs,1H)。实施例252-{(顺式)-4-[9_乙基_2-(5_氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酰胺使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(140mg，80%)。[Μ+Η]+550·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(d,J=6.2Ηζ,6Η),1.48(t,J=7·1Ηζ，3Η)，1.99(t,J=10.7Ηζ,2Η)，2.62(m,2Η)，2.75(d,J=10.7Ηζ,2Η)，3.09(s,2Η)，3.69(s,2H)，3.84(t,J=4.7Hz,4H)，4.31-4.43(m,6H),5.51(bs,1H)，6.92(s,1H)，6.97-7.06(m,1H)，7.22-7.28(m,2H)，7.33(dd,J=8.8，3.5Hz,1H)和8.32(bs,1H)。实施例262-丨(顺式)-4-「9-乙基-2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤-8-基甲基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酰胺使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为黄色固体(154mg，85%)。[Μ+Η]+532·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(d,J=6.2Ηζ,6Η),1.53(t,J=7·1Ηζ，3Η)，1.94-2.04(m，2H)，2·62(m，2Η)，2·75(d,J=11.3Ηζ，2Η)，3·10(s，2H)，3·69(s，2H)，3.88(t,J=4.7Hz，4H)，4.36-4.48(m，6H)，5.41(d，J=5.5Hz，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.47(d,J=8.2Hz,1H)，7.59(m,1H),8.22(dd,J=7.5，1.OHz,1H)和8.27(bs,1H)。实施例272-{(S)~4~[9_乙基_2_(5_氟_1Η_吲哚_4_基)~6~吗啉_4_基_9H_嘌呤-8-基甲基]-2-异丙基-哌嗪-1-基}-乙酰胺使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为黄色油状物(32mg，23%)0[Μ+Η]+564·21HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(d,J=6.8Ηζ,3Η),0.94(d,J=6·8Ηζ，3Η)，1.48(t，J=7.1Ηζ,3Η)，2.03-2.14(m,1Η)，2.20-2.37(m,3Η)，2.46(ddd,J=12.2,9.3,2.7Hz,1Η)，2·63(d,J=11.OHz,1Η)，2.73(d,J=11.OHz,1Η)，2.83(d,J=16.8Hz,1Η)，2.90-2.96(m,1Η)，3.45(d,J=16.8Hz,1Η)，3.64-3.79(m,2Η)，3.83(t，J=4.7Hz,4H)，4.32-4.42(m,6H)，5.49(d，J=5.3Hz，1H)，6.93(m,1H)，6.96-7.05(m，1H)，7.11(d，J=5.3Hz,1H)，7·26(s，1H)，7·33(ddd,J=8.8,3.8,0.9Hz,1H)和8.30(bs,1H)。实施例282-{(S)~4~[9-乙基_2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2-异丙基-哌嗪-1-基}-乙酰胺使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为黄色油状物(31mg，23%)0[Μ+Η]+546·21HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(d,J=6.8Ηζ,3Η),0.93(d,J=6·8Ηζ，3Η)，1.53(t，J=7.1Ηζ,3Η)，2.04-2.14(m,1Η)，2.20-2.36(m,3Η)，2.46(ddd,J=12.2,9.3,2.8Hz,1Η)，2·63(d,J=11.IHz,1Η)，2.73(d,J=10.2Hz,1Η)，2.83(d,J=16.8Hz,1Η)，2.93(dt,J=12.2，3.6Hz,1Η)，3.45(d,J=16.8Hz,1Η)，3.67-3.77(m,2Η)，3.87(t,J=4·7Hz，4Η)，4.36-4.48(m，6H)，5.45-5.51(m，lH)，7.11(d，J=5.3Hz,1H),7.25-7.33(m,2H)，7·46(d,J=8.OHz,1H)，7.58-7.60(m,1H)，8·22(dd,J=7.5，1.OHz,1Η)和8.30(bs,1Η)。实施例299-乙基-2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_8-[4_(四氢-口比喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为无色油状物(102mg，87%)。[Μ+Η]+531·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(t,J=7.15Hz，3H)，1·61(m，2H)，1·80(m，2H)，2.03-3.08(m，9H)，3·36(t,J=11.7Hz，2H)，3·76(s，2H)，3·79-3.90(m，4H)，4·01(dd,J=11.5,4.1Ηζ，2Η)，4.35-4.46(m，6H)，7.25-7.32(m，2H)，7.46(d,J=8.OHz,1H)，7.59(t,J=2.5Hz，lH)，8.21(dd，J=7.5，1.0Hz，1H)和8.29(bs，lH)。实施例304-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-6，6-二甲基-哌嗪-2-酮使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(42mg，62%)0[Μ+Η]+507·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(s,6H),1.40(t,J=7·1Hz，3Η)，2·94(s，2Η)，3.74(t,J=4·6Ηζ，4Η)，3·85(s，2H)，4·23(m，4H)，4·33(q，J=7.1Hz，2H)，6·71(d，J=2.6Hz,1H),6.98(dd,J=11.1，8.7Hz，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.80(s，1H)和11.21(bs,1H)。实施例3j4-[9-乙基-2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-6，6-二甲基-哌嗪-2-酮使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(42mg，58%)0[M+H]+489.21HWR(400MHz，DMS0-d6)δ1.27(s,6H),1.56(t,J=7·1Hz，3Η)，2·60(s，2Η)，3.12(s，2H)，3·86(t,J=4.7Ηζ，4Η)，3·89(s，2H)，4·37(t,J=4.7Ηζ，4Η)，4·49(q,J=7.1Ηζ，2Η)，7·20(t,J=7.7Hz,1Η)，7.33(d,J=3.IHz,1Η)，7.42(dd,J=3.5，1.OHz,1Η)，7.49(dd,J=7.7，1.OHz,1Η)和8.06(dd,J=7.7，1.OHz,1Η)。实施例328-(2，2-二甲基-吗啉-4-基甲基)-9-乙基-2-(5-氟-IH-口引哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(35mg，40%)0[Μ+Η]+494·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,6H),1.53(t,J=7.1Ηζ,3Η),2.35(m,2Η),2.47(m,2Η)，3.74(m,4Η)，3.79-3.88(m,4Η)，4.36(m,4Η)，4.46(q,J=7.IHz，2H)，6.95(t,J=2.6Hz,1H)，7·05(dd,J=10.9,8.7Hz,1H)，7.28(t,J=2.6Hz,1H)，7.35(dd,J=8.7，3.7Hz,1H)和8.22(bs,1H)。实施例339-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_8-(3_吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法D制备。获得标题化合物，为白色固体(38mg，37%)0[Μ+Η]+521·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(t,J=7·2Hz，3Η)，2·37(m，4Η)，3·04—3.23(m，3Η)，3.62(m,2Η)，3.74(m,4H)，3.78-3.87(m,4H)，3.92(s,2H)，4.32-4.40(m,6H),6.94(t,J=2.5Hz,1H)，7·04(dd,J=10.9,8.7Hz,1H)，7·28(m,1H)，7·33-7.37(m,1Η)和8.22(bs,1Η)。实施例349-乙基-2-(1H-吲哚_4_基)~6~吗啉_4_基_8_(3_吗啉_4_基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法E制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(58mg，57%).