环己烯酰胺衍生物及其作为trpv1拮抗剂的用途的制作方法

专利名称：环己烯酰胺衍生物及其作为trpv1拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过合成方法或在体内通过前药生物转化形成的本发明的化合物。
本发明化合物可以以非溶剂化的及溶剂化的形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，对本发明的目的而言，具有可药用溶剂比如水和乙醇等的溶剂化的形式等同于非溶剂化的形式。
f.一般合成 本发明意味着包括通过合成过程或代谢过程制备的本发明的化合物。通过代谢过程制备的化合物包括那些在人或动物体(体内)发生的过程或在体外发生的过程。
本发明的化合物可以通过制备这类化合物的多种熟知方法制备。除非另有说明，可以如在方案1-7中所示合成例如其中基团R1、R2、R3、R4、R5、m、n和X具有如在发明内容部分列举的含义的本发明化合物。
如在方案和实施例的说明中使用的，某些缩写意味着具有如下含义EtOAc指乙酸乙酯；9-BBN指9-硼烷双环[3.3.1]壬烷，DMF指N，N二甲基甲酰胺，DMP指Dess-Martin过碘烷(periodinane)；DAST指双乙氨基三氟化硫；DMSO指二甲基磺酰胺，LiHMDS指二(三甲基硅烷基)酰胺锂；OTf指三氟甲基磺酸盐，TBAF指四丁基氟化胺，和THF指四氢呋喃。
其中X为O和m为1的通式(I)的化合物可以通过使用如在方案1中阐述的一般方法制备。
方案1
式(4)的化合物可以由式(1)的缩酮或式(6)的烯酮(enone)制备。例如式(1)的化合物可以与酸反应，得到式(2)的酮。用于转化的合适的酸的实例为无机酸比如但不限于三氟乙酸，无机酸比如但不限于盐酸或其混合物。该反应通常在约室温至约60℃的温度下，在溶剂比如但不限于二氯甲烷、THF、二噁烷或其混合物中进行。可选地，式(2)的酮可以在催化剂比如5％铂/碳的存在下，通过氢化选择性还原烯酮(6)获得。该反应通常在约室温下，在溶剂比如但不限于四氢呋喃中进行。也可以经由两步法将式(6)的烯酮转化成式(2)的酮，其中首先将烯酮还原成取代的环烷醇，接着将羟基官能团氧化成相应得酮。所述还原和氧化反应是本领域熟知的。
当用二(三甲基硅烷基)酰胺的钠、钾或锂盐和三氟甲磺酸试剂(triflating agent)处理式(2)的酮时，得到式(3)的化合物。合适的三氟甲磺酸试剂的实例包括，但不限于1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺和N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酸亚胺(triflimide)。该反应通常在例如约-78℃至约室温的温度下，在溶剂比如但不限于THF中进行。
当在一氧化碳、碱和钯催化剂，比如但不限于[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下，用式R3R4NH的胺处理时，可以将式(3)的三氟甲磺酸酯转化成式(4)的酰胺。可选地，在一氧化碳、大气、碱、钯催化剂比如乙酸钯(II)和配体的存在下，所述配体比如但不限于2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯基、1，3-双(二苯膦基)丙烷、三苯基膦或2-环己基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯基)，通过用R3R4NH处理，可以将式(3)的烯醇三氟甲磺酸酯转化成式(4)的酰胺。适于所述转化的碱的实例包括，但不限于有机碱比如三乙胺，或无机碱比如碳酸铯。该反应通常在约室温至约100℃下，在溶剂比如但不限于DMF、THF、二噁烷或其混合物中进行。可选地，式(4)的化合物可以由式(5)的酯合成，其中R101为烷基(在碱、钯催化剂和配体的存在下，通过用一氧化碳和式R101OH的醇处理式(3)的烯醇三氟甲磺酸酯依次制备)。在溶剂比如但不限于甲苯或二氯甲烷中，使用式R3R4NH的三甲基铝和胺可以将酯(5)转化成式(4)的化合物。可以通过手性HPLC，使用手性柱比如但不限于Chiralcel OD或Chiralcel AS柱(chiral Technologies Inc.，West Chester，PA)分离式(4)的单一对映异构体。
其中R2为-OH、-O(烷基)、O(卤代烷基)、氟或氯的式(1)的化合物可以使用一般方法比如在方案2中描述的方法合成。
方案2
可以用碱比如正丁基锂和其中R103为卤化物(例如溴化物)或OTf的式R1R103的化合物处理酮(7)，得到其中R102为氢的式(8)的化合物。该转化可以在约-70℃至约室温的温度下，在溶剂比如但不限于乙醚中完成。使用在本领域技术人员已知的常规烷基化试剂和条件，烷基化其中R102为氢的式(8)的化合物，得到其中R102为烷基或卤代烷基的式(8)的化合物。例如，可以用碱比如但不限于氢化钠和烷基化试剂比如烷基卤(例如碘代甲烷)处理其中R102为氢的化合物(8)，得到其中R102为烷基的化合物(8)。该反应通常在约25℃下，在溶剂比如但不限于THF中进行。可以用二乙氨基三氟化硫(DAST)或亚硫酰氯处理其中R102为氢的化合物(8)，分别得到中间体(9)或(10)。
其中n为0的式(7)的酮是市售可获得的。其中n为1和R5为烷基的酮(7)可以使用比如在方案3中所示的一般方法制备。
方案3
可以通过用三烷基甲硅烷基卤化物比如但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物处理来保护市售可获得的4-羟基环己酮(11)，得到其中P101为三烷基甲硅烷基基团的式(12)的中间体。用碱比如但不限于二(三甲基硅烷基)酰胺锂或氢化钠使式(12)的酮脱保护(Deprotanation)，接着使用如在方案2中描述的反应条件用烷基化试剂比如卤代烷(例如碘代甲烷)处理，得到酮(13)。保护羰基官能团，接着脱保护该羟基官能团，并氧化羟基，将(13)转化成(14)。用于将(13)转化成(14)的保护、脱保护和氧化反应是在文献中确证的。
其中R2为卤代烷基或-CN的式(6)的中间体可以使用在本领域技术人员已知的一般方法，比如在方案4中所示的方法制备。
方案4
可以利用在文献中已知的钯催化偶合反应条件，用其中R2为卤代烷基或-CN和每个R104独立地为的式(16)的硼酸酯处理其中R103为卤化物(例如溴化物)或OTf的式(15)的化合物，得到式(17)的化合物。例如，该反应可以在溶剂中和在室温至约150℃下，在钯催化剂和碱存在下进行，所述溶剂比如但不限于1，2-二甲氧基乙烷、水或其混合物，所述钯催化剂比如四(三苯基膦)钯(0)，所述碱比如碳酸钾或碳酸铯。在约室温至约所用溶剂的回流温度的温度下，在溶剂比如但不限于芳香烃比如甲苯中，用其中P102为羟基保护基、R105为N(烷基)2或O(烷基)和R106为氢或烷基的式(18)的二烯处理式(17)的化合物，得到式(19)的环己烯。羟基保护基是本领域熟知的。合适的羟基保护基的实例包括，但不限于三烷基甲硅烷基，比如叔丁基二甲基甲硅烷基。在溶剂比如但不限于四氢呋喃中用酸比如盐酸处理(19)，得到式(20)的化合物。
其中R2为甲基、卤代烷基或-CN的烯酮(6)可以使用在本领域技术人员已知的一般方法，比如在方案5中所示的方法制备。
方案5
使用本领域已知的反应条件硼氢化式(17)的化合物，例如先用9-BBN处理，接着用氧化剂处理，得到式(21)的羟基中间体。合适的氧化剂包括，但不限于过氧化氢。氧化(21)得到醛(22)。例如，可以使(21)经历Swern氧化条件，以得到醛(22)。(22)与其中R107为氢或烷基的α、β不饱和酮(23)的醛醇缩合得到式(24)的烯酮。例如，(22)和(23)可以在碱比如但不限于无机碱比如氢氧化钾的存在下反应。
方案6显示了制备其中n为1和R5为烷基的式(2)的酮的示例性合成方法。
方案6
将烷基亲核试剂1，4-共轭加成至烯酮(25)，得到其中R5为烷基的式(26)的取代的酮。例如，使用本领域已知的得反应条件，任选地在碘化铜(I)的存在下，用烷基亲核试剂处理(25)，所述烷基亲核试剂比如但不限于烷基格氏试剂(例如methyl Grignard)，得到(26)。
其中X为S的通式(I)的化合物可以例如如方案7所示制备。
方案7
例如，根据在Chem.Lett.8，(1955)713-4 or Chem.Lett.12，(2000)1398-9中描述的步骤，用Lawesson′s试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物)处理(4)，得到式(27)的化合物。
方案8
其中n为1和R5为NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2的式(I)的化合物可以利用如在方案8中列出的一般方法制备。
例如，当用碱比如二(三甲基硅烷基)酰胺的钠、钾或锂盐和三异丙基甲硅烷基氯化物处理式(28)的酮时，得到三异丙基甲硅烷基(TIPS)烯醇醚(29)。在三甲基硅烷基叠氮化物的存在下，用亚碘酰苯处理三异丙基甲硅烷基(TIPS)烯醇醚(29)，得到β-叠氮基加合物(30)。式(31)的酮可以通过用酸比如盐酸处理(30)衍生得到。使用如在方案1和5中描述的反应条件处理中间体(31)，接着用氢化铝锂还原该叠氮化物，得到胺(32)。可以使用在本领域技术人员已知的反应条件单烷基化或二烷基化式(32)的化合物。
应当理解合成方案和如在实施例部分中阐述的具体实施例是说明性的而不作为对如在附加权利要求书中定义的本发明范围的限制。所述合成方法和具体实施例的所有替换、修饰和同等都包括在权利要求书的范围内。
每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据使用的特定反应物和使用的反应物中存在的取代基变化。除非另有说明，溶剂\温度及其它反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。具体程序提供在合成实施例部分中/反应可以按常规方式进行，例如根据本领域通常已知的方法从残余物中除去溶剂和进一步纯化，所述方法比如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析。除非另有描述，起始原料和试剂是市售可获得的或者在本领域技术人员使用化学文献中描述的方法从市售可获得的物质可以制备的。
常规实验，包括合适的处理反应条件、试剂合成路线的顺序、保护可能与反应条件不相容的任何化学官能团和在所述方法的反应顺序中在合适的点脱保护，都包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用这样的合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其中的实例可以在T.Greene and P.Wuts，Protecting Groups inChemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，将其全部引入本文作为参考。本发明的化合物的合成可以通过类似于在上文描述的合成方案和具体实施例中描述的方法实现。
起始原料，如果不能市售可获得的，可以通过选自如下的方法制备标准有机化学技术、与已知结构类似的化合物的合成类似的技术或与上述方案类似的技术或在合成实施例部分中描述的方法。
当需要本发明的化合物的光学活性形式时，可以通过使用光学活性的起始原料(例如通过合适反应步骤的不对称诱导制备的)进行本文描述的方法之一、或通过使用标准方法(比如层析分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要本发明的化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始原料进行上述步骤之一、或通过使用标准方法比如层析分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来获得。
使用下列实施例是为了说明的目的，而不能认为限制本发明的范围。
g)实施例 实施例1 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例1A 8-(3-氯吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇 经15分钟，向-60℃的正丁基锂(23mL，在己烷中2.5M，58.2mmol)的乙醚(40mL)溶液中加入2-溴-3-氯吡啶(α，8.0g，41.6mmol)在乙醚(60mL)中的溶液。搅拌该反应混合物40分钟，接着缓慢加入(约15分钟)1，4-二氧杂螺环[4.5]-癸-8-酮(Aldrich，8.44g，54.0mmol)的乙醚(100mL)溶液，并搅拌直到反应混合物升温至环境温度(约3小时)。用饱和的NH4Cl淬灭该混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。分离有机层，浓缩，并从乙酸乙酯-己烷中结晶残余物，得到5.5g的标题化合物。再结晶母液两次将获得额外1.61g的物质。总产率7.13g(64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(d，J＝12.69Hz，2H)，1.80(d，J＝12.69Hz，2H)，1.94(td，J＝12.69，4.36Hz，2H)，2.30-2.41(m，2H)，3.88(s，4H)，5.36(s，1H)，7.36(dd，J＝7.93，4.76Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.93，1.59Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.76，1.59Hz，1H)。MS(DCI)m/z 270.10(M+H)+。
实施例1B 3-氯-2-(8-氟-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)吡啶 向-78℃的实施例1A产物(7.13g，26.4mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(DAST，6.0g，4.89mL，37.0mmol)。使该反应混合物升温至环境温度，用水淬灭，用乙酸乙酯洗涤，并用水洗涤。分离并浓缩有机层。在硅胶上层析得到的残余物，用0％-30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(3.0g，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.77(m，2H)，1.86(td，J＝12.89，4.75Hz，2H)，2.15-2.40(m，4H)，3.91(s，4H)，7.44(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，8.52(dt，J＝4.75，1.19Hz，1H)。MS(DCI)m/z 272.05(M+H)+。
实施例1C 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己酮 向实施例1B产物(3.0g，11.04mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入3M HCl(50mL)。在环境温度下，搅拌该反应混合物过夜，用3M NaOH(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。分离并浓缩有机层。在硅胶上层析得到的残余物，用0％-30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到呈白色固体的95％纯期望的产物(2.6g，103％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29-2.37(m，2H)，2.54-2.75(m，6H)，7.48(ddd，J＝8.14，4.75，1.02Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，8.54(d，J＝4.75Hz，1H)。MS(DCI)m/z 228.01(M+H)+。
实施例1D 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 经5分钟，向-78℃的实施例1C产物(3.0g，13.18mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(5.18g，14.50mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入二(三甲基硅烷基)酰胺锂(在四氢呋喃中1M，14.5mL，14.50mmol)。在-78℃下，搅拌该反应混合物1.5小时，然后在环境温度下再搅拌1.5小时，用1N NaOH(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相。分离并浓缩有机层。在硅胶上层析该残余物，用0％-30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到92-94％的呈粘性油状的标题化合物(4.1g，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.37-2.61(m，3H)，2.71-2.84(m，1H)，2.88-3.01(m，1H)，3.06-3.26(m，1H)，5.77-5.80(m，1H)，7.24(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.97，1.52Hz，1H)，8.44(d，J＝4.75Hz，1H)。MS(DCI)m/z 360.05(M+H)+。
