在雌激素受体上具有活性的化合物的制作方法

专利名称：：在雌激素受体上具有活性的化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学以及医学领域。特别是，它涉及调整雌激素受体活性的化合物，并涉及这些化合物用于治疗及预防涉及到雌激素β受体的疾病和病症的用途。本披露的背景雌激素受体(ER)属于核激素受体家族。核激素受体定义了一个配体激活转录因子的超家族(Evans，1988，Science240:889)。这个家族的成员典型地特征为存在多个保守的模块结构域一个锌指DNA-结合域(DBD)(触发了受体与位于DNA位点处的特异性应答元件的相互作用)、邻近该DBD的一个配体结合域(LBD)以及两个转录激活结构域AF-I和AF-2(分别为配体独立的以及配体依赖的)(Nilsson，2002，SERMs=Researchandclinicalapplications,Eds:HumanaPresslnc，3)。一旦亥g#±，^ELBD内就发生一种构象变化，使得AF-2结构域更为接近并且允许共激活剂的招募。共激活剂在该核激素受体与该转录结构的组分之间产生一种物理相互作用，建立了靶基因的转录调整。已鉴定出两种雌激素受体亚型ERa(ERa，NR3A1)(Green，1986，Nature320134；Greene,1986,Science2311150)以及ERβ(ERβ，NR3A2)(Kuiper，1996，PNAS935925)。这两种受体都以相对高的亲和力结合到内源性的自然配体17β雌二醇上，并且通过多个经典的雌激素应答元件来调整靶基因的转录活性(综述于Nilsson，2005，BasClinPharmTox，96:15)。最近，已证实雌激素受体可以介导非经典的作用(综述于Osborne，2005,JClinOncol8:1616)(1)非经典的转录调节，其中ER作为共激活剂在替代的调节性DNA序列上发挥作用，(2)非基因组的或膜起始的类固醇信号传导，其中ER引起了快速的细胞质信号传导，以及(3)与受体酪氨酸激酶(RTK)串扰(crosstalk)。有趣的是，它们的配体结合域(LBD)仅共享56%的氨基酸同一性，这提示它们可以容纳不同的配体并因此介导了不同的或甚至相反的效应(Kuiper，1997，FEBSLett，410:87)。此外，这两种受体的分布类型是相当不同的(综述于Mathews，2003，MolInterv3:281)。两种ER都广泛地分布在外周和脑内，在多种组织中显示出不同的并且有时重叠的类型。ERa主要在子宫、肝、肾以及心脏中被表达。另一方面，ERi3主要存在于卵巢、前列腺、肺、胃肠道、膀胱、造血以及中枢神经系统(CNS)中。在CNS中ER0的具体定位包括海马和丘脑(0sterlund，2001，ProgNeurobiol64251；Ostlund,2003,AnnNYAcadSci1007:54)。ERa禾口ER3在乳腺、附睾、甲状腺、肾上腺、骨以及脊髓的脊神经节以及脑部的脑皮质中被共同表达。缺乏ERa或的小鼠的表征提供了对于雌激素受体的生理学的深入了解(综述于Hewitt,2000，BreastCancerRes2345；Couse,1999,EndocRev20:358)。无ERα的雄性和雌性小鼠是不孕的，这分别是由于精子发生以及排卵的功能障碍的缘故。此外，无ERa的雌性小鼠展示出性行为的缺乏、进攻性增加以及杀死幼仔。无ERa的雄性小鼠展示出正常的爬跨行为(mountingbehavior)，但完全没有插入和射精。它们还显示出降低的进攻性。相比之下，无ER3的雌性小鼠是低生育力的，同窝出生的幼仔减少。雄性的对应小鼠在其生殖道中没有显示出明显的缺陷。与没有显示出任何损伤的无ERi3的小鼠相比，在无ERa的小鼠中神经内分泌系统发生显著改变。而且，在小鼠中敲除ERa导致乳腺组织发育的缺乏、低骨密度以及受损的葡萄糖耐量。ERi3敲除研究产生了备受争议的结果，其中一些研究未能看到对骨密度的作用(Lindberg，2002，JBoneMinRes17:555)，而其他报告提示雌性动物的松质骨体积增加，这仅仅是由于骨重吸收降低(综述于Windahl，2002,TrendsEndocMetab，13:195)。有趣的是，在缺乏ER0的小鼠大脑中形态学改变是明显的(Wang，2001，PNAS98:2792)，包括与受损的神经元存活率的一种关联性(Wang，2003，PNAS100:703)。这已导致了以下推测ERi3在保护免受神经退行性障碍(如阿耳茨海默病以及帕金森病)方面以及潜在地由于创伤和心血管刺激所引起的那些病症方面可具有重要作用。这一假设得到了多个实验性研究的进一步支持，这些研究显示了对雌激素的一种神经营养和神经保护的作用(综述于Wise，2002，TrendsEndocrinolMetab13:229;Behl,2003,JSteroidBiochemMolBiol83:195)。最近，一种相对选择性的ERi3激动剂的使用已经阐明了这种亚型在炎症中的主导作用(Harris，2003，Endoc144:4241)。在炎症性肠病以及佐剂诱发的关节炎的动物模型中看到了有益的效果。的确，ERi3在肠和免疫细胞中都被表达。此外，无ERi3的研究提示了在胸腺功能(Erlandsson，2001，Immunol10317)连同肺部炎症方面(Patrone，2003，MolCellBiol25:8542)的作用。有趣的是，尽管通过这种ERβ激动剂的使用，没有明显的与经典的雌激素功能相关联的效应(Harris，2003，Endoc144:4241)。具体而言，该配体在体内测定中在促乳腺性(mammotrophy)、骨密度以及排卵方面是没有活性的。这一数据在某种程度上与以下多个研究是相反的，包括人类多态性、敲除动物以及组织分布，这些研究主张ERi3在骨以及排卵内环境稳定方面的作用。所提出的选择性ERi3激动剂的其他治疗作用包括前列腺癌和乳癌、自身免疫性疾病、结肠癌、免疫系统恶化、神经变性、心血管功能以及骨功能(综述于Koehler，2005，EndocrReviews,DOI10.1210)。在国际公开文件WO2005/108337和WO2007/0565500中讨论了几种ERβ激动剂。