[Μ+Η]+503·21HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(t,J=7.2Hz，3H)，2.38(m，4H)，3.09(m，3H)，3.66(m，2H)，3·75(m，4H)，3·89(t，J=4.7Hz，4H)，3·95(s，2H)，4·37-4.46(m,6H)，7.27-7.34(m,2H)，7.47(d,J=8.OHz，1H)，7.57-7.60(m,1H)和8.20-8.27(m,2H)。实施例359-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法E制备。获得标题化合物，为棕褐色泡沫(94mg，38%)0[Μ+Η]+529·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(t,J=7·1Hz，3Η)，2·59(m，4Η)，2·71(m，4Η)，2.95(d,J=9.4Hz，lH)，3.01(d，J=9.4Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.89(t，J=4.7Hz，4H)，4.36-4.47(m,6H)，7.29-7.34(m,2H)，7.48(d,J=8.OHz,1H)，7.60(s,1H)和8.19-8.26(m,2H)。实施例369-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_8_[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法D制备。获得标题化合物，为奶油色泡沫(90mg，35%)0[Μ+Η]+547·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(t,J=7.1Hz,3Η),2.59(m,4Η),2.71(m,4Η),2.96(d,J=9.4Hz,1Η)，2·99(d,J=9.4Hz,1Η)，3·76(s，2H)，3·85(t,J=4.7Ηζ，4Η)，4.32-4.44(m，6H)，6.94(m,1Η)，7.04(dd,J=11.0,8.8Hz,1Η)，7.27(m,1Η)，7.35(ddd,J=8.8,3.9,0.9Ηζ，1Η)和8.21(bs，lH)。实施例379-乙基-2-(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_8_(4-吡唑基-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(120mg，99%)。[Μ+Η]+512·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(t,J=7.1Hz，3H)，2.02-2.13(m，2H)，2.16(d,J=12.3Ηζ，2Η)，2·34(dd,J=12.7,10.5Hz,2H),3.04(d,J=11.5Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.89(t,J=4.7Ηζ，4Η)，4·18(tt，J=11.5,4.3Ηζ，1Η)，4·40(t,J=4.7Ηζ，4Η)，4·48(q,J=7.IHz，2Η)，6.25(t，J=2.OHz，1H)，7.29(d,J=7.8Hz,1H)，7.30-7.36(m,1H)，7.43(d,J=2.3Hz,1H)，7.47(dd,J=7.8，1.0Hz，1H)，7.52(d，J=1.8Hz,1H)，7.60(m,1H)，8.23(dd,J=7.5，1.0Hz,1H)和8.26(bs,1H)。实施例389-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-8_(4_口比唑-1-基-哌啶-1-基甲基)-9Η-嘌呤使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(88mg，71%)0[Μ+Η]+530·41HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(t,J=7.IHz，3Η)，2·02—2.ll(m，2H)，2.16(d,J=12.3Hz，2H)，2·34(t,J=11.6Hz，2H)，3·03(d,J=11.6Hz，2H)，3·81(s，2H)，3·85(t,J=4.7Hz，4H)，4·11-4.22(m,1H)，4·36(m，4H)，4·42(q,J=7.1Ηζ，2Η)，6·25(t,J=2.IHz,1H)，6·93(t,J=2.5Hz,1H)，7.02(dd,J=11.0,8.8Hz,1H)，7.25(m,1H)，7.28-7.33(m,1H)，7.43(d,J=2.3Hz,1H)，7.52(d,J=L8Hz,1H)和8.42(bs,1H)。实施例399-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)_6_吗啉-4-基-8_[4_(1Η-批唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-9Η-嘌呤使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(12mg，10%)。[Μ+Η]+530·41HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·51(t，J=7.1Hz，3H)，1·67—1.82(m，2H)，2·00(d，J=13.1Ηζ，2Η)，2·28(t,J=11.5Hz，2H)，2·69-2.78(m,1H)，2.98(d,J=11.5Hz，2H)，3.79(s,2H),3.85(t,J=4.7Hz，4H)，4.36(m，4H)，4.43(q,J=7.lHz，2H)，6.13(d,J=2.2Hz,1H)，6.94-6.96(m,1H),7.04(dd,J=11.0，8.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.34(ddd，J=8.8,3.8，0.9Hz,1H)，7.49(d,J=2.IHz,1H)和8.21(bs,1H)。实施例409-乙基-2_(1H-口引哚_4_基)_6_吗啉_4_基_8-[4-(1Η_批唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-9Η-嘌呤使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(38mg，32%)0[Μ+Η]+512·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(t,J=7.1Hz，3H)，1·69—1.82(m，2H)，2·00(d，J=13.2Hz，2H)，2.24-2.33(m，2H)，2.69-2.78(m,1H)，2.98(d,J=11.3Hz，2H)，3.78(s,2H)，3.89(t,J=4.7Hz，4H)，4.41(t，J=4.7Hz，4H)，4.48(q,J=7.lHz，2H)，6.13(d，J=2.2Hz,1H)，7.29(d,J=7.8Hz,1H)，7.31(m,1H)，7.48(m,2H)，7.61(m,1H)和8.21-8.26(m,2H)。实施例411-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-甲酸向1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(30mg，0.056mmol)在THF(2mL)中的悬浮液中加入氢氧化锂水溶液(1M，100μL，0.lmmol)和IMS(ImL)。将得到的溶液在RT搅拌4天，然后真空浓缩。将得到的残余物与MeOH重复地共蒸发，然后用二乙醚研磨。将得到的固体通过过滤收集和干燥，得到标题化合物，为奶油色固体(20mg，70%)。[Μ+Η]+508·31HWR(400MHz，DMS0-d6)δ1.42(t,J=7.1Hz,3H),1.44-1.56(m,2H),1.72(m,2Η)，1.85(m,1Η)，2·04(t,J=11.2Ηζ，2Η)，2·77(d,J=11.2Hz，2H)，3·69-3.77(m，6H)，4.16-4.34(m，6H)，6·72(t,J=2.4Hz,1H)，6·98(dd,J=11.1,8.7Hz,1H)，7.40-7.45(m,2H)和11.31(bs，lH)。实施例421-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸酰胺使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(50mg，44%)0[Μ+Η]+521·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,3Η)，1.46-1.60(m,5Η)，2.02(m,2H)，2.40-2.49(m,2H)，2.63(m,2H)，3.40(m,2H)，3.74(s,2H)，3.85(t，J=4.7Hz,4H)，4.29-4.44(m，6H)，6.86(m,1H)，7.03(dd,J=11.0,8.7Hz,1H)，7.28(m,1H)，7.37(dd,J=8.8,3.8Hz,1H)和9.06(bs,1H)。实施例434-{1-[9~乙基_2-(5_氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}-吗啉-3-酮使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为无色油状物(45mg，47%)。[Μ+Η]+563·31HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(t，J=7.1Hz,3H),1.65-1.76(m,4H),2.25-2.34(m,2H),2.99(m,2H),3.28(t,J=5.0Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.82-3.89(m，6H)，4.18(s，2H)，4.33-4.43(m，6H)，4.47-4.58(m,1H)，6.91-6.93(m,1H)，7.02(dd,J=11.0，8.8Hz,1H),7.25(m,1H)，7.32(ddd,J=8.9,4.0,0.8Hz,1H)和8.44(bs,1H)。