实施例1E 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 在250mL压力瓶中，在氩气下，将实施例1D产物(1.590g，4.42mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(1.424g，8.84mmol)和三乙胺(1.24mL，8.90mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物加入到乙酸钯(II)(49.3mg，0.220mmol)和2-二环己基磷基(dicyclohexylphospino)-2’-(二甲基氨基)联苯基(174.7mg，0.444mmol)。用一氧化碳(60psi)对该混合物加压，在环境温度下搅拌14小时，用乙酸乙酯(200mL)处理，用饱和的碳酸氢钠(200mL)、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上层析该残余物，用在己烷中的0-至-40％乙酸乙酯洗脱，并浓缩至黄色油状物。重复在硅胶上的层析，先用二氯甲烷洗脱，再用在二氯甲烷中的30％乙酸乙酯洗脱，得到1.424g(产率81％)呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.36(m，1H)，2.89-3.01(m，1H)，3.08-3.21(m，1H)，6.75(s，1H)，7.49(ddd，J＝8.13，4.56，0.79Hz，1H)，7.68(d，J＝8.33Hz，2H)，7.93(d，J＝8.33Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.56(d，J＝4.76Hz，1H)，10.10(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.26-2.47(m，1H)，2.55-2.72(m，3H)，2.93-3.05(m，1H)，3.15-3.33(m，1H)，6.74(s，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.71(d，J＝8.47Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.13，1.35Hz，1H)，8.46(ddd，J＝4.58，1.52，0.85Hz，1H)。MS(ESI)m/z 398.95(M+H)+。C19H15ClF4N2O的理论值C 57.23，H 3.79，N 7.02；实测值C 57.11，H 3.49，N 6.92。
实施例2 N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-氯苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.14-2.36(m，1H)，2.86-2.99(m，1H)，3.12-3.25(m，1H)，6.69(s，1H)，7.37(d，J＝8.82Hz，2H)，7.48(ddd，J＝8.14，4.57，0.85Hz，1H)，7.73(d，J＝8.82Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.55(d，J＝4.40Hz，1H)，9.88(s，1H).1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 2.27-2.64(m，4H)，2.86-2.99(m，1H)，3.13-3.27(m，1H)，6.70(s，1H)，7.31(d，J＝9.15Hz，2H)，7.36(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.61(d，J＝9.16Hz，2H)，7.89(d，J＝8.14Hz，1H)，8.47(d，J＝4.74Hz，1H)。MS(ESI)m/z 364.94(M+H)+。C18H15Cl2FN2O的理论值C 59.19，H 4.14，N 7.67；实测值C 58.92，H 4.01，N 7.5。
实施例3 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-(三氟甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.15-2.36(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，3.11-3.22(m，1H)，6.82(s，1H)，7.49(dd，J＝8.13，4.56Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.14，1.39Hz，1H)，8.07(d，J＝9.12Hz，2H)，8.15(d，J＝9.52Hz，2H)，8.56(d，J＝4.36Hz，1H)，10.50(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.25-2.46(m，1H)，2.56-2.73(m，3H)，2.94-3.08(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，6.78(s，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.89(d，J＝9.12Hz，2H)，8.01(d，J＝8.72Hz，2H)，8.46(d，J＝4.36Hz，1H)。MS(ESI)m/z 462.95(M+H)+。C19H15ClF4N2O3S的理论值C 49.30，H 3.27，N 6.05；实测值C 49.29，H3.07，N 5.68。
实施例4 N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-叔丁基苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.26(s，9H)，2.15-2.36(m，1H)，2.85-2.99(m，1H)，3.04-3.24(m，1H)，6.66(s，1H)，7.32(d，J＝8.81Hz，2H)，7.48(ddd，J＝8.14，4.57，0.85Hz，1H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，8.55(d，J＝4.41Hz，1H)，9.66(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，9H)，2.28-2.49(m，1H)，2.52-2.72(m，3H)，2.90-3.04(m，1H)，3.11-3.31(m，1H)，6.69(s，1H)，7.27(dd，J＝7.80，4.74Hz，1H)，7.36(d，J＝8.81Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.48(d，J＝8.82Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.49(d，J＝4.41Hz，1H)。MS(ESI)m/z 387.08(M+H)+。C22H24ClFN2O的理论值C 68.30，H6.25，N 7.24；实测值C 67.92，H 6.25，N 7.07。
实施例5 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.14-2.37(m，1H)，2.86-3.00(m，1H)，3.06-3.26(m，1H)，6.70(s，1H)，7.32(d，J＝9.15Hz，2H)，7.48(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.80(d，J＝9.15Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，8.55(d，J＝4.75Hz，1H)，9.94(s，1H).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.27-2.66(m，4H)，2.86-2.99(m，1H)，6.72(s，1H)，7.23(d，J＝9.12Hz，2H)，7.36(ddd，J＝8.13，4.56，0.80Hz，1H)，7.71(d，J＝9.12Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.14，1.39Hz，1H)，8.48(d，J＝4.76Hz，1H)。MS(ESI)m/z 414.98(M+H)+。C19H15ClF4N2O2的理论值C 55.02，H 3.65，N 6.75；实测值C 54.79，H 3.52，N 6.74。
实施例6 4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙烷腈代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.67(s，6H)，2.14-2.37(m，1H)，2.86-3.00(m，1H)，3.06-3.25(m，1H)，6.70(s，1H)，7.45(d，J＝8.82Hz，2H)，7.49(ddd，J＝8.14，4.58，0.85Hz，1H)，7.74(d，J＝9.15Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.56(d，J＝4.41Hz，1H)，9.84(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.72(s，6H)，2.25-2.47(m，1H)，2.54-2.72(m，3H)，2.91-3.05(m，1H)，3.12-3.32(m，1H)，6.72(s，1H)，7.24(ddd，J＝8.13，4.41，0.68Hz，1H)，7.44(d，J＝8.81Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.59(d，J＝8.81Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.14，1.02Hz，1H)，8.46(d，J＝4.41Hz，1H)。MS(ESI)m/z 398.05(M+H)+。
实施例7 N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例7A 3-氯-2-(8-甲氧基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)吡啶 向实施例1A产物(2.16g，8.00mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中分批加入60％的氢化钠(0.96g，24.0mmol)，接着加入碘代甲烷(1.6mL，25.6mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物5小时，用饱和的氯化铵(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用水(300mL)、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色油状物。在硅胶上层析该残余物，用在己烷中的0-至-30％乙酸乙酯洗脱，得到2.147g(产率94％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(d，J＝12.55Hz，2H)，1.80(td，J＝12.88，3.73Hz，2H)，2.04(td，J＝13.57，3.73Hz，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.92(s，3H)，3.87(s，4H)，7.37(dd，J＝7.97，4.58Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)。MS(DCI)m/z 284.13(M+H)+。
实施例7B 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基环己酮 向实施例7A产物(2.147g，7.57mmol)的二噁烷(40mL)溶液中加入3N盐酸(25mL)。在环境温度下，搅拌该反应混合物3小时，先用3N氢氧化钠(35mL)淬灭，接着加入水(200mL)，先用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，接着用水(200mL)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色油状物。在硅胶上层析该残余物，用在己烷中的0-至-30％乙酸乙酯洗脱，得到1.698g(产率94％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.17-2.31(m，4H)，2.54-2.65(m，4H)，3.01(s，3H)，7.42(dd，J＝7.97，4.58Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)。MS(DCI)m/z 240.05(M+H)+。
实施例7C 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 将实施例7B产物(1.648g，6.88mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(2.59g，7.25mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液先冷却至-75℃，接着经10分钟滴加二(三甲基硅烷基)酰胺锂(在四氢呋喃中1.0M，8.4mL，8.4mmol)。在-75℃下，搅拌得到的混合物50分钟，然后通过除去低温浴使其升温至环境温度，并搅拌2小时。然后，用1N氢氧化钠(200mL)处理该混合物，并用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(200mL)萃取两次。用1N氢氧化钠(200mL)、水(200mL)和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至橙色油状物。在硅胶上层析该残余物，用在己烷中的0至25％乙酸乙酯洗脱，得到2.089g(产率82％)呈无色油状的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.20-2.29(m，1H)，2.42-2.63(m，3H)，2.81-2.98(m，2H)，3.07(s，3H)，5.75(t，J＝4.24Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.97，4.58Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.97，1.53Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)。MS(DCI)m/z 372.07(M+H)+。
实施例7D N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-叔丁基苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用实施例7C产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，9H)，2.20-2.42(m，4H)，2.85(s，2H)，2.95(s，3H)，6.65(t，J＝3.77Hz，1H)，7.30(d，J＝8.72Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.13，4.56Hz，1H)，7.57(d，J＝8.72Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.76，1.58Hz，1H)，9.54(s，1H)。MS(ESI)m/z399.12(M+H)+。C23H27ClN2O2的理论值C 69.25，H 6.82，N 7.02；实测值C 69.34，H 6.79，N 7.24。
实施例8 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-(三氟甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用实施例7C产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.44(m，4H)，2.90(s，2H)，2.96(s，3H)，6.81(t，J＝3.90Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.14，4.41Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.97，1.52Hz，1H)，8.06(d，J＝9.16Hz，2H)，8.14(d，J＝9.16Hz，2H)，8.53(dd，J＝4.75，1.35Hz，1H)，10.39(s，1H)。MS(ESI)m/z 475.02(M+H)+。C20H18ClF3N2O4S·0.16 TFA的理论值C 49.49，H3.71，N 5.68；实测值C 49.57，H 3.57，N 5.42。