发明概述在此披露了具有式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或它的药学上可接受的盐或代谢产物，其中X是选自下组，该组的构成为氧、硫、S=0、SO2,NR30>CR31R32；η是选自下组的整数，该组的构成为1、2、3以及4；R2tl是选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂脂环基、卤烷基、全卤烷基、磺酰基、-C(=Ζ)R30,-c(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-S(0)NR31R32>-S(0)2NR31R32、-P(=0)(OR30)以及-CH2O(C=0)R30；R1,R2,R3以及R4各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、c3_6环烷基、CV6烷基(c3_6环烷基)、卤素、CV6卤烷基、Cp6全卤烷基、CV6卤代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)OR30>-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31>_NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R3tl、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R3tl、-N(R3tl)-S(=0)2R3Q、-OR3tl、-SR3tl以及_0C(=Ζ)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者位于相邻碳上的Ri、R2、R3以及R4中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳，形成C3_6环烯基、芳基、杂芳基或c3_6杂环烯基基团；R5、R6、R7以及R8各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、c3_6环烷基、CV6烷基(c3_6环烷基)、卤素、CV6卤烷基、Cp6全卤烷基、CV6卤代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)OR30>-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31>_NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R3tl、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R3tl、-N(R3tl)-S(=0)2R3Q、-OR3tl、-SR3tl以及_0C(=Ζ)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者位于相邻碳上的R5、R6、R7以及R8中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳，形成C3_6环烯基、芳基、杂芳基或c3_6杂环烯基基团；R10,R11,R12,R13,R14,R15以及R16各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、C1^6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、C1^6烷基(C3_6环烷基)、卤素、C1^6卤烷基、CV6全卤烷基、CV6卤代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32、-C(R30)=NR31、-NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R30、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R30^-N(R30)-S(=0)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(=Ζ)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者两个孪位的(geminal)Rn、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成羰基基团；或者两个孪位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C3_6环烷基或C2_6杂环烷基基团；或者两个孪位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C2_6亚烷基基团；或者位于相邻碳上的R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳原子，形成双键；或者R1Q、R11,R12,R13,R14,R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及一个相邻的R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16所连接的碳原子，形成C3_6环烷基或C2_6杂环烷基基团，条件是Rltl-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；或者R1Q、R11,R12,R13,R14,R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及一个非相邻的R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16所连接的碳原子、连同所有居间的碳原子，形成C3_6环烷基或C2_6杂环烷基基团，条件是Rltl-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；或者R5、R6、R7以及R8之一以及它所连接的碳原子以及R1Q、Rn、R12,R13>R14>R15以及R16之一所连接的碳原子以及至少两个居间的碳原子，或者R1Q、R11>R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及R5、R6、R7以及R8之一所连接的碳原子以及至少两个居间的碳原子，形成C5_7环烯基或C4_7杂环烷基基团，条件是R5-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；Z是氧或硫；并且R30,R31以及R32各自独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的Cp6烷基、任选地取代的c2_6链烯基、任选地取代的c2_6炔基、任选地取代的c3_6环烷基、任选地取代的c3_6环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的c2_6杂脂环基；或者R31与R32在一起、连同它们所连接的氮原子，形成杂环烷基基团；或者R31与R32在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C3_6环烷基或杂环烷基基团。