实施例444-U-「9-乙基-2_(1Η_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-吗啉-3-酮使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(80mg，92%)。[Μ+Η]+545·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(t,J=7.1Hz，3H)，1·61—1.76(m，4H)，2·26(td，J=11.2,3.4Hz,2H),2.95(d,J=11.2Hz，2H)，3.23(t，J=5.OHz，2H)，3.72(s，2H)，3.80-3.88(m,6H)，4.15(s,2H)，4.33-4.44(m,6H)，4.43-4.54(m,1H)，7.25(m,2H)，7.41(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.56(ddd,J=3.2，2.1，0.9Hz，1H)，8.19(dd，J=7.5，1.OHz,1H)和8.47(bs,1H)。实施例454-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-1-异丙基_哌嗪-2-酮使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为淡黄色油状物(36mg，16%)0[M+H]+521.31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,J=6·9Hz，6Η)，1·47(t，J=7·2Ηζ，3Η)，2.76(t,J=5.3Ηζ,2Η)，3.17-3.25(m,2Η)，3.31(s,2Η)，3.79(s,2Η)，3.85(t,J=4.7Hz,4H)，4.33-4.41(m，6H)，4.85(m，lH)，6.92(dd，J=3.0，2.2Hz，1H)，7.02(dd，J=11.O,8.8Hz,1H)，7.25(m,1H)，7.29-7.34(m,1H)和8.50(bs,1H)。实施例464-「9-乙基-2_(1Η_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-1-异丙基-哌嗪-2_酮使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为淡黄色油状物(73mg，27%).[Μ+Η]+503·31HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(d,J=6.8Hz,6H),1.52(t,J=7·2Ηζ，3Η)，2.75(t,J=5.3Hz,2H)，3.13-3.22(m,2H)，3.31(s,2H)，3.78(s,2H)，3.89(t,J=4.7Hz,4H)，4.37-4.45(m,6H)，4.81-4.93(m,1H)，7.27(d,J=7.8Hz,1H)，7.30(m,1H)，7.45(dt,J=8.0，1.OHz,1H),7.59(ddd,J=3.3,2.2，1.OHz,1H)，8·23(dd,J=7.5，1.OHz,1H)和8.47(bs,1H)。实施例479-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_8_[4_(四氢-口比喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法H制备。获得标题化合物，为白色固体(42mg，35%)0[Μ+Η]+549·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(t,J=7·1Hz，3Η)，1·59(m，2Η)，1·79(m，2Η)，2.14-2.93(m，9H)，3·37(t,J=11.5Hz，2H)，3·77(s，2H)，3·85(t,J=4.7Hz，4H)，4·03(dd,J=11.5，4·1Ηζ，2Η)，4·31-4.44(m，6H)，6·94(t，J=2.5Hz，1H)，7.04(dd，J=10.9,8.8Hz,1H),7.27(m,1H)，7.32-7.37(m,1H)和8.24(bs,1H)。实施例488-[4-(1，1_二氧代-六氢噻喃_4_基)-哌嗪-1-基甲基]-9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法H制备。获得标题化合物，为白色固体(19mg，16%)。[Μ+Η]+597·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(t,J=7.1Hz，3H)，2·16(m，2H)，2·21—2.31(m，2Η)，2.42-2.63(m,9H)，2.85-2.94(m,2H)，3.17-3.28(m,2H)，3.77(s,2H)，3.85(t，J=4.7Ηζ，4Η)，4·33-4.42(m，6H)，6·93-6.95(m,1H)，7.04(dd,J=11.0,8.8Hz,1H)，7.27(d,J=3.OHz,1H)，7·34(ddd,J=8.8,3.8,0.9Hz,1Η)和8.26(bs,1Η)。实施例498-[4-(1，1_二氧代-六氢噻喃_4_基)-哌嗪-1-基甲基]-9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法I制备。获得标题化合物，为白色固体(16mg，14%)。[Μ+Η]+579·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.54(t,J=7.2Hz，3H)，2·16(m，2H)，2·20—2.31(m，2Η)，2.28-2.67(m,9H)，2.85-2.95(m,2H)，3.18-3.28(m,2H)，3.76(s,2H)，3.89(t，J=4.7Hz，4H)，4.37-4.47(m,6H),7.29(d,J=7.9Hz，1H)，7.29-7.35(m,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H)，7·60(t,J=2.5Hz,1H)，8·23(dd,J=7.5，1.OHz,1Η)和8.27(bs,1Η)。实施例50(R)-8-[9-乙基_2_(1H_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]_八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(82mg，63%)。[Μ+Η]+503·31H匪R(400MHz，CDCl3)δ1.55(t,J=7.1Hz，3H)，1·98(t，J=10·6Ηζ，1Η)，2.28-2.51(m,4Η)，2.57-2.72(m,2Η)，2.80(m,2H),3.27(t,J=10.6Hz,1H)，3.61-3.79(m,4H)，3.80-3.91(m,5H)，4.36-4.48(m,6H)，7.28(d,J=7.9Hz,1H)，7.31(m,1H)，7.46(d,J=7.9Hz,1H)，7·60(m,1H)，8·23(dd,J=7·5，1.OHz,1Η)和8.32(bs,1Η)。实施例51(R)-8-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤-8-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(42mg，57%)0[M+H]+521.31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(t,J=7·1Hz，3Η)，1·99(m，1Η)，2·40(m，4Η)，2.61-2.90(m,4H)，3.28(m,1H)，3.62-3.84(m,4H)，3.81-3.88(m,5H)，4.31-4.44(m,6H)，6.94(m,1H),7.05(dd,J=11.0,8.8Hz,1H)，7.28(t,J=2.8Hz,1H)，7.35(ddd,J=8.9，3.9,0.9Hz,1H)和8.22(bs,1H)。实施例52(R)-8-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤-8-基甲基]-六氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-4-酮使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(30mg，31%)0[Μ+Η]+535·31H匪R(400MHz，CDCl3)δ1.51(t,J=7.1Ηζ,3Η),2.08(t,J=10·9Ηζ，1Η)，2.29(td,J=11.8,3.2Hz,1H)，2.76-2.87(m，2H)，2.96(d,J=11.6Hz,1H)，3.53(dd,J=11.8,7.8Hz,1H),3.59-3.67(m,1H)，3.75(d,J=13.5Hz,1H)，3.82-3.87(m，5H)，3.96(dd,J=11.8,4.4Hz,1H)，4·13(d,J=16.3Hz,1Η)，4·20(d,J=16.3Hz,1Η)，4·33-4.47(m,6Η)，4·62(d,J=13.5Hz,1Η)，6·93(t,J=2.5Hz,1Η)，7.04(dd,J=11.0,8.8Hz,1Η)，7.23(t,J=2.8Hz,1Η)，7.35(dd,J=8·8，3.8Hz,1Η)和8.26(bs,1Η)。