实施例9 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例7C产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.21-2.43(m，4H)，2.87(s，2H)，2.96(s，3H)，6.73(t，J＝3.77Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.13，4.56Hz，1H)，7.66(d，J＝9.12Hz，2H)，7.92(d，J＝9.52Hz，2H)，7.95(dd，J＝7.93，1.58Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.56，1.39Hz，1H)，9.99(s，1H)。MS(ESI)m/z 411.02(M+H)+。C20H18ClF3N2O2·0.13TFA的理论值C 57.17，H 4.29，N 6.58；实测值C 57.19，H 3.84，N 6.44。
实施例10 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例10A 8-(3-甲基吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇 使用如实施例1A描述的步骤制备标题化合物，不同在于用3-甲基-2-溴吡啶代替3-氯-2-溴吡啶。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32(dd，J 1.5and 4.5Hz，1H)，7.52(dd，J 1.5 and 7.5Hz，1H)，7.16(dd，J 4.5and 7.5Hz，1H)，5.21(s，1H)，3.85(s，4H)，2.53(s，3H)，2.20(m，2H)，1.92(m，2H)，1.70(m，2H)，1.58(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/e 250(M+H)+。
实施例10B 2-(8-氟-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-3-甲基吡啶 使用如实施例1B描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10A产物代替实施例1A产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J4.5Hz，1H)，7.60(d，J 7.5Hz，1H)，7.23(dd，J 4.5and 7.5Hz，1H)，3.90(s，4H)，2.45-1.62(m，11H)。MS(DCI/NH3)m/e 252(M+H)+。
实施例10C 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)环己酮 使用如实施例1C描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10B产物代替实施例1B产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(d，J＝4.4Hz，1H)7.66(d，J＝6.8Hz，1H)7.29(dd，J＝6.8，4.4Hz，1H)，2.54-2.93(m，4H)，2.51(s，3H)，2.18-2.46(m，4H)。MS(DCI)m/e 208(M+H)+。
实施例10D 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 使用如实施例1D描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10C产物代替实施例1C产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(d，J＝5.2Hz，1H)7.66(d，J＝7.1Hz，1H)7.30(dd，J＝7.1，5.2Hz，1H)5.86-6.01(m，1H)2.99-3.29(m，2H)2.54-2.86(m，2H)2.47(d，J＝5.6Hz，3H)2.27-2.44(m，2H)。MS(DCI)m/e 340(M+H)+。
实施例10E 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10D产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.09(s，1H)，8.39(d，J＝4.8Hz，1H)，7.93(d 2H)，7.68(m，3H)，7.30(dd，J＝7.80，4.8Hz，1H)，6.72-6.79(m，1H)，3.06-3.25(m，2H)，2.66-2.86(m，2H)，2.51(s，3H)，2.04-2.38(m，2H)。MS(ESI)m/e 379(M+H)+。C20H18F4N2O·0.2H2O的理论值C 62.89，H 4.86，N 7.33；实测值C 62.81，H 4.71，N 7.38。
实施例11 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10D产物代替实施例1D产物，和用4-三氟甲氧基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.93(s，1H)，8.39(m，1H)7.77-7.85(m，2H)，7.67(m，1H)，7.22-7.36(m，3H)，6.71(br s，1H)，3.26-3.36(m，2H)，3.00-3.24(m，1H)，2.62-2.87(m，1H)，2.51(s，3H)，2.01-2.38(m，2H)。MS(ESI)m/e 395(M+H)+。C20H18F4N2O2的理论值C 60.91，H 4.60，N 7.10；实测值C 60.75，H 4.45，N 7.03。
实施例12 4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10D产物代替实施例1D产物，和用4-三氟甲基磺酰基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(s，1H)8.11-8.23(m，2H)，8.01-8.11(m，2H)，7.67(d，J＝7.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，6.83(brs，1H)，3.26-3.36(m，2H)，3.04-3.26(m，1H)，2.61-2.93(m，1H)，2.50(s，3H)，1.86-2.41(m，2H)。MS(ESI)m/e 443(M+H)+。C20H18F4N2O3S的理论值C 54.30，H 4.10，N 6.33；实测值C 54.07，H 3.97，N 6.23。
实施例13 N-(4-氯苯基)-4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10D产物代替实施例1D产物，和用4-氯苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.87(s，1H)8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.71-7.83(m，2H)，7.66(d，J＝6.7Hz，1H)，7.18-7.46(m，3H)，6.70(s，1H)，3.26-3.36(m，2H)，3.02-3.23(m，1H)，2.61-2.88(m，1H)，2.51(s，3H)2.02-2.37(m，2H)。C19H18ClFN2O·0.1H2O的理论值C 65.84，H 5.29，N8.08；实测值C 65.70，H 5.02，N 7.98。
实施例14 N-(4-叔-丁基苯基)-4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例10D产物代替实施例1D产物，和用4-叔丁基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.64(s，1H)，8.39(d，J＝4.4Hz，1H)7.49-7.78(m，3H)，7.16-7.41(m，3H)，6.67(br s，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.94-3.22(m，1H)，2.64-2.86(m，1H)，2.51(s，3H)，1.96-2.37(m，2H)，1.27(s，9H)。MS(ESI)m/e 367(M+H)+。C23H27FN2O的理论值C 75.38，H 7.43，N 7.64；实测值C 75.17，H 7.33，N 7.58。
实施例15 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例15A 8-(3-氟吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇 使用如实施例1A描述的步骤制备标题化合物，不同在于用3-氟-2-溴吡啶代替3-氯-2-溴吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(m，1H)，7.66(m，1H)，7.41(m，1H)，5.21(s，1H)，3.85(s，4H)，2.20(m，2H)，1.92(m，2H)，1.74(m，2H)，1.59(m，2H。MS(DCI/NH3)m/e 254(M+H)+。
实施例15B 3-氟-2-(8-氟-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)吡啶 使用如实施例1B描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例15A物代替实施例1A产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(m，1H)，7.78(m，1H)，7.50(m，1H)，3.90(s，4H)，2.38-1.70(m，8H)。MS(DCI/NH3)m/e 252(M+H)+。
实施例15C 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)环己酮 使用如实施例1C描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例15B产物代替实施例1B产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(m，1H)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，2.80-2.22(m，8H)。MS(DCI/NH3)m/e212(M+H)+。
实施例15D 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 使用如实施例1D描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例15C产物代替实施例1C产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(m，1H)，7.81(m，1H)，7.58(m，1H)，5.95(m，1H)，3.20-2.20(m，6H)。MS(DCI/NH3)m/e 344(M+H)+。
实施例15E 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例15D产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.10(s，1H)，8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78-8.00(m，3H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50-7.62(m，1H)，6.65-6.85(m，1H)，3.23-3.32(m，1H)，3.03-3.22(m，1H)，2.69-2.96(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，2.04-2.31(m，1H)。MS(ESI)m/e 383(M+H)+。C19H15F5N2O的理论值C 59.69，H 3.95，N 7.33；实测值C 59.73，H 3.83，N 7.29。
实施例16 N-(4-叔-丁基苯基)-4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例15D产物代替实施例1D产物，和用4-叔丁基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.66(s，1H)8.45(d，J＝4.4Hz，1H)7.83(dd，J＝11.9，7.1Hz，1H)7.48-7.68(m，3H)7.23-7.39(m，2H)6.67(br s，1H)3.25-3.43(m，2H)2.98-3.21(m，1H)2.67-2.94(m，1H)2.35-2.46(m，1H)1.98-2.33(m，1H)1.26(s，9H)。MS(ESI)m/e(M+H)+。C22H24F2N2O的理论值C 71.33，H 6.53，N 7.56；实测值C 71.19，H 6.59，N 7.54。
实施例17 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用15D产物代替实施例1D产物，和用2-氨基-5-三氟甲基吡啶代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.65(br s，1H)，8.73(m，1H)，8.44(m，1H)，8.28(m，1H)，8.18(m，1H)，7.82(m，1H)，7.56(m，1H)6.90(m，1H)3.22-3.42(m，1H)3.01-3.22(m，1H)2.67-2.95(m，1H)2.51-2.61(m，1H)2.33-2.46(m，1H)2.02-2.31(m，1H)。MS(ESI)m/e384(M+H)+。C18H14F5N3O的理论值C 56.40，H 3.68，N 10.96；实测值C 56.41，H 3.45，N 10.74。
实施例18 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例15D产物代替实施例1D产物，和用4-三氟甲基磺酰基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，1H)，8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，8.11-8.20(m，2H)，8.01-8.11(m，2H)，7.76-7.89(m，1H)，7.50-7.62(m，1H)，3.28-3.36(m，1H)，3.04-3.26(m，1H)，2.76-2.98(m，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.37-2.47(m，1H)，2.02-2.34(m，1H)。MS(ESI)m/e 447(M+H)+。C19H15F5N2O3S的理论值C 51.12，H 3.39，N 6.28；实测值C 50.97，H 3.32，N 6.09。
实施例19 4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例15D产物代替实施例1D产物，和用4-氨基苯基五氟化硫(Aldrich)代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.18(s，1H)，8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.74-8.00(m，6H)，7.44-7.66(m，1H)，6.76(br s，1H)，3.23-3.41(m，1H)，3.01-3.23(m，1H)，2.66-2.98(m，1H)，2.36-2.60(m，2H，在DMSO下)，2.00-2.33(m，1H)。MS(ESI)m/e 441(M+H)+。C18H15F7N2OS的理论值C 49.09，H 3.43，N 6.36；实测值C 49.05，H 3.35，N 6.26。
实施例20 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例20A 8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇 使用如实施例1A描述的步骤制备标题化合物，不同在于用2-溴噻唑代替3-氯-2-溴吡啶。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.69(m，1H)，7.51-7.57(m，1H)，3.87(s，4H)，2.11(m，2H)，1.69-1.95(m，4H)，1.52-1.70(m，2H)。MS(DCI)m/e 242(M+H)+。
实施例20B 2-(8-氟-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑 使用如实施例1B描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例20A物代替实施例1A产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.67-7.99(m，2H)，3.97(s，4H)，2.23-2.40(m，1H)，2.06-2.25(m，3H)，1.64-1.92(m，4H)。MS(DCI)m/e 244(M+H)+。