还在此披露了多种药物组合物，这些药物组合物包括一种或多种具有式I的化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。还在此披露了多种方法，这些方法用于在受试者体内调整或特异性地激动一种或多种雌激素受体、减轻炎症、治疗神经病性疼痛、治疗过敏性结膜炎、降低IL-4水平、减少IFN-Y水平、治疗干眼、增加IL-12水平、激素替代疗法、降低胆固醇、甘油三酯或LDL水平、治疗受损的认知或提供神经保护作用、防止怀孕、治疗或预防选自下组的多种病症，该组的构成为炎症性肠综合征；克罗恩病；溃疡性直肠炎或结肠炎；前列腺肥大；子宫肌瘤(uterineleiomyomnas)；乳腺癌；子宫内膜癌；多囊卵巢综合征；子宫内膜息肉；良性乳房疾病；子宫内膜异位；卵巢癌；黑色素瘤；前列腺癌；结肠癌；脑部肿瘤，包括成胶质细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经胶质瘤或脑膜瘤；前列腺炎；间质性膀胱炎；骨密度损失，包括骨质疏松或骨质减少；血胆固醇异常；血脂异常；心血管疾病；动脉硬化；高血压；外周血管病；再狭窄；血管痉挛；神经退行性障碍，包括阿耳茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病或其他痴呆；认知降低；中风；焦虑；阴道萎缩；外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干涩；瘙痒症’交媾困难；频繁排尿；尿失禁；尿道感染；血管舒缩症状，包括面红或热潮红；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨性关节炎或关节病子宫内膜组织异位(arthropathiesendometriosis)；银屑病；皮炎；哮喘；胸膜炎；多发性硬化症；系统性红斑狼疮(lupuserthematosis)；目艮色素层炎；脓毒症；出血性(hemmorhagic)休克；II型糖尿病；急性或慢性炎症；急性或慢性疼痛；肺部病症，包括哮喘或慢性阻塞性肺病；眼科障碍，包括青光眼、干眼或黄斑变性；以及自由基诱导的疾病状态；以及选自下组的癌症，该组的构成为结肠直肠癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及子宫癌，这些方法包括识别出需要这些方法的受试者，并且给予该受试者有效量的一种或多种具有式I的化合物。实施方案的详细说明一方面，在此披露了具有式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或它的药学上可接受的盐或代谢产物，其中X是选自下组，该组的构成为氧、硫、S=0、SO2,NR30>CR31R32；η是选自下组的整数，该组的构成为1、2、3以及4；R2tl是选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂脂环基、卤烷基、全卤烷基、磺酰基、-C(=Ζ)R30,-c(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-S(0)NR31R32>-S(0)2NR31R32、-P(=0)(OR30)以及-CH2O(C=0)R30；R1,R2,R3以及R4各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、c3_6环烷基、CV6烷基(c3_6环烷基)、卤素、CV6卤烷基、Cp6全卤烷基、CV6卤代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)OR30>-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31>_NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R3tl、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R3tl、-N(R3tl)-S(=0)2R3Q、-OR3tl、-SR3tl以及_0C(=Ζ)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者位于相邻碳上的Ri、R2、R3以及R4中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳，形成C3_6环烯基、芳基、杂芳基或c3_6杂环烯基基团；R5、R6、R7以及R8各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、Cp6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、c3_6环烷基、CV6烷基(c3_6环烷基)、卤素、CV6卤烷基、Cp6全卤烷基、CV6卤代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)OR30>-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31>_NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R3tl、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R3tl、-N(R3tl)-S(=0)2R3Q、-OR3tl、-SR3tl以及_0C(=Ζ)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者位于相邻碳上的R5、R6、R7以及R8中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳，形成C3_6环烯基、芳基、杂芳基或C3_6杂环烯基基团；R10,R11,R12,R13,R14,R15以及R16各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、C1^6烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、C1^6烷基(C3_6环烷基)