实施例538-(2，2-二甲基-吗啉_4_基甲基)_9_乙基_2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(49mg，60%)0[Μ+Η]+476·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(s,6H),1.54(t,J=7·2Hz，3Η)，2·34(bs，2Η)，2.46(bs，2H)，3.71(bs，2H)，3.75(bs，2H)，3.89(t，J=4.8Hz，4H)，4.34—4.43(m，4H)，4.51(q,J=7.2Hz,2H),7.29(d,J=7.9Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.48(d，J=7·9Ηζ，1Η)，7.60(m,1H)，8·23(dd,J=7.5，1.OHz,1Η)和8.27(bs,1Η)。实施例548-「4-(1,1_二氧代硫代吗啉_4_基)-哌啶-1-基甲基]_9_乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9Η-嘌呤使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为无色油状物(92mg，77%)。[Μ+Η]+597·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·46-1.60(m，5H)，1·75(m，2H)，2·15(m，2H)，2·52(m，1H)，2·97(m，2H)，3·01-3.06(m，8H)，3·74(s，2H)，3·84(t，J=4.7Hz，4H)，4·33-4.43(m,6H)，6.94(m,1H),6.98-7.07(m，1H)，7.27(m，1H)，7.34(ddd,J=9.0,4.0,0.8Hz,1H)和8.29(bs,1H)。实施例558-[4-(1,1_二氧代硫代吗啉_4_基)-哌啶-1-基甲基]_9_乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为无色油状物(155mg，89%)。[Μ+Η]+579·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1·50—1.60(m，5H)，1·74(m，2H)，2·08—2.20(m，2H)，2.46-2.56(m,1H)，2.97(m,2H)，3.00-3.07(m,8H)，3.73(s,2H)，3.89(t,J=4.7Hz,4H)，4.32-4.47(m,6H)，7.28(d,J=7.8Hz,1H)，7.31-7.33(m,1H)，7.47(m,1H)，7.59(m,1H)，8.23(dd,J=7.7,0.9Ηζ，1Η)和8.31(bs，lH)。实施例561-丨1_「9-乙基-2_(1Η_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为淡黄色油状物(32mg，24%)0[Μ+Η]+529·31HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(t，J=7.IHz,3Η),1.62-1.76(m,4H),1.94-2.05(m,2Η),2.23-2.31(m,2Η),2.39(t,J=8.1Ηζ,2Η),2.96(m,2H),3.34(t,J=7.0Ηζ，2Η)，3·74(s，2H)，3·88(t,J=4.7Ηζ，4Η)，3·97-4.08(m,1Η)，4·36-4.48(m,6Η)，7.28(d,J=7.8Hz，1Η)，7.30(m，1Η)，7.45(m，1Η)，7.59(m，1Η)，8.18-8.25(m，1Η)和8.44(bs,1Η)。实施例578-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为无色油状物(43mg，35%)0[Μ+Η]+533·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(t,J=7·1Hz，3Η)，1·80(m，2Η)，1·92—2.02(m，2H)，2.02-2.09(m,2H)，2.26(m,2H)，2.89(m,2H)，3.32(t,J=6.9Hz,2H)，3.77-3.89(m,6H),4.35(m,4H),4.42(q,J=7.1Ηζ，2Η)，5·80(bs,1H)，6·94(ddd,J=3.4,2.3,0.9Hz,1Η)，7·03(dd,J=11.0,8.8Hz,1Η)，7·27(m,1Η)，7·33(ddd,J=8.9,3.9,0.9Hz,1Η)和8.36(bs,1Η)。实施例587-[9-乙基_2_(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-3-氧杂-7，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为奶油色固体(40mg，71%)。[Μ+Η]+507·21H匪R(400MHz，CDCl3)δ1.51(t,J=7.2Hz,3H),2.63(d,J=11·1Ηζ，2Η)，2.90(bs，2H)，2·96(d,J=11.1Ηζ，2Η)，3·76(s，2H)，3·76-3.93(m，8H)，4·36(m,5H)，4.58(q,J=7.2Ηζ，2Η)，6·97(m,1H)，7·04(dd,J=11.0,8.8Hz，1H)，7·28(m,1H)，7.35(ddd,J=8.8,3.9,0.9Hz,1H)和8.20(bs,1H)。实施例598-「9-乙基-2_(1Η_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(61mg，59%)[Μ+Η]+515·31H匪R(400MHz，CDCl3)δ1.46(m,2Η),1.56(t,J=7.1Hz，3H)，1·96(td，J=12.6，3.9Hz，2H)，2.07(t，J=7.2Hz，2H)，2.25(t，J=11.7Hz，2H)，2.81-2.93(m，2H)，3.33(t,J=7.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.90(t,J=4.7Hz，4H)，4.38(t,J=4.7Hz，4H)，4.48(q,J=7.1Ηζ，2Η)，7·25-7.36(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)，8.17(m,1H)和9.12(bs，lH)。实施例601‘-[9-乙基-2-(5_氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9Η-嘌呤-8-基甲基]-[1，4']联哌啶-2-酮使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(29mg，30%)[Μ+Η]+561·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(t,J=7.1Hz，3H)，1·62—1.82(m，8H)，2·30(dd，J=12.5，10.4Hz,2H)，2.40(m,2H)，2.96(m,2H)，3.18(m,2H)，3.75(s,2H)，3.85(t,J=4.7Hz,4H),4.31-4.45(m,6H),4.53-4.63(m,1H),6.94(m,1H)；7.04(dd,J=10.9,8.8Hz,1H)，7.27(m,1H)，7.31-7.36(m,1H)和8.28(bs,1H)。实施例61Γ-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9Η-嘌呤-8-基甲基]-[1，4']联哌啶-2-酮使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(33mg，44%)[Μ+Η]+543·31HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53-1.82(m,11H),2.30(dd,J=12.5，10.4Hz，2H)，2.40(m，2H)，2.96(m，2H)，3.18(m，2H)，3.75(s，2H)，3.89(t,J=4.7Hz，4H)，4.37-4.48(m,6H)，4.53-4.62(m,1H)，7.27-7.34(m,2H)，7.47(d,J=8.OHz，1H)，7.60(m,1H)，8.22(m,1H)和8.27(bs,1H)。实施例621-U-「9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(19mg，18%)[Μ+Η]+547·41HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t，J=7.1Hz,3H),1.64-1.75(m,4H),1.95-2.05(m，2H)，2.23-2.33(m，2H)，2.39(t，J=8.1Hz，2H)，2.96(m，2H)，3.35(t，J=7.0Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.85(t,J=4.7Hz，4H)，3.98-4.07(m,1H),4.32-4.45(m,6H)，6.95(m,1H)，7·05(dd,J=11.0,8.8Hz,1H)，7.28(m,1H)，7.35(m,1H)和8.22(bs,1H)。实施例632-{l~[9-乙基-2_(5_氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-氮杂环丁烷-3-基氨基}-2-甲基-丙酰胺使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为无色油状物(45mg，56%)<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>[1027]使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(75mg，70%)。[Μ+Η]+518·21HWR(400MHz，DMS0-d6)δ1·24(s，6H)，2·57(m，8H)，3·77(s，2H)，3·89(t，J=4·7Ηζ，4Η)，3·95(s，3H)，4·40(t，J=4.7Ηζ,4Η),5.19(d,J=5.2Hz,1Η),7.12(m,1Η),7.27-7.34(m，2H)，7.48(d,J=8.OHz,1Η)，7.62(t,J=2.5Hz,1Η)，8.23(dd,J=7.5，1.OHz,1Η)和8.26(bs,1Η)。