实施例20C 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)环己酮 使用如实施例1C描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例20B产物代替实施例1B产物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.82-7.95(m，2H)，2.61-2.72(m，6H)，2.24-2.42(m，2H)。MS(DCI)m/e200(M+H)+。
实施例20D 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯 使用如实施例1D描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例20C产物代替实施例1C产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.85-7.95(m，2H)，5.90-6.08(m，1H)，2.94-3.21(m，1H)，2.74-2.95(m，1H)，2.58-2.74(m，1H)，2.17-2.50(m，3H)。MS(DCI)m/e 332(M+H)+。
实施例20E 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例20D产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.13(s，1H)，7.81-8.08(m，4H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(br s，1H)，2.97-3.26(m，1H)，2.69-2.98(m，1H)，2.51-2.66(m，1H)，2.20-2.41(m，2H)，1.95-2.21(m，1H)。MS(ESI)m/e 371(M+H)+。C17H14F4N2OS的理论值C 55.13，H 3.81，N 7.56；实测值C 55.16，H 3.65，N 7.51。
实施例21 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例20D产物代替实施例1D产物，和用4-三氟甲基磺酰基苯胺代替4-三氟甲基苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(s，1H)，7.99-8.23(m，4H)，7.82-7.96(m，2H)，6.79(br s，1H)，2.99-3.26(m，1H)，2.92(m，1H)，2.73(m，1H)，2.20-2.43(m，2H)，2.04-2.21(m，1H)。MS(ESI)m/e435(M+H)+。C17H14F4N2O3S2的理论值C 47.00，H 3.25，N 6.45；实测值C 47.26，H 3.25，N 6.33。
实施例22 (4R)-N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺 通过在使用在己烷中的50％异丙醇的ChiralCel OJ柱上手性分离实施例2的产物获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.14-2.36(m，1H)，2.86-2.99(m，1H)，3.06-3.25(m，1H)，6.69(s，1H)，7.37(d，J＝9.12Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.13，4.56Hz，1H)，7.73(d，J＝8.73Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.56(d，J＝3.97Hz，1H)，9.88(s，1H)。MS(ESI)m/z 364.93(M+H)+。[α]D+11.6°(c1.0，CH3OH)。C18H15Cl2FN2O的理论值C 59.19，H 4.14，N 7.67；实测值C 58.98，H 3.90，N 7.47。
实施例23 (4S)-N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺 通过在使用在己烷中的50％异丙醇的ChiralCel OJ柱上手性分离实施例2的产物获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.13-2.36(m，1H)，2.86-2.99(m，1H)，3.06-3.25(m，1H)，6.69(s，1H)，7.36(d，J＝9.12Hz，2H)，7.49(ddd，J＝8.13，4.56，0.79Hz，1H)，7.73(d，J＝9.13Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.55(d，J＝4.36Hz，1H)，9.88(s，1H)。MS(ESI)m/z 364.92(M+H)+。[α]D-9.7°(c1.0，CH3OH)。C18H15Cl2FN2O的理论值C 59.19，H 4.14，N 7.67；实测值C 58.85，H3.91，N 7.39。
实施例24 (4R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 通过在使用在超临界流体CO2中的24％乙醇的ChiralPak AD-H柱上手性分离实施例1的产物获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.14-2.36(m，1H)，2.88-3.01(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，6.75(s，1H)，7.48(ddd，J＝8.13，4.56，0.79Hz，1H)，7.68(d，J＝8.33Hz，2H)，7.93(d，J＝8.32Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.33，1.59Hz，1H)，8.56(d，J＝4.36Hz，1H)，10.10(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.25-2.47(m，1H)，2.55-2.72(m，3H)，2.92-3.05(m，1H)，3.14-3.33(m，1H)，6.74(s，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.71(d，J＝8.73Hz，2H)，7.77(dd，J＝7.93，1.19Hz，1H)，8.46(d，J＝4.76Hz，1H)。MS(ESI)m/z 398.98(M+H)+.[α]D+11.4°(c1.0，CH3OH)。C19H15ClF4N2O的理论值C 57.23，H 3.79，N 7.02；实测值C 57.17，H 3.63，N 6.95。
实施例25 (4S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 通过在使用在超临界流体CO2中的24％乙醇的ChiralPak AD-H柱上手性分离实施例1的产物获得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.16-2.36(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.08-3.21(m，1H)，6.75(s，1H)，7.49(ddd，J＝8.14，4.75，0.68Hz，1H)，7.68(d，J＝8.47Hz，2H)，7.93(d，J＝8.48Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.14，1.69Hz，1H)，8.56(d，J＝4.75Hz，1H)，10.11(s，1H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.25-2.47(m，1H)，2.55-2.72(m，3H)，2.92-3.05(m，1H)，3.14-3.33(m，1H)，6.74(s，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.71(d，J＝8.73Hz，2H)，7.77(dd，J＝8.13，1.39Hz，1H)，8.46(d，J＝4.37Hz，1H)。MS(ESI)m/z 398.96(M+H)+。[α]D-10.3°(c1.0，CH3OH)。C19H15ClF4N2O的理论值C 57.23，H 3.79，N 7.02；实测值C 57.21，H 3.72，N 6.95。
实施例26 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯甲酰胺 实施例26A 3-氯-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶 向2-溴-3-氯吡啶(Matrix，1.651g，8.58mmol)、4，4，6-三甲基-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2基)-1，3，2-二氧硼烷(dioxaborinane)(Frontier，2.0g，9.01mmol)和碳酸钾(4.74g，34.3mmol)在脱气的1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(25mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(496mg，0.429mmol)。回流该反应混合物8小时，冷却至环境温度，用水(200mL)稀释，用乙醚(200mL)萃取两次，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩至黄色液体。通过硅胶层析(AnaLogix

SF25-40G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率30mL/min)纯化该残余物，得到呈无色液体的标题化合物(1.530g，7.37mmol，产率86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.61(dd，J＝4.6，1.4，1H)，8.10(dd，J＝8.2，1.4，1H)，7.53(dd，J＝8.3，4.6，1H)，6.51-6.46(m，1H)，6.13-6.10(m，1H)；MS(EI)m/e 207(M)+。
实施例26B 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)环己-2-烯酮 在微波中，在140℃下，加热实施例26A(418mg，2.014mmol)和(E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N，N-二甲基丁-1，3-二烯-1-胺(Aldrich，527mg，2.316mmol)的甲苯(1.5mL)溶液2小时，然后在硅胶(AnaLogixSF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率20mL/min)上层析。在微波中，在120℃下，用实施例26A(422mg，2.033mmol)和(E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N，N-二甲基丁-1，3-二烯-1-胺(693mg，3.05mmol)的甲苯(2mL)溶液重复上述反应，然后在硅胶(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率20mL/min)上层析。分离呈橙色固体的标题化合物(165mg，0.580mmol)。用1N盐酸(3.0mL，3.0mmol)处理所分离的中间体7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5-二甲基-9a-(三氟甲基)-5a，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-氯化鎓(395mg，0.908mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液。在环境温度下，搅拌该反应混合物过夜，用碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL)萃取两次，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩至橙色油状物。通过硅胶层析(AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率15mL/min)纯化该残余物，得到呈黄白色固体的副标题化合物(131mg，0.461mmol)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.54(dd，J＝4.5，1.6，1H)，7.75(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.74(dd，J＝10.2，2.1，1H)，7.35(dd，J＝8.1，4.5，1H)，5.90(d，J＝10.2，1H)，3.54-3.44(m，1H)，2.65(s，3H)，2.45-2.35(m，2H)，2.33(s，3H)，2.13-1.97(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 285(M+H)+。
实施例26C 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)环己酮 将实施例26B(261mg，0.918mmol)加入到在Parr搅拌器中的乙醇(30mL)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(50mg，0.054mmol)的混合物中。密封该玻璃反应器，并用氩气冲洗，然后用氢气(50psi)加压。在环境温度下，振摇该混合物24小时，并浓缩。通过硅胶层析(AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率12mL/min)纯化该残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(125mg，0.437mmol，产率47.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.56(dd，J＝4.4，1.7，1H)，7.82(dd，J＝8.1，1.7，1H)，7.36(dd，J＝8.1，4.4，1H)，3.77-3.63(m，2H)，2.62(s，6H)，2.46-2.30(m，2H)，2.30-2.11(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e 287(M+H)+。
实施例26D 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)环己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 用冷却浴将实施例26C(109mg，0.381mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰胺(291.1mg，0.815mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液冷却至-75℃，并用在四氢呋喃中的1M二(三甲基硅烷基)酰胺锂(0.92mL，0.920mmol)处理。在-75℃下，搅拌该反应混合物1小时。除去冷却浴，并在环境温度搅拌该混合物过夜。用1N氢氧化钠(50mL)淬灭该反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩。通过硅胶层析(AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率12mL/min)纯化该残余物，得到呈无色油状的标题化合物(134mg，320μmol，产率84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.48(dd，J＝4.4，1.7，1H)，7.74(dd，J＝8.1，1.7，1H)，7.30(dd，J＝8.0，4.4，1H)，5.78(dd，J＝6.8，1.3，1H)，4.52-4.40(m，1H)，3.35-3.24(m，1H)，2.69-2.49(m，7H)，2.40-2.19(m，2H)，2.11-1.98(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 419(M+H)+。
实施例26E 4-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯甲酰胺 在压力瓶中，在氩气下，将实施例26D(131mg，0.313mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(76mg，0.472mmol)和三乙胺(0.088mL，0.631mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入到乙酸钯(II)(1.8mg，0.008mmol)和2-二环己基磷基(dicyclohexylphospino)-2’-(二甲基氨基)联苯基(6.2mg，0.016mmol)中。用一氧化碳(60psi)对该混合物加压，和在环境温度下搅拌16小时，用乙酸乙酯(50mL)处理，用水(50mL)和盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩。通过硅胶层析纯化该残余物两次[(1)AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-40％的乙酸乙酯洗脱，洗脱速率12mL/min；(2)AnaLogix