、卤素、C1^6卤烷基、CV6全卤烷基、CV6卤代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32、-C(R30)=NR31、-NR31R32、-N=CR31R32、-N(R30)-C(=Ζ)R30、-N(R30)-C(=Ζ)NR31R32、-S(0)NR31R32、-S(0)2NR31R32、-N(R30)-S(=0)R30^-N(R30)-S(=0)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(=Ζ)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者两个孪位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成羰基基团；或者两个孪位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C3_6环烷基或C2_6杂环烷基基团；或者两个孪位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C2_6亚烷基基团；或者位于相邻碳上的R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳原子，形成双键；或者R1Q、R11,R12,R13,R14,R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及一个相邻的R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16所连接的碳原子，形成C3_6环烷基或C2_6杂环烷基基团，条件是Rltl-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；或者R1Q、R11,R12,R13,R14,R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及一个非相邻的R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16所连接的碳原子、连同所有居间的碳原子，形成C3_6环烷基或C2_6杂环烷基基团，条件是Rltl-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；或者R5、R6、R7以及R8之一以及它所连接的碳原子以及R1Q、Rn、R12,R13>R14>R15以及R16之一所连接的碳原子以及至少两个居间的碳原子，或者R1Q、R11>R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及R5、R6、R7以及R8之一所连接的碳原子以及至少两个居间的碳原子，形成C5_7环烯基或C4_7杂环烷基基团，条件是R5-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；Z是氧或硫；并且R30,R31以及R32各自独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的Cp6烷基、任选地取代的c2_6链烯基、任选地取代的c2_6炔基、任选地取代的c3_6环烷基、任选地取代的c3_6环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的c2_6杂脂环基；或者R31与R32在一起、连同它们所连接的氮原子，形成杂环烷基基团；或者R31与R32在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C3_6环烷基或杂环烷基基团。除非另外指明，一种或多种“R”基团(例如但不限于R、Ra以及Rb)是独立地选自下组，该组的构成为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(键合到位于环碳原子上的指定基团)以及杂脂环基(类似地键合到位于环碳原子上的指定基团)。如果两个“R”基团共价地键合到相同的原子上，则它们可以结合在一起以便形成环烷基或杂脂环基基团。除非另外指明，当取代基被认为是“任选地取代的”时，这是指该取代基是可被一个或多个基团取代的基团，这个或这些基团单独地并且独立地选自但不限于烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族的、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、商素、羰基、硫羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、三商甲磺酰基以及氨基、包括单取代和二取代的氨基基团以及它们的受保护的衍生物。可形成以上这些取代基的保护性衍生物的保护性基团对于本领域的普通技术人员而言是已知的，并且可以在参考文献如GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999(其全文通过引用结合在此)中找到。如在此所使用，“Cm-Cn”(其中“m”和“η”是整数)是指在烷基、链烯基或炔基基团中碳原子的数目或者在环烷基、环烯基或芳基基团的环中碳原子的数目或者在杂芳基、杂环烷基或杂环烯基基团的环中碳原子的数目。也就是说，这种烷基、链烯基、炔基、这种环烷基的环、这种环烯基的环或者这种芳基的环可包含从“III”至“η”(包括端值)个碳原子。因此，例如"C1-C4烷基”基团是指具有从1至4个碳原子的所有基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-,CH3CH(CH3)-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-以及(CH3)3CH_。如果对于烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基基团没有指定“m”和“n”，则假定这些定义中所说明的最广泛的范围。如在此所使用，“芳基”是指碳环(全部为碳)的环，该环具有完全离域的η电子系统。该“芳基”基团可以由两个或多个稠和的环(共享两个相邻碳原子的环)组成。当该芳基是稠和的环系统时，则连接到该分子的其余部位上的环具有完全离域的η电子系统。在该稠和环系统中的其他一个或多个环可具有或不具有完全离域的η电子系统。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘和奧。