实施例69(R)-8-[2-(1Η-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体。(35mg，29%)。[Μ+Η]+475·11HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ1.80(t,J=10.4Hz,1Η),2.14-2.36(m,3Η),2.56-2.64(m，2H)，2·66(d,J=9.OHz,1Η)，2.78(d,J=9.OHz,1Η)，3.06(t,J=10.4Ηζ,1Η)，3·47(td,J=11.4,2.4Hz,1Η)，3.56-3.64(m,1Η)，3.66(d,J=4.5Ηζ，2Η)，3·71(d,J=10.4Ηζ，2Η)，3.79(t,J=4.6Ηζ，4Η)，4.28(m，4H)，7.17(t,J=7.7Hz,1Η)，7.39-7.48(m,3Η)，8·05(dd,J=8.5，1.IHz,1Η),11.16(s,1Η)和12.91(bs，1Η)。实施例702-{4-[2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺使用Suzuki偶合方法A制备，接着THP-去保护。获得标题化合物，为白色固体(17mg,24%)。[Μ+Η]+522·131HWR(400MHz，DMS0-d6)δ1·07(s，6H)，2·45(m，4H)，2·52(m，4H)，3·68(s，2H)，3.74(t,J=4.6Ηζ，4Η)，4·22(m，4H)，6·68(t,J=2.4Hz,1Η)，6·92(d,J=3.5Hz,1Η)，6.98(dd,J=11.1,8.7Hz,1Η)，7.05(d,J=3.5Hz,1Η)，7.39-7.44(m，2H)，11.20(s,1Η)和13.00(bs,1Η)。实施例712-{4-「2-(IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺使用Suzuki偶合方法B制备，接着THP-去保护。获得标题化合物，为白色固体(16mg,15%)。[M+H]+408.21HWR(400MHz，DMS0-d6)δ1·06(s，6H)，2·46(m，4H)，2·53(m，4H)，3·68(s，2H)，3.73-3.82(m，4H)，4·29(m，4H)，6·93(d,J=3.5Hz,1Η)，7·06(d,J=3.5Hz,1Η)，7·17(t，J=7.7Hz,1Η)，7.40-7.45(m，2Η)，7.47(d，J=8.OHz,1Η)，8.05(d，J=7.5Hz,1Η)，11.16(s，1Η)和12.89(bs,1Η)。实施例722-({"1-「9-乙基-2_(5_氟_1Η_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤-8-基甲基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲基-氨基)-2-甲基-丙酰胺将2-{[1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-2-甲基-丙酰胺在Suzuki偶合条件(方法B)下反应。将粗制的反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到所需的产物，为灰白色固体(57mg，31%)。[1044][Μ+Η]+550·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(s,6H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),2.21(s,3H),3.17(t，J=5.6Hz,2H)，3.47-3.55(m,3H)，3.85(m,6H)，4.33-4.42(m,6H)，5.23(d,J=5.OHz，1H)，6·94(m,1H)，7.04(m，2H)，7·27(t,J=2.8Hz,1Η)，7·35(m,1Η)和8·25(bs,1Η)。实施例732-(U-「9-乙基-2_(1Η_吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]_氮杂环丁烷-3-基}-甲基-氨基)-2-甲基-丙酰胺将2-{[1-(2-氯-9-乙基-6-吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-2-甲基-丙酰胺在Suzuki偶合条件(方法B)下反应。将反应混合物装载到IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱。然后将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到所需的产物，为灰白色固体(145mg，86%)。[Μ+Η]+532·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(s,6H),1.53(t,J=7.2Hz,3H),2.20(s,3H),3.10-3.23(m,2H)，3.45-3.58(m,3H)，3.85(s,2H),3.89(t,J=4.8Hz,4H)，4.37-4.46(m,6H)，5·21(d，J=5.IHz,1Η)，7·01(t，J=5·2Hz,1Η)，7.27-7.34(m,2Η)，7.44-7.49(m,1Η)，7.60(m,1Η)，8·22(dd,J=7·5，1.OHz,1Η)和8.28(bs,1Η)。实施例742-{4-「2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-9_(2_羟基-乙基)_6_吗啉-4-基-9Η-嘌呤-8-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺通过Suzuki偶合方法B制备。然后将得到的残余物通过柱色谱法纯化，得到所需的产物，为灰白色固体(60mg，51%)。[Μ+Η]+566·21HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,6H),2.56(m,4H),2.65(m,4H),3.75(s,2H),3.85(t,J=4.7Hz，4H)，4.02(t,J=4.3Hz，2H)，4.37(m，4H)，4.47(t,J=4.3Hz，2H)，5.25-5.31(m,1H),6.07(bs,1H),6.91(t,J=2.5Hz，1H)，6.98-7.09(m，2H)，7.28(t，J=2.8Hz,1H)，7.35(dd,J=8.8，3.8Hz,1H)和8.28(bs,1H)。实施例75{1-[2~(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}_二甲基-胺使用Suzuki方法G，由{1-[2-氯_6_吗啉_4_基_9_(四氢-吡喃_2_基)_9H_嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}-二甲基-胺和代替硼酸的4-吲哚硼酸频哪醇酯制备，得到{1-[2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃-2-基)_9H_嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}二甲基-胺(106mg)。[Μ+Η]+545·3将其与2ΜHCl水溶液(15mL)禾ΠMeOH(ImL)一起搅拌12小时。然后将混合物用CH2Cl2稀释，并且用IMNa2CO3水溶液将水层的ρΗ调节到10。将水层用CH2Cl2萃取并且将合并的有机层干燥(MgSO4)15蒸发溶剂并且将残余物在CH2Cl2-汽油中研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(30mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)1.58(m，1H)；1.78(m,2H)；2.11(m,4H)；2.27(s,6H)；2.81(m,2H)；3.58(s，2H)；3.91(m，4H)；4.42(m，4H)；7.33(m，2H)；7.50(m，2H)；8.13(d，1H)；8.35(brs,1H)[M+H]+461[1061]实施例76{1-[2-(5~氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9Η-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺使用Suzuki方法G，由{1-[2-氯_6_吗啉_4_基_9_(四氢-吡喃_2_基)_9H_嘌呤-8-基甲基]哌啶-4-基}-二甲基-胺制备，得到{1-[2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9-(四氢-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺，为黄色油状物(25Img)。[M+H]+563将其如为{1-[2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}_二甲基-胺所述的处理，接着进行色谱法，得到标题化合物，为白色固体(20mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)1.75(m,4H)；2.00(m,3H)；2.28(s,6H)；2.77(m,2H)；3.43(s，2H)；3.85(m，4H)；4.35(m，4H)；6.89(m，1H)；7.08(m，lH)；7.22(m，lH)；7.39(m，1H)；8.65(brs,1H)；11.5(brs，1H)。