SF10-8G；50微米的二氧化硅；先用在己烷中的50％二氯甲烷洗脱，然后用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率12mL/min)]，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物(84mg，184μmol，产率58.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.48(dd，J＝4.5，1.8，1H)，7.73(dd，J＝8.1，1.7，1H)，7.62(d，J＝8.8，2H)，7.54(d，J＝8.9，2H)，7.35(s，1H)，7.29(dd，J＝8.1，4.5，1H)，6.88(d，J＝5.4，1H)，4.42(dd，J＝18.5，6.1，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.75-2.43(m，8H)，2.30-2.11(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)；MS(ESI)m/e 458(M+H)+；C22H21F6N3O·0.08 H2O·0.20EtOAc的理论值C 57.47，H 4.81，N 8.82；实测值C 57.47，H 4.55，N 8.70。
实施例27 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例27A 8-(噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇 经由注射器向-78℃的正丁基锂(10.4mL，在己烷中2.5M，26mmol)的乙醚(20mL)溶液中慢慢地加入2-溴噻唑(3.28g，1.8mL，20mmol)。搅拌该反应混合物15分钟，接着慢慢地加入在乙醚(55mL)中的1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮(4.22g，27mmol)。使该反应混合物升温至环境温度，并搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用两份乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。在硅胶上层析残余物，用0％-40％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(4.53g，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.69(d，J＝3.2，1H)，7.55(d，J＝3.2，1H)，3.88(s，4H)，2.11(td，J＝4.2，12.8，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.80-1.53(m，4H)。
MS(DCI)m/z 242(M+H)+。
实施例27B 2-(8-氟-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)噻唑 向-78℃的实施例27A产物(4.53g，17.77mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(4.18g，3.97mL，30.0mmol)。在-78℃下，搅拌该反应混合物四小时，然后使其升温至环境温度，并搅拌过夜。然后，将该反应混合物冷却至0℃，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。分离并浓缩有机层。在硅胶上层析得到的残余物，用0％-15％的乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(3.55g，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(m，1H)，7.79(m，1H)，3.92(s，4H)，2.41-2.07(m，4H)，1.91-1.63(m，4H)。MS(DCI)m/z 244(M+H)+。
实施例27C 4-氟-4-(噻唑-2-基)环己酮 向实施例27B产物(3.55g，14.59mmol)的二噁烷(40mL)溶液中加入1M HCl(100mL)。在环境温度下，搅拌该反应混合物过夜，用10M NaOH(10mL)淬灭，并用三份1∶1的乙酸乙酯-己烷萃取。浓缩合并的有机层。在硅胶上层析得到的残余物，用0％-20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(2.15g，74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.82-7.95(m，2H)，2.61-2.72(m，6H)，2.24-2.42(m，2H)。
MS(DCI)m/z 200(M+H)+。
实施例27D 4-氟-4-(噻唑-2-基)环己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 经5分钟，向-78℃的实施例27C产物(2.15g，10.79mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(3.85g，10.79mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入二(三甲基硅烷基)酰胺锂(在四氢呋喃中1M，13.95mL，13.95mmol)。使该反应混合物升温至环境温度，并搅拌过夜。然后，用乙酸乙酯和己烷稀释该反应混合物，并用1N氢氧化钠和盐水洗涤。浓缩有机层，并在硅胶上层析得到的残余物，用0％-20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(2.54g，71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.85-7.95(m，2H)，5.90-6.08(m，1H)，2.94-3.21(m，1H)，2.74-2.95(m，1H)，2.58-2.74(m，1H)，2.17-2.50(m，3H)。MS(DCI)m/z 332(M+H)+。
实施例27E 4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-(三氟甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用实施例27D产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(s，1H)，7.99-8.23(m，4H)，7.82-7.96(m，2H)，6.79(br s，1H)，2.99-3.26(m，1H)，2.92(m，1H)，2.73(m，1H)，2.20-2.43(m，2H)，2.04-2.21(m，1H)。MS(DCI)m/z 435(M+H)+。C17H14F4N2O3S2的理论值C 47.00，H 3.25，N6.45；实测值C 47.26，H 3.25，N 6.33。
实施例28 (4R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 通过制备超临界流体层析(SFC)(Chiralpak AD-H 3cm ID×25cm柱，在150bar的SFC CO2中的30％乙醇，流速40g/min，40℃柱温)手性分离作为第一种洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.46(d，J＝4.7，1H)，8.00(d，J＝8.9，2H)，7.89(d，J＝8.9，2H)，7.82-7.74(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，6.78(s，1H)，3.38-3.15(m，1H)，3.10-2.91(m，1H)，2.79-2.55(m，3H)，2.49-2.23(m，1H)；MS(ESI)m/e 463(M+H)+；[α]D+13.9°(c 1.0，MeOH)；C19H15ClF4N2O3S的理论值C 49.30，H 3.27，N 6.05；实测值C 49.12，H 3.19，N 5.99。
实施例29 (4S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 通过制备SFC(Chiralpak AD-H 3cm ID×25cm柱，在150bar的SFCCO2中的30％乙醇，流速40g/min，40℃柱温)手性分离作为第二种洗脱对映异构体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.46(ddd，J＝4.5，1.2，0.7，1H)，8.00(d，J＝8.9，2H)，7.89(d，J＝8.9，2H)，7.82-7.74(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，6.78(s，1H)，3.39-3.15(m，1H)，3.10-2.91(m，1H)，2.80-2.54(m，3H)，2.48-2.23(m，1H)；MS(ESI)m/e 463(M+H)+；[α]D-12.2°(c 1.0，MeOH)；C19H15ClF4N2O3S的理论值C 49.30，H 3.27，N6.05；实测值C 49.17，H 3.06，N 6.02。
实施例30 N-{4-[(二氟甲基)磺酰基]苯基}-4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-(二氟甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用实施例15D产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.37(s，1H)，8.45(d，J＝4.6，1H)，8.08(d，J＝9.0，2H)，7.91(d，J＝9.0，2H)，7.83(ddd，J＝1.3，8.4，11.8，1H)，7.56(app dt，J＝4.2，8.4，1H)，7.23(t，J＝52.3，1H(CF2H))，6.80(br s，1H)，3.28-3.04(m，1H)，2.98-2.67(m，1H)，2.61-2.35(m，3H)，2.35-2.03(m，1H)。MS(DCI)m/z 429(M+H)+。C19H16F4N2O3S的理论值C 53.27，H 3.76，N 6.54；实测值C 53.00，H3.61，N 6.36。
实施例31 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-((五氟-λ6-硫烷基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，不同在于用4-氨基苯基五氟化硫(Aldrich)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.18(s，1H)，8.61-8.50(m，1H)，8.03(dd，J＝1.4，8.1，1H)，7.96-7.77(m，4H)，7.55-7.41(m，1H)，6.76(s，1H)，3.06(ddd，J＝11.5，24.1，47.8，2H)，2.58-2.41(m，3H)，2.38-2.10(m，1H)。MS(DCI)m/z 457(M+H)+。C18H15ClF6N2OS的理论值C 47.32，H 3.31，N 6.13；实测值C 47.27，H 3.25，N 6.01。
实施例32 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例32A 4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基环己酮 向包含4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己酮(7.03g，30.8mmol)(Aldrich)的5.0L圆底烧瓶中加入THF(100mL)，并将该反应物冷却至-78℃。向该反应混合物中加入二(三甲基硅烷基)酰胺锂(33.9ml，33.9mmol)(Aldrich)，并搅拌该反应混合物30分钟，接着加入碘代甲烷(2.309ml，36.9mmol)。在-78℃下，搅拌该反应混合物30分钟，并在室温下搅拌2小时，用饱和的NH4Cl淬灭，用EtOAc(200mL)萃取，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩。在SiO2上纯化该残余物，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体(6.40g)，产率86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm4.19-4.07(m，1H)，2.98-2.72(m，1H)，2.50-1.99(m，2H)，1.91-1.64(m，2H)，1.62-1.44(m，1H)，1.15(dt，J＝4.4，6.8，1H)，1.07-0.99(m，3H)，0.95-0.85(m，9H)，0.11(d，J＝1.6，6H)。MS(DCI+)M/Z 243。
实施例32B 叔丁基二甲基(6-甲基-1，4-二氧杂螺环[4，5]癸烷-8-基氧基)硅烷 向包含实施例32A(6.25g，25.8mmol)、乙二醇(1.725mL，30.9mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.471g，7.73mmol)(Aldrich)的200mL圆底烧瓶中加入苯(80mL)，并加热回流该反应混合物18小时。用饱和的NH4OH淬灭该反应混合物，用EtOAc(200mL)萃取，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩。在SiO2上纯化该残余物，用0-20％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色油状物(6.57g)，产率89％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.23-4.04(m，5H)，3.07-2.92(m，1H)，2.53-2.04(m，2H)，1.94-1.72(m，2H)，1.60-1.44(m，1H)，1.18(dt，J＝4.4，6.8，1H)，1.10-1.00(m，3H)，0.90-0.80(m，9H)，0.14(d，J＝1.6，6H)。MS(DCI+)M/Z 287(M+H)+。
实施例32C 6-甲基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇 向包含实施例32B(3.95g，13.79mmol)的200mL圆底烧瓶中加入TBAF(27.6ml，27.6mmol)(Aldrich)，并在室温下搅拌该反应混合物3小时。将该混合物倾倒入饱和的碳酸氢钠中，用乙酸乙酯(200mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在SiO2上纯化该残余物，用0至40％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色油状物(1.50g)，产率63％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.00-3.86(m，4H)，3.69(dt，J＝5.4，14.8，1H)，2.25-1.19(m，7H)，0.94-0.81(m，3H)。MS(DCI+)M/Z 173(M+H)+。
实施例32D 6-甲基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮 向包含实施例32C产物(1.50g，8.71mmol)和DMP(4.06g，，9.58mmol)(Aldrich)的200mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷(100mL)，并在室温下搅拌该反应混合物1小时。用饱和的NaHCO3淬灭该反应混合物，用EtOAc(200mL)萃取，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩。在SiO2上纯化该残余物，用0-20％己烷/乙酸乙酯洗脱。得到无色油状物(1.12g)，产率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.20-3.95(m，4H)，2.63-1.97(m，6H)，1.94-1.74(m，1H)，1.04-0.83(m，3H)。MS(DCI+)M/Z 171(M+H)+。