[Μ+Η]+480·3实施例773-U-「9-乙基-2_(5_氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9Η-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮使用Suzuki方法G制备，得到标题化合物，为白色固体(53mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)1.52(m,3H)；1.69(m,2H)；1.82(m,2H)；2.29(m,2H)；3.00(m,2H)；3.55(m,2H)；3.80(m，4H)；4.33-4.45(m，8H)；6.96(m,1H)；7.07(m,1H)；7.29(m,1H)；7.37(m,1H)；8.23(brs,1H)[Μ+Η]+549·2实施例783-{!-[9-乙基-2_(1Η-吲哚-4-基)_6_吗啉-4-基_9Η_嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮使用Suzuki方法G制备，得到标题化合物，为白色固体(79mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)1·57(t，3H)；1·66—1.83(m，4H)；2.27(m,2H)；3.00(m,2H)；3.53(m，2H)；3.76-3.84(m，3H)；3.92(m，4H)；4.33-4.49(m，8H)；7.34(m，2H)；7.51(m，lH)；7.63(m,1H)；8.26(d,1H)；8.29(brs，1H)。[Μ+Η]+531·2实施例791-[9-乙基-2-(1Η-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9Η_嘌呤_8_基甲基]-4-吗啉-4-基-哌啶-4-甲酸酰胺使用Suzuki偶合方法G制备标题化合物，得到灰白色泡沫(55mg)。δH(400MHz,CDCl3)1.56(m,3H)，1.89(m，4H)，2·60(m，6H)，2·83(m，2H)，3·72(t,4H)，3.78(s，2H)，3.91(t，4H)，4.42(m，4H)，4.45(q，2H)，5.25(brs,1H)，6.42(brs,1H)，7.32(m,2H)，7.50(d,1H)，7.63(m,1H)，8.25(m,2H)。[M+H]+574.25实施例801-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]-4-吗啉-4-基-哌啶-4-甲酸使用Suzuki偶合方法G制备标题化合物，得到灰白色固体(41mg)。δH(400MHz,CDCl3)1.52(t，3H)，1.88(t，4H)，2·57(m，2H)，2·61(t，4H)，2·83(m,2H)，3.49(t,4H)，3.78(s,2H)，3.87(t,4H)，4.38(m,4H)，4.42(q,2H)，5.25(brs，1H)，6.43(brs，1H)，6.97(m,1H)，7.07(m,1H)，7.27(m,1H)，7.36(dd,1H)，8.22(brs，1H)。[M+H]+592.21实施例8jN-{l-[9-乙基-2_(1H-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基_9H_嘌呤_8_基甲基]_哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺使用Suzuki偶合方法G制备标题化合物，得到白色固体(35mg)。δH(400MHz,CDCl3)1.57(m,3H)，1.77(m，4H)，2·28(t，2H)，2·82(s，3H)，2·86(s,3H)，3.01(m,2H)，3.77(s,2H)，3.81(m,1H)，3.91(t，4H)，4.42(m,4H)，4.40(q,2H)，7.32(m,2H)，7.50(d,1H)，7.63(m,1H)，8.26(m,2H)。[M+H]+553.21实施例82N-U-「9_乙基-2_(5_氟-IH-吲哚_4_基)_6_吗啉_4_基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺使用Suzuki偶合方法G制备标题化合物，得到白色固体(94mg)。δH(400MHz,CDCl3)1.54(t，3H)，1.78(m，4H)，2·28(t，2H)，2·82(s，3H)，2·86(s,3H),3.01(m,2H)，3.77(s,2H),3.81(m,1H)，3.87(t,4H)，4.41(m,6H)，6.97(m,1H)，7.07(m,1H)，7.30(m,1H)，7.37(m,1H)，8.21(brs,1H)。[M+H]+571.81生物学评价和药物制剂实施例83牛物学测试将如前面实施例所述制备的本发明的化合物进行下列生物学测定(i)PI3K生物化学筛选使用纯化的重组酶和浓度为IuM的ATP，在辐射测量测定中确定PI3K的化合物抑制。所有化合物系列稀释在100%DMSO中。激酶反应物在室温温育1小时，通过加入PBS终止反应。随后使用S形剂量-响应曲线拟合(可变斜率)来测定IC5tl值。所有测试的化合物具有针对PI3K的50μM或更小的IC5(1。典型地，针对PI3K的ρΙΙΟδ同工型的IC5tl小于500ηΜ。实施例84片齐I丨组成如下制备片剂，其每个重0.15g和含有25mg的本发明化合物10，000片剂的组成本发明化合物(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉(3Og)硬脂酸镁(5g)混合本发明的化合物、乳糖和一半玉米淀粉。然后将混合物强制通过0.5mm筛目尺寸的筛。将玉米淀粉(IOg)混悬在温水(90ml)中。将获得的糊状物用于将粉末制粒。将颗粒干燥和在1.4mm筛目尺寸的筛上破碎成小片段。将剩余量的淀粉、滑石和镁加入，小心混合并加工成片剂。实施例85注射液制剂[1106]本发明化合物200mg盐酸溶液0.IM或氢氧化钠溶液0.IM适量至pH4.0至7.0无菌水适量至IOml将本发明化合物溶解在大部分水(35°-40°C)中，根据需要用盐酸或氢氧化钠将PH调节至在4.0和7.0之间。然后将该批次(batch)用水补足体积，通过无菌微孔滤器过滤至无菌IOml琥珀玻璃小瓶(1型)中并用无菌盖子和包封物(overseal)密封。实施例86肌内沣射液本发明化合物200mg苄醇0.IOgGlycofurol751.45g注射用水适量至3.00ml将本发明化合物溶解在glycofurol中。然后加入苄醇并且溶解，加入水至3ml。然后将混合物过滤通过无菌微孔滤器，并密封在无菌3ml玻璃管(1型)中。实施例87糖浆制剂本发明化合物250mg山梨糖醇溶液1.50g甘油2.OOg苯甲酸钠0.005g香料0.0125ml纯化水适量至5.00ml将本发明化合物溶解在甘油和大部分纯化水的混合物中。然后向该溶液中加入苯甲酸钠水溶液，接着加入山梨糖醇(sorbital)溶液并且最后加入香料。用纯化水补足体积并充分混合。权利要求一种化合物，其是式(Ia)或(Ib)的嘌呤其中R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团其中A选自(a)包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的4-至7-元饱和含N杂环，所述的环是未取代的或取代的；(b)包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的4-至7-元饱和含N杂环，所述的环与第二个环稠合以形成杂多环体系，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，5-至12-元不饱和杂环，5-至7-元饱和含O杂环，3-至12-元饱和碳环和不饱和5-至12-元碳环，所述杂多环体系是未取代的或取代的；(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子并且还包含连接所述环的两个构成原子的桥头基团，所述桥头基团选自-(CR’2)n-和-(CR’2)r-O-(CR’2)s-，其中每个R’独立地为H或C1-C6烷基，n是1、2或3，r是0或1和s是0或1，其余的环位置是未取代的或取代的；和(d)式(IIb)的基团其中环B是包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的4-至7-元饱和含N杂环并且环B’是3-至12-元饱和碳环，5-至7-元饱和含O杂环或如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，B和B’中的每个是未取代的或取代的；或者R1和R2中的一个是C1-C6烷基并且R1和R2中的另一个选自未取代的或取代的3-至12-元饱和碳环基团，未取代的或取代的5-至12-元不饱和碳环基团，未取代的或取代的5-至12-元不饱和杂环基团，未取代的或取代的4-至12-元饱和杂环基团和被选自以下的基团取代的C1-C6烷基未取代的或取代的3-至12-元饱和碳环基团，未取代的或取代的5-至12-元不饱和碳环基团，未取代的或取代的5-至12-元不饱和杂环基团和未取代的或取代的4-至12-元饱和杂环基团；m是0、1或2；R3是H或C1-C6烷基；Ra选自R，C(O)OR，C(O)NR2，卤代(C1-C6)烷基，SO2R，SO2NR2，其中每个R独立地为H或未取代的或取代的C1-C6烷基；并且R4是未取代的或取代的吲哚基团；或其药用盐。FPA00001113640300011.tif,FPA00001113640300012.tif,FPA00001113640300021.tif2.根据权利要求1的化合物，其中R4是未取代的或被选自以下的基团取代的吲哚基团:CN,卤素，-C(0)NR2，卤代(C「C6)烷基，-S02R，-S02NR2和含1、2、3或4个选自0、N禾口S的杂原子的5-元杂芳基，其中R是H或Ci-C；烷基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中，在R1和R2的定义中，未取代的或取代的4-至12-元饱和杂环基团是包含0或1个选自N、S和0的另外的杂原子的4-至7-元饱和含N杂环，所述环B是未取代的或取代的。4.