实施例32E 8-(3-氯吡啶-2-基)-6-甲基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇 向包含乙醚(40mL)的200mL圆底烧瓶中加入正丁基锂(1M)(3.41ml，8.52mmol)(Aldrich)，然后加入2-溴-3-氯吡啶(1.639g，8.52mmol)(Aldrich)，并在65℃搅拌该反应1小时。将实施例32D(1.45g，8.52mmol)加入到在20mL乙醚中的反应物中，并搅拌30分钟。使该反应混合物慢慢地升温至室温，并搅拌2小时，用饱和的NaHCO3淬灭，用EtOAc(200mL)萃取，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩。在SiO2上纯化该物质，用(20％)己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色油状物(1.295g)，产率53.4％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.52-8.34(m，1H)，7.77-7.60(m，1H)，7.20(ddd，J＝4.6，6.1，7.9，1H)，4.04-3.85(m，4H)，2.99-2.79(m，2H)，2.56-2.33(m，1H)，2.24-1.99(m，2H)，1.33-1.12(m，2H)，1.03-0.81(d，3H)。MS(DCI+)M/Z 284(M+H)+。
实施例32F 3-氯-2-(8-氟-6-甲基-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-8-基)吡啶 将实施例32E(1.30g，4.58mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至-78℃，用二乙氨基三氟化硫(0.730ml，5.96mmol)(Aldrich)处理，并在-78℃搅拌该反应混合物2小时。在2小时后，反应部分完成，再搅拌该混合物2小时。将该反应混合物倾倒到二氯甲烷(200mL)中，用饱和的Na2CO3洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。在SiO2上纯化该物质，用(20％)己烷/乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(0.625g)，产率48％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.46(dd，J＝1.6，4.7，1H)，7.67(dt，J＝1.2C，8.0，1H)，7.17-7.09(m，1H)，4.17-3.92(m，4H)，2.72(ddd，J＝5.4，10.7，19.5，3H)，2.57-2.50(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.06-1.94(m，1H)，1.83(dd，J＝6.0，14.1，1H)，1.08(dd，J＝6.9，20.9，3H)。MS(DCI+)M/Z 286(M+H)+。
实施例32G 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-2-甲基环己酮 向200mL圆底烧瓶中加入在10mL 1，4-二噁烷中的实施例32F(0.612g，2.142mmol)。向该反应中加入3N HCl(10mL)，并在室温下搅拌该反应5小时。将该反应混合物倾倒入H2O中，用Na2CO3中和，用乙酸乙酯(200mL)萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在SiO2上纯化该物质，用(20％)己烷/乙酸乙酯洗脱，得到白色固体(0.43g)，产率84％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.45-8.38(m，1H)，7.74(dt，J＝6.7，13.6，1H)，7.30-7.24(m，1H)，3.13-2.85(m，3H)，2.82-2.71(m，2H)，2.63-2.12(m，2H)，1.14(dt，J＝3.3，10.1，3H)。MS(DCI+)M/Z 242(M+H)+。
实施例32H 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基环己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 在200mL圆底烧瓶中加入在THF(20mL)中的1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(0.727g，2.034mmol)(Aldrich)和实施例32G(0.447g，1.849mmol)。将该反应冷却至-78℃，加入LiHMDS(0.95mL，在THF中1M)(Aldrich)，并在-78℃搅拌该反应1小时。使该反应升温至室温，并搅拌1小时。真空浓缩该混合物，并收集到乙酸乙酯(200mL)中。用饱和的碳酸氢钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。在SiO2上纯化粗物质，用己烷/乙酸乙酯4/1洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(0.58g)，产率84％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.50-8.37(m，1H)，7.75(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.22(dd，J＝4.0，8.4，1H)，5.81-5.68(m，1H)，3.28-2.89(m，2H)，2.79-2.61(m，1H)，2.25-2.01(m，2H)，1.29(s，3H)。MS(DCI+)M/Z 374(M+H)+。
实施例32I 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 向包含DMF(20mL)的200mL圆底烧瓶中加入乙酸钯(II)(0.014g，0.064mmol)(Strem)、实施例32H(0.120g，0.321mmol)、三乙胺(0.090ml，0.642mmol)(Aldrich)和4-(三氟甲基)苯胺(0.067g，0.417mmol)(Aldrich)。使该反应混合物进行CO(g)，并在室温下搅拌该反应2小时。将该反应浓缩至1/4体积，并倾倒入150mL乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢盐洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。在SiO2(Analogix

SF65-200g，35微米的二氧化硅)上纯化粗混合物，经60分钟用CH2Cl2/己烷(1/1)和0至20％乙酸乙酯梯度洗脱，持续120分钟。获得呈白色固体的实施例32I，产率54％(72mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm10.28(s，1H)，8.57(d，J＝4.5，1H)，8.02(dd，J＝1.4，8.1，2H)，7.91(s，1H)，7.68(d，J＝8.7，2H)，7.49(dd，J＝4.2，7.9，1H)，6.41(s，1H)，3.18-2.94(m，2H)，2.77-2.47(m，2H)，2.09-1.64(m，1H)，1.07(d，J＝6.8，3H)。MS(DCI+)M/Z 413(M+H)+。
实施例33 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例33A 3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(3-氯吡啶-2-基)-N，N-二甲基-6-(三氟甲基)环己-2-烯胺 在微波上，在60℃下，加热实施例26A(612mg，2.95mmol)和(E)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-N，N-二甲基丁-1，3-二烯-1-胺(966mg，4.25mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液30分钟，接着在70℃下加热30分钟。通过硅胶层析(AnaLogix

SF25-40G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率30mL/min)纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(787mg，1.81mmol，产率61.4％)。MS(DCI/NH3)m/e435(M+H)+。
实施例33B 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)环己-2-烯酮 向实施例33A(787mg，1.81mmol)的四氢呋喃(22mL)溶液中加入1N盐酸(4.0mL，4.0mmol)，并在环境温度下搅拌过夜。用碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭该反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩。通过硅胶层析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率20mL/min)纯化该残余物，得到呈白色固体的标题化合物(449mg，1.63mmol，产率90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.58(dd，J＝4.5，1.6，1H)，7.77(d，J＝1.7，1H)，7.74(dd，J＝2.5，1.9，1H)，7.29(dd，J＝8.1，4.5，1H)，6.15(d，J＝10.4，1H)，3.62-3.52(m，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.41(dd，J＝12.7，4.0，1H)，2.32-2.18(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 276(M+H)+。
实施例33C 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)环己酮 将实施例33B(539mg，1.96mmol)加入到在Parr搅拌器中的四氢呋喃(12mL)和湿的5％碳载铂(112.7mg)的混合物中。密封玻璃反应器，并用氩气冲洗，然后用氢气(30psi)加压。在环境温度下，振摇该混合物20小时，过滤，用甲醇洗涤并浓缩。通过硅胶层析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率20mL/min)纯化该残余物，得到呈白色固体的标题化合物(318mg，1.15mmol，产率58.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.63(dd，J＝4.4，1.6，1H)，7.79(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.30(dd，J＝8.0，4.4，1H)，3.65-3.50(m，2H)，2.53-2.38(m，2H)，2.31-2.13(m，4H)；MS(DCI/NH3)m/e 278(M+H)+。
实施例33D 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)环己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 将实施例33C(304mg，1.095mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰胺(430mg，1.20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-75℃，并用在四氢呋喃中的1M二(三甲基硅烷基)酰胺锂(1.3mL，1.3mmol)处理，在-75℃搅拌1.5小时，除去冷却浴，并在环境温度下搅拌过夜。用1N氢氧化钠(100mL)淬灭该反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩。通过硅胶层析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱；洗脱速率20mL/min)纯化该反应混合物；得到呈无色油状的标题化合物(287mg；0.700mmol；产率64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.52(dd，J＝4.5，1.6，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.24(dd，J＝8.0，4.4，1H)，5.78(d，J＝6.7，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.53-3.45(m，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.51-2.36(m，1H)，2.28-2.12(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/e 410(M+H)+。
实施例33E 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)环己-1-烯甲酰胺 在压力瓶中，在氩气下，将实施例33D(283mg，0.691mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(167mg，1.036mmol)和三乙胺(0.193mL，1.38mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入到乙酸钯(II)(3.88mg，0.017mmol)和2-二环己基磷基(dicyclohexylphospino)-2’-(二甲基氨基)联苯基(13.59mg，0.035mmol)中。用一氧化碳(60psi)对该混合物加压，和在环境温度下搅拌3.5小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩至棕色油状物。通过硅胶层析纯化该混合物两次[(1)AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱，洗脱速率20mL/min；(2)AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用二氯甲烷洗脱，洗脱速率20mL/min)]，得到呈白色固体的标题化合物(149mg，0.332mmol，产率48.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.51(dd，J＝4.4，1.6，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.6，1H)，7.61(d，J＝8.9，2H)，7.54(d，J＝8.8，2H)，7.37(s，1H)，7.22(dd，J＝8.1，4.5，1H)，6.74(d，J＝4.9，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)；MS(ESI)m/e 449(M+H)+；C20H15ClF6N2O的理论值C 53.53，H 3.37，N 6.24；实测值C 53.45，H 3.10，N 5.99。
实施例34 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-(4-异丙基苯基)环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用4-异丙基苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.48-8.44(m，1H)，7.76(dd，J＝8.1，1.5，1H)，7.47(d，J＝8.6，2H)，7.41(s，1H)，7.24(dd，J＝3.6，0.6，1H)，7.20(d，J＝8.6，2H)，6.68(s，1H)，3.32-3.08(m，1H)，3.06-2.81(m，2H)，2.78-2.51(m，3H)，2.48-2.24(m，1H)，1.24(d，J＝6.9，6H)；MS(ESI)m/e 373(M+H)+；C21H22ClFN2O的理论值C 67.65，H 5.95，N 7.51；实测值C 67.42，H 6.04，N 7.42。
实施例35 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例35A 4-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 向4-苯基溴氨基甲酸叔丁酯(1.67g，6.14mmol)、碳酸钾(3.38g，24.46mmol)和四(三苯基膦)钯(365mg，0.316mmol)的混合物中加入4，4，6-三甲基-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼烷(dioxaborinane)(1.64g，7.39mmol)，和脱气的1，2-二甲氧基乙烷(40mL)及水(20mL)。回流该混合物2小时，冷却至环境温度，再加入4，4，6-三甲基-2-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼烷(475mg，2.14mmol)和四(三苯基膦)钯(189mg，0.164mmol)，并回流5小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩至橙色油状物。通过硅胶层析(AnaLogix