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中A是选自高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮杂环丁烷的基团，该基团是未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代的而-(6烷基，-S(0)2R10，-S(0)2-(alk)q-NRnR12,氧代(=0)，-alk-OR10，-(alk)q-Het,杂环基，_NR13R14，未取代的或取代的C3-C1(l环烷基，含0环，所述含0环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷并且是未取代的或取代的，和-NR，_(CR，2)r_X，其中每个R"1独立地为H或未取代的Ci-C；烷基；每个R’独立地为H或CrQ烷基；R11和R12各自独立地选自H和未取代的CrC；烷基，或R11和R12与它们连接的N原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；R13和R14各自独立地选自C「C6烷基，-S(0)2R10，alk-OR10,-(alk)q-Ph和-(alk)q_Het；X选自未取代的或取代的C3-C1(l环烷基，含0环，所述含0环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷并且是未取代的或取代的，和未取代的或取代的4-元饱和含N杂环，并且所述基团任选被一个或多个另外的取代基取代；Ph是苯基；q是或1；r是或1Het是噻唑，咪唑，吡咯，吡啶或嘧啶基团，该基团是未取代的或取代的；并且&让是C1-C6亚烷基。5.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中A是选自哌嗪，哌啶和吡咯烷的基团，该基团是未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代的=C1-C6烷基，-S(O)2Rltl,-S(O)2-(Blk)q-NR11R12,氧代(=0)，-alk-OR10,-(alk)q-Het,杂环基和-NR13R14,其中Rltl是H或未取代的C1-C6烷基；R11和R12各自独立地选自H和未取代的C1-C6烷基，或R11和R12与它们连接的N原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；R13和R14各自独立地选自C「C6烷基，-S(0)2R10，alk-OR10,-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；Ph是苯基；q是或1；Het是噻唑，咪唑，吡咯，吡啶或嘧啶基团，该基团是未取代的或取代的；并且alk是C1-C6亚烷基。6.一种化合物，其选自{1-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}_二甲基-胺；{1-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}_二甲基-胺；9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-8-[⑶-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；9-乙基-8-[⑶-1-(六氢-吡咯并[l，2-a]批嗪-2-基)甲基]-2_(1Η-口引哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；8-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤；9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤；9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤；2-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-1，2，3,4-四氢-异喹啉；2-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；2-{4-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；8-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-9-乙基-2-(5-氟-IH-口引哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；8-[4-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶-1-基甲基]-9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；2-{4-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{4-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，2-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酰胺；8-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6_吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；8-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-2，8-二氮杂“螺[4.5]癸-3-酮；1-{1-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}_氮杂环丁烷-2-酮；1-{1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}_氮杂环丁烷-2-酮；9-乙基-8-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；9-乙基-8-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)_哌啶-1-基甲基]-2-(1Η-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；9-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]i^一烷-3-酮；9-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]i^一烷-3-酮；1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-甲酸酰胺；2-{4-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺；2-{(顺式)-4-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{(顺式)-4-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-基}-乙酰胺；2-{(S)-4-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚~4~基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2-异丙基-哌嗪-1-基}_乙酰胺；2-{(S)-4-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2-异丙基-哌嗪-1-基}-乙酰胺；9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-[4-(四氢-吡喃_4_基)-哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤；4-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-6，6-二甲基-哌嗪-2-酮；4-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-6，6-二甲基-哌嗪-2-酮；8-(2，2-二甲基-吗啉-4-基甲基)-9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-8-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-9H-嘌呤；9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷基甲基)-9H-嘌呤；9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪基甲基]-9H-嘌呤；9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤；9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-(4-吡唑-1-基-哌啶基甲基)-9H-嘌呤；9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-(4-吡唑-1-基-哌啶-1-基甲基)-9H-嘌呤；9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-[4-(1H-吡唑_3_基)-哌啶-1-基甲基]-9H-嘌呤；9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-[4-(1H-吡唑_3_基)-哌啶-1-基甲基]-9H-嘌呤；1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]~4~甲基_哌啶-4-甲酸酰胺；4-{1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-吗啉-3-酮；4-{1-