SF25-40G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-15％的乙酸乙酯洗脱，洗脱速率30mL/min)纯化该残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.223g，4.26mmol，产率69.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.53(s，1H)，7.52(d，J＝8.8，2H)，7.40(d，J＝8.4，2H)，6.03-5.99(m，1H)，5.97-5.94(m，1H)，1.48(s，9H)；MS(DCI/NH3)m/e 305(M+NH4)+。
实施例35B 4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 将实施例35A(1.223g，4.26mmol)加入到在Parr搅拌器中的四氢呋喃(10mL)、甲醇(20mL)和5％碳载钯(0.24g)的混合物中。密封玻璃反应器，并用氩气冲洗，然后用氢气(40psi)加压。在环境温度下，振摇该混合物6小时，滤出钯，并用甲醇洗涤。浓缩滤液，并通过硅胶层析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱；洗脱速率20mL/min)纯化；得到呈粉红色固体的标题化合物(1.129g；3.90mmol；产率92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，7.44(d，J＝8.6，2H)，7.25(d，J＝8.7，2H)，3.76-3.57(m，1H)，1.47(s，9H)，1.40(d，J＝7.2，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 307(M+NH4)+。
实施例35C 4-(1，1，1-三氟丙-2-基)苯胺 向实施例35B(1.059g，3.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)，并在环境温度下搅拌3.5小时。浓缩该反应混合物，用3N氢氧化钠(50mL)处理，用乙醚(50mL)萃取两次，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)并浓缩。通过硅胶层析(AnaLogix

SF15-24G；50微米的二氧化硅；用在己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱；洗脱速率20mL/min)纯化该油状反应混合物；得到呈液体状的标题化合物(635mg；3.36mmol；产率92％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.99(d，J＝8.4，2H)，6.53(d，J＝8.5，2H)，5.08(s，2H)，3.55-3.41(m，1H)，1.35(d，J＝7.2，3H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+。
实施例35D 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-(4-(1，1，1-三氟丙烷-2-基)苯基)环己-1-烯甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例35C代替4-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.47-8.44(m，1H)，7.76(dd，J＝8.1，1.3，1H)，7.56(d，J＝8.6，2H)，7.47(s，1H)，7.29(d，J＝8.6，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，3.47-3.34(m，1H)，3.33-3.10(m，1H)，3.06-2.89(m，1H)，2.72-2.52(m，3H)，2.47-2.24(m，1H)，1.50(d，J＝7.3，3H)；MS(ESI)m/e 427(M+H)+；C21H19ClF4N2O的理论值C 59.09，H 4.49，N 6.56；实测值C 59.35，H 4.49，N 6.51。
实施例36 6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酰胺 实施例36A 8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-醇 使用如实施例1A描述的类似步骤制备标题化合物，用2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(4.61g，20.4mmol)代替2-溴-3-氯吡啶。产率3.5g，57％ 实施例36B 2-(1，4-二氧杂螺环[4，5]癸-7-烯-8-基)-3-(三氟甲基)吡啶 向-78℃的实施例36A(1.2g，3.96mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入DAST(0.97g，0.76mL，5.75mmol)，并使该混合物升温至环境温度。用水淬灭该混合物，用EtOAc稀释，并用水洗涤。分离有机层，浓缩并在硅胶上层析(EtOAc-己烷，0％-30％)，得到标题化合物(0.9g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(m，1H)，8.17(dd，J＝1.6，8.2，1H)，7.51(m，1H)，5.56(m，1H)，3.92(s，4H)，2.35(m，3H)，1.94(dd，J＝9.1，16.3，1H)，1.80(t，J＝6.5，2H)。MS(DCI)m/z 286(M+H)+。
实施例36C 2-(螺双环[4.1.0]庚烷-3，2’-[1，3]二氧戊环]-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶 向-78℃的二乙基锌(3.86mL，3.86mmol)(在己烷中的1M溶液)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入二碘甲烷(0.62mL，7.71mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。在-15℃搅拌该反应混合物30分钟之后，加入三氟乙酸(0.30mL，3.86mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。在另外搅拌30分钟之后，加入实施例36B(0.55g，1.93mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，并在0℃下搅拌该反应混合物1小时。使该反应混合物升温至环境温度，在环境温度下搅拌16小时，并回流3小时，冷却至环境温度，用水淬灭，并用EtOAc萃取。分离有机层，真空浓缩，并在硅胶上层析(EtOAc-己烷，20-100％)得到的残余物，得到标题化合物(0.10g，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(dd，J＝0.9，4.8，1H)，8.10(m，1H)，7.48(m，1H)，3.84(m，4H)，2.26-1.00(m，9H)。MS(DCI)m/z 300(M+H)+。
实施例36D 6-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)双环[4.1.0]庚-3-酮 向实施例36C(0.12g，0.40mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液中加入3M的HCl水溶液(2.5mL)。使该反应混合物升温至环境温度2小时，之后，用3M NaOH水溶液淬灭。用EtOAc稀释该反应混合物，并用水洗涤两次。分离有机层，真空浓缩，并在硅胶上层析(EtOAc-CH2Cl2，10-100％)残余物，得到标题化合物(0.06g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(dd，J＝0.9，4.8，1H)，8.16(m，1H)，7.53(m，1H)，2.78(m，1H)，2.35-2.08(m，5H)，1.67-1.53(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)。MS(DCI)m/z256(M+H)+。
实施例36E 6-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基三氟甲烷磺酸酯 使用类似于如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用实施例36D(0.065g，0.255mmol)代替实施例1C。产率0.03g，30％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(m，1H)，8.17(m，1H)，7.55(m，1H)，5.84(dt，J＝2.8，5.4，1H)，2.82(m，3H)，1.69(m，1H)，1.27(m，2H)，0.88(t，J＝5.6，1H)。MS(DCI)m/z 388(M+H)+。
实施例36F 6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酰胺 使用类似于如在实施例1E中描述的步骤制备标题化合物，用实施例36E(0.03g，0.077mmol)代替实施例1D和用4-(三氟甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。产率0.023g，61％。1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 10.46(s，1H)，8.81(d，J＝3.8，1H)，8.26-7.96(m，5H)，7.55(m，1H)，6.68(s，1H)，2.75-0.76(m，7H)。MS(DCI)m/z 491(M+H)+。
实施例37 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例32I中描述的方法制备标题化合物，不同在于用4-(三氟甲基磺酰基)苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺。获得产物的产率为64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.52-8.43(m，1H)，8.01(d，J＝8.8，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.83-7.66(m，2H)，7.30-7.19(m，1H)，6.54-6.41(m，1H)，3.09(ddd，J＝19.3，37.0，59.8，3H)，2.77-2.59(m，1H)，2.05(ddd，J＝10.4，14.1，36.7，1H)，1.16(d，J＝6.9，3H)。MS(DCI+)M/Z477(M+H)+。
实施例38 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 实施例38A 2-(3-氯吡啶-2-基)丙烷腈 向-78℃的二异丙胺(3.04g，4.28mL，30mmol)溶液中加入正丁基锂(13.2mL，在己烷中2.5M，33mmol)。在-78℃下，搅拌该反应混合物20分钟，接着加入丙腈(1.65g，2.15mL，30mmol)。再搅拌该反应混合物50分钟，接着缓慢地加入在THF(10mL)中的2-溴-3-氯吡啶(1.92g，10mmol)。然后，使该反应升温至环境温度，并搅拌过夜。用水淬灭该反应混合物，并用两份乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机相，浓缩，并在硅胶上层析得到的残余物，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(1.52g，91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(dd，J＝1.5，4.7，1H)，8.02(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.48(dd，J＝4.7，8.1，1H)，4.73(q，J＝7.1，1H)，1.59(d，J＝7.1，3H)。MS(DCI)m/z 167(M+H)+。
实施例38B 2-(3-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯 将实施例38A产物(1.15g，6.9mmol)溶于无水乙醇(14mL)中，并冷却至0℃。加入浓硫酸(13.54g，7.36mL，，138mmol)，并使该反应混合物升温至环境温度。然后，加热回流该反应2小时，并倾倒到冰上。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用两份乙酸乙酯萃取。分离并浓缩有机层，得到标题化合物(1.34g，91％)，将其直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.49(dd，J＝1.5，4.7，1H)，7.93(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.36(dd，J＝4.7，8.1，1H)，4.29(q，J＝7.1，1H)，4.07(q，J＝7.1，2H)，1.42(d，J＝7.1，3H)，1.11(t，J＝7.1，3H)。MS(DCI)m/z 214(M+H)+。
实施例38C 2-(3-氯吡啶-2-基)丙-1-醇 向-15℃的实施例38B产物(1.34g，6.27mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化铝锂(0.238g，6.27mmol)。将该反应混合物保持在-5℃至-15℃1小时，然后通过加入固体十水硫酸钠淬灭。过滤该淬灭的反应混合物穿过含有乙酸乙酯的硅藻土垫片，并浓缩滤液。在硅胶上用35％乙酸乙酯-己烷层析残余物，得到标题化合物(0.90g，84％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.49(dd，J＝1.5，4.6，1H)，7.85(dd，J＝1.6，8.1，1H)，7.26(dd，J＝4.6，8.1，1H)，4.70-4.55(m，1H)，3.82-3.62(m，1H)，3.59-3.39(m，2H)，1.16(d，J＝6.5，3H)。MS(DCI)m/z 172(M+H)+。
实施例38D 2-(3-氯吡啶-2-基)丙醛 经2分钟，向-78℃的二甲亚砜(4.04g，3.67mL，51.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入草酰氯(3.28g，2.26mL，25.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。搅拌该反应混合物15分钟，然后经8分钟加入实施例38C产物(0.74g，4.31mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。使该反应升温至环境温度，并用水淬灭。用二氯甲烷萃取淬灭的反应混合物，用盐水洗涤有机层并浓缩。在硅胶上层析残余物，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(0.71g，97％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.73(s，1H)，8.53(dd，J＝1.5，4.7，1H)，8.00(dd，J＝1.4，8.1，1H)，7.40(dd，J＝4.7，8.1，1H)，4.28(q，J＝7.0，1H)，1.34(d，J＝7.0，3H)。MS(DCI)m/z 170(M+H)+。
实施例38E 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基环己-2-烯酮 向0℃的实施例38D产物(0.71g，4.19mmol)的乙醚(10mL)溶液中先加入氢氧化钾溶液(在甲醇中3M，0.56mL，1.68mmol)，接着加入甲基乙烯基酮溶液(0.47g，0.55mL，6.70mmol)。使该反应升温至环境温度，并搅拌过夜。用乙醚稀释该反应混合物，并用水和盐水洗涤/浓缩有机层，并在硅胶上层析得到的残余物，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(0.20g，22％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(dd，J＝1.5，4.6，1H)，7.92(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.45-7.26(m，2H)，5.92(d，J＝10.2，1H)，2.82-2.67(m，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.31(ddd，J＝4.8，7.2，17.3，1H)，2.12-2.00(m，1H)。MS(DCI)m/z 222(M+H)+。