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-吗啉-3-酮；4-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-1-异丙基_哌嗪-2-酮；4-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-1-异丙基-哌嗪-2-酮；9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-8-[4-(四氢-吡喃_4_基)-哌嗪-1-基甲基]-9H-嘌呤；8-[4-(1，1_二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-9_乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；8-[4-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-9-乙基-2-(1H-口引哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；(R)-8-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；(R)-8-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；(R)-8-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-六氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪-4-酮；8-(2，2-二甲基-吗啉-4-基甲基)-9_乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)_6_吗啉-4-基-9H-嘌呤；8-[4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)_哌啶-1-基甲基]-9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；8-[4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-9_乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤；1-{1-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；8-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6_吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；7-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-3-氧杂-7，9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷；8-[9-乙基-2-(IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-2，8-二氮杂“螺[4.5]癸-1-酮；1'-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-[1，4']联哌啶-2-酮；1'-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-[1，4']联哌啶-2-酮；1-{1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；2-{1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-氮杂环丁烷-3-基氨基}-2-甲基-丙酰胺；2-{1-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]-氮杂环丁烷-3-基氨基}-2-甲基-丙酰胺；2-((S)-I-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚~4~基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]“吡咯烷-3-基氨基}-2-甲基-丙酰胺；2-({1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-氮杂环丁烷-3-基}_甲基-氨基)-2-甲基-丙酰胺；2-{4-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-9-甲基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺；2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-9-甲基-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺；(R)-8-[2-(IH-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，l-c][l，4]噁嗪；2-{4-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺；2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌嗪基}-异丁酰胺；2-({1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-氮杂环丁烷-3-基}_甲基-氨基)-2-甲基-丙酰胺；2-({1-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-氮杂环丁烷-3-基}_甲基-氨基)-2_甲基-丙酰胺；2-{4-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-9-(2-羟基-乙基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌嗪-1-基}_异丁酰胺；{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-6"吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶_4_基}-二甲基-胺；{1-[2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-哌啶-4-基}_二甲基-胺；3-{1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}_噁唑烷-2-酮；3-{1-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}_噁唑烷-2-酮；1-[9-乙基-2-(1Η-吲哚-4-基)-6_吗啉-4-基-9H-嘌呤-8-基甲基]-4-吗啉-4-基-哌啶-4-甲酸酰胺；1-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉~4~基-9H-嘌呤-8-基甲基]~4~吗啉-4-基-哌啶-4-甲酸；N-U-[9-乙基-2-(1H-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺；和N-U-[9-乙基-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤_8_基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺；及其药用盐。7.—种药物组合物，其包含药用载体或稀释剂和作为活性成分的如权利要求1至6中任一项所定义的化合物。8.—种如权利要求1至6中任一项所定义的化合物，其用于通过疗法药物治疗人或动物体的方法中。9.一种如权利要求1至6中任一项所定义的化合物，其用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。10.如权利要求9所述的化合物，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。11.如权利要求1至6中任一项所定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。12.根据权利要求11的应用，其中所述药物用于治疗癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经学病症。13.一种治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用如权利要求1至6中任一项所定义的化合物。14.根据权利要求13的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。全文摘要本发明提供式(Ia)或(Ib)的嘌呤化合物及其药用盐，它们是PI3K的抑制剂，并且相对于其它Ia类PI3激酶和其它Ib类激酶，对于p110δ同工型(其为一种Ia类PI3激酶)具有选择性。这些化合物可以用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病和病症，如癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。文档编号C07D471/10GK101835779SQ200880112873公开日2010年9月15日申请日期2008年10月27日优先权日2007年10月26日发明者保罗·戈登史密斯,尼尔·安东尼·派格,斯蒂芬·普赖斯,蒂莫西·科林·汉考克斯,阿兰·哈德逊,阿兰·约翰·纳迪娜,雅努什·约瑟夫·库拉戈斯基申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司