实施例38F 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基环己酮 将实施例38E产物(0.225g，1.015mmol)的DMF溶液加入到在50ml压力瓶中的5％Pt-C，湿的(225mg，1.153mmol)中。用氢气(40psi)对该混合物加压，在环境温度下搅拌16小时，过滤除去催化剂，并浓缩。在硅胶上层析残余物，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(90mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(dd，J＝1.5，4.6，1H)，7.91(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.36(dd，J＝4.6，8.0，1H)，2.96-2.77(m，2H)，2.26(dd，J＝5.4，8.1，4H)，2.03-1.84(m，2H)，1.46(s，3H)。MS(DCI)m/z 224(M+H)+。
实施例38G 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基环己-1-烯基三氟甲烷磺酸酯 向-78℃的实施例38F产物(90mg，0.40mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(144mg，0.40mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入二(三甲基硅烷基)酰胺锂(在四氢呋喃中1M，0.48mL，0.48mmol)。使该反应混合物升温至环境温度，并搅拌过夜。然后，用乙酸乙酯和己烷稀释该反应混合物，并用1N氢氧化钠和盐水洗涤。浓缩有机层，并在硅胶上层析得到的残余物，用8％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(117mg，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(dd，J＝1.6，4.5，1H)，7.88(dd，J＝1.6，8.0，1H)，7.33(dd，J＝4.5，8.0，1H)，5.99-5.86(m，1H)，3.21-3.07(m，1H)，2.78-2.57(m，1H)，2.43-2.28(m，2H)，2.17-1.90(m，2H)，1.43(s，3H)。MS(DCI)m/z 356(M+H)+。
实施例38H 4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如实施例1E描述的步骤制备标题化合物，不同在于用实施例38G产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.86(s，1H)，8.46(d，J＝3.2，1H)，7.99-7.79(m，3H)，7.64(d，J＝8.6，2H)，7.31(dd，J＝4.5，8.0，1H)，6.85(br s，1H)，3.45-3.09(m，2H)，2.65-2.21(m，2H)，2.15-1.83(m，2H)，1.44(s，3H)。MS(DCI)m/z 395(M+H)+。C20H18ClF3N2O·0.2H2O的理论值C 60.29，H 4.65，N 7.03；实测值C60.10，H 4.48，N 6.89。
实施例39 N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基环己-1-烯-1-甲酰胺 使用如在实施例1E中描述的方法制备标题化合物，不同在于用4-叔丁基苯胺代替4-(三氟甲基)苯胺，和用实施例38G产物代替实施例1D产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.41(s，1H)，8.47(dd，J＝1.5，4.5，1H)，7.87(dd，J＝1.5，8.0，1H)，7.55(d，J＝8.7，2H)，7.41-7.20(m，3H)，6.76(br s，1H)，3.42-3.08(m，2H)，2.62-2.22(m，2H)，2.15-1.83(m，2H)，1.43(s，3H)，1.25(s，9H)。MS(DCI)m/z 383(M+H)+。C23H27ClN2O·0.2H2O的理论值C 71.47，H 7.14，N 7.25；实测值C 71.50，H 6.89，N 6.96。
应当理解以上的详细说明和所附的实施例仅仅是说明性的，而不作为对本发明范围的限制，本发明的范围仅仅由附加的权利要求及其等同确定。对所公开实施方案的各种改变和修饰将对本领域的技术人员是显而易见的。这样的改变和修饰，包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或发明的使用方法的那些可以在不背离发明的精神和范围的前提下做出。
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合
其中
R1为苯基或单环杂芳基，各自任选地被1、2、3、4或5个由R6基团代表的取代基取代；
R2为卤素、烷基，卤代烷基、-CN、-O(烷基)、-O(卤代烷基)、-OH、-NH2、-N(H)(烷基)或-N(烷基)2；或
R2和相邻碳原子与R2连接的碳原子一起形成3-6元单环环烷基环，其任选地被1、2、3或4个独立地选自下述的取代基取代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、芳基烷基、芳基、氨基烷基、氨基和卤素，其中芳基和所述芳基烷基的芳基部分各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自下述的取代基取代的烷基、链烯基、炔基、卤素、OH、O(烷基)、O(卤代烷基)、氨基和卤代烷基；
R3为氢或C1-6烷基；
R4为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环，其中R4各自任选地被1、2、3、4、5或6个由R7基团代表的取代基取代；
R5代表在环烯环上的任选的取代基，其为卤代烷基、卤素、-OH、-NO2、NH2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、烷基、链烯基、炔基或-G1；
X为O、S或N(Rz)，其中Rz为氢、烷基或CN；
m为0、1或2；
n为0或1；
R7每次出现时独立地为烷基、链烯基、炔基、氧代、-NO2、-CN、卤素、-G2、-ORa、-OC(O)Ra、-SRa、-SF5、-S(O)Rb、-S(O)2Rb、-S(O)2N(Ra)(Rc)、-N(Ra)(Rc)、-N(Rc)C(O)Ra、-N(Rc)S(O)2Rb、-N(Rc)C(O)N(Ra)(Rc)、-N(Rc)S(O)2N(Ra)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)O(Ra)、-C(O)N(Ra)(Rc)、卤代烷基、-(CRjRk)p-CN、-(CRjRk)p-ORa、-(CRjRk)p-OC(O)Ra、-(CRjRk)p-SRa、-(CRjRk)p-S(O)Rb、-(CRjRk)p-S(O)2Rb、-(CRjRk)p-N(Ra)(Rc)、-(CRjRk)p-N(Rc)C(O)Ra、-(CRjRk)p-N(Rc)S(O)2Rb、-(CRjRk)p-N(Rc)C(O)N(Ra)(Rc)、-(CRjRk)p-N(Rc)S(O)2N(Ra)(Rc)、-(CRjRk)p-C(O)Ra、-(CRjRk)p-C(O)O(Ra)、-(CRjRk)p-C(O)N(Ra)(Rc)或-(CRjRk)p-G2；
Ra每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基、-G2或-(CRuRv)w-G2；
Rb每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、-G2或-(CRuRv)w-G2；
G1和G2各自独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、5或6个由R8基团代表的取代基取代；
R6每次出现时独立地为烷基、链烯基、炔基、-NO2、-CN、卤素、-ORd、-OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rf)C(O)Rd、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)N(Rd)(Rf)、-N(Rf)S(O)2N(Rd)(Rf)、-C(O)Rd、-C(O)O(Rd)、-C(O)N(Rd)(Rf)、卤代烷基、-(CRsRt)q-CN、-(CRsRt)q-ORa、-(CRsRt)q-OC(O)Rd、-(CRsRt)q-SRd、-(CRsRt)q-S(O)Re、-(CRsRt)q-S(O)2Re、-(CRsRt)q-N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-N(Rf)C(O)Rd、-(CRsRt)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CRsRt)q-N(Rf)C(O)N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-N(Rf)S(O)2N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-C(O)Rd、-(CRsRt)q-C(O)O(Rd)或-(CRsRt)q-C(O)N(Rd)(Rf)；
R8每次出现时独立地为烷基、链烯基、炔基、氧代、-NO2、-CN、卤素、-ORd -OC(O)Rd、-SRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rf)C(O)Rd、-N(Rf)S(O)2Re、-N(Rf)C(O)N(Rd)(Rf)、-N(Rf)S(O)2N(Rd)(Rf)、-C(O)Rd、-C(O)O(Rd)、-C(O)N(Rd)(Rf)、卤代烷基、-(CRsRt)q-CN、-(CRsRt)q-ORa、-(CRsRt)q-OC(O)Rd、-(CRsRt)q-SRd、-(CRsRt)q-S(O)Re、-(CRsRt)q-S(O)2Re、-(CRsRt)q-N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-N(Rf)C(O)Rd、-(CRsRt)q-N(Rf)S(O)2Re、-(CRsRt)q-N(Rf)C(O)N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-N(Rf)S(O)2N(Rd)(Rf)、-(CRsRt)q-C(O)Rd、-(CRsRt)q-C(O)O(Rd)或-(CRsRt)q-C(O)N(Rd)(Rf)；
Rc、Rd和Rf每次出现时各自独立地为氢、烷基或卤代烷基；
Re每次出现时各自独立地为烷基或卤代烷基；
Rj、Rk、Rs、Rt、Ru和Rv每次出现时各自独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；和
p、q和w每次出现时各自独立地为1、2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2为卤素或烷基。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中m为1和X为O。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1为任选取代的苯基。
5.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1为任选取代的单环杂芳基。
6.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中所述单环杂芳基为吡啶基。
7.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R4为任选取代的杂芳基。
8.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R4为任选取代的苯基。
9.根据权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R2为卤素或烷基。
10.根据权利要求1具有式(III)的化合物或其可药用盐
其中R2、R5、R6、R7和n为如在式(I)中定义的。
11.权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R2为卤素或烷基。
12.权利要求13的化合物或其可药用盐，其中n为0。
13.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，选自
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-叔-丁基苯基)-4-氟-4-(3-甲基吡啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
N-(4-叔-丁基苯基)-4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
(4R)-N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺；
(4S)-N-(4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟环己-1-烯-1-甲酰胺；
(4R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
(4S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-[3-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
(4R)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
(4S)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
N-{4-[(二氟甲基)磺酰基]苯基}-4-氟-4-(3-氟吡啶-2-基)环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-(4-异丙基苯基)环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-N-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；
6-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-氟-6-甲基-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}环己-1-烯-1-甲酰胺；
4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]环己-1-烯-1-甲酰胺；和
N-(4-叔-丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-4-甲基环己-1-烯-1-甲酰胺。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐和可药用载体。
15.权利要求14的药物组合物，其进一步包含扑热息痛或一种或更多种非甾体抗炎药或其组合。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述非甾体抗炎药为布洛芬。
17.一种治疗需要这样的治疗的宿主哺乳动物中通过抑制瞬时电位香草素受体-1(TRPV1)改善的病症的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐。
18.一种治疗需要这样的治疗的哺乳动物中疼痛的方法，其包括给药治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐。
19.权利要求18的方法，其进一步包括共同给药扑热息痛或一种或更多种非甾体抗炎药或其组合的步骤。
20.权利要求19的方法，其中所述非甾体抗炎药为布洛芬。
21.一种用于治疗如下病症的方法急性脑缺血、疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、异常性疼痛、炎症性疼痛、疱疹后神经痛、神经病、神经痛、糖尿病神经病变、HIV-相关神经病、神经损伤、类风湿性关节炎痛、骨关节炎疼痛、灼伤、背痛、内脏痛、癌症痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆过敏症、骨盆痛、月经痛、膀胱疾病、排尿障碍、肾绞痛；炎症、神经变性疾病、肺部疾病、胃肠疾病、局部缺血、呕吐或肥胖症，所述方法包括为有此需要的受试者给药治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐的步骤。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、m和n为在说明书和权利要求书中定义的，其为TRPV1拮抗剂。本发明还公开了包含这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。
文档编号C07D213/06GK101835751SQ200880112846
公开日2010年9月15日 申请日期2008年10月24日 优先权日2007年10月24日
发明者A·R·冈特塞安, R·G·施米德特, E·K·拜伯特, J·F·达宁, M·E·科特 申请人:雅培制药有限公司