如在此所使用，“杂芳基”是指一个环，该环具有完全离域的π电子系统并且在该环中包含一个或多个选自下组的杂原子，该组的构成为氮、氧以及硫。该“杂芳基”基团可以由两个或多个稠和环(共享两个相邻碳原子的环)组成。当该杂芳基是稠和的环系统时，则连接到该分子的其余部位上的环具有完全离域的η电子系统。在该稠和环系统中的其他一个或多个环可具有或不具有完全离域的η电子系统。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪酮、批咯、噁唑、噻唑、咪唑、批唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、呲喃、呲啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪以及三嗪。无论在何处使用“杂”，它都旨在表示如所指明的基团，如烷基或芳基基团、其中至少一个碳原子被选自下组的杂原子代替，该组的构成为氮、氧以及硫。如在此所使用，“烷基”是指直链的或支链的完全饱和(没有双键或三键)的烃基团。本发明的烷基基团可包括从1至20个碳原子，即m=1且n=20。烷基基团在此还可以是中等大小的，具有1至10个碳原子。烷基基团在此还可以是低级烷基，具有1至5个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。本发明的烷基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，这个或这些取代基团可以是一个或多个选自下组的基团，该组的构成为环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、三卤甲磺酰基、-NRaRb以及受保护的氨基。如在此所使用，“链烯基”是指烷基基团，该基团在直的或分支的烃链中包含一个或多个双键。本发明的链烯基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时，这个或这些取代基可以选自对于烷基基团取代或对于任选的取代在以上披露的相同的基团。如在此所使用，“炔基”是指烷基基团，该基团在直的或分支的烃链中包含一个或多个三键。本发明的炔基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时，这个或这些取代基可以选自对于烷基基团取代或对于任选的取代在以上披露的相同的基团。如在此所使用，“酰基”是指“RC(=0)-”基团，其中R如以上所定义。如在此所使用，“环烷基”是指完全饱和(无双键)的烃环。本发明的环烷基基团可在从C3至C8范围之内。环烷基基团可以是未取代的或取代的。如果被取代，则这个或这些取代基可选自对于烷基基团的取代在以上指定的那些。该“环烷基”基团可以由两个或多个稠和环(共享两个相邻碳原子的环)组成。当这种环烷基是稠和的环系统时，则连接到该分子的其余部位上的环是如以上所定义的环烷基。在该稠和环系统中的其他一个或多个环可以是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环族的。如在此所使用，“环烯基”是指环烷基基团，该基团在环中包含一个或多个双键，若存在多于一个，则它们不能在该环中形成完全离域的η电子系统(否则，该基团将是如在此所定义的“芳基”)。本发明的环烯基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时，这个或这些取代基可以选自对于烷基基团取代而言在以上披露的相同的基团。该“环烯基”基团可以由两个或多个稠和环(共享两个相邻碳原子的环)组成。当这种环烯基是稠和的环系统时，则连接到该分子的其余部位上的环是如以上所定义的环烯基。在该稠和环系统中的其他一个或多个环可以是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或是杂脂环族的。术语“亚烷基”是指如在此所定义的烷基基团，它是二元基并且连接到两个其他部分上。因此，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(proylene)(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2-CH(CH3)-)以及亚异丁基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)是亚烷基基团(不限于)的实例。类似地，术语“亚环烷基”是指如在此定义的环烷基基团，它以类似的方式结合到两个其他部分上。如果这些烷基和环烷基基团包含多个不饱和的碳，则使用术语“亚链烯基”和“亚环烯基”。如在此所使用，“杂环烷基”、“杂脂环族的”或“杂脂环基”是指一个环，该环在环系统中具有一个或多个独立地选自下组的杂原子，该组的构成为氮、氧以及硫。该环还可包含一个或多个双键，条件是它们在这些环中不形成一个完全离域的η电子系统。在此所定义的环可以是一个稳定的3至18元环，该环由多个碳原子以及从一至五个选自下组的杂原子所构成，该组的构成为氮、氧以及硫。本发明的杂脂环基基团可以是未取代的或取代的。当被取代时，这个或这些取代基可以是一个或多个独立地选自下组的基团，该组的构成为卤素、羟基、受保护的羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、受保护的羧基、氨基、受保护的氨基、甲酰胺、受保护的甲酰胺、烷基亚磺酰氨基以及三氟甲磺酰氨基。该“杂环烷基”基团可以由两个或多个稠和环(共享两个相邻碳原子的环)组成。当这种杂环烷基是稠和的环系统时，则连接到该分子的其余部位上的环是如以上所定义的杂环烷基。在该稠和环系统中的其他一个或多个环可以是环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或是杂脂环族的。"0-羧基”基团是指“RC(=0)0-”基团，其中R如以上所定义。“C-羧基”基团是指“-C(=0)R”基团，其中R如以上所定义。“乙酰基”基团是指CH3C(=0)-基团。“三卤甲磺酰基”基团是指“X3CS2_”基团，其中X是卤素。“氰基”基团是指“-CN”基团。“异氰酸基”基团是指“-NC0”基团。“氰硫基”基团是指“-CNS”基团。“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。“亚磺酰基”基团是指“-S(=0)_R”基团，其中R如以上所定义。“磺酰基”基团是指“S02R”基团，其中R如以上所定义。“S-亚磺酰氨基”基团是指“-S02NRaRb”基团，其中Ra和Rb如以上所定义。“N-亚磺酰氨基”基团是指"RSO2N(Ra)-”基团，其中R和『如以上所定义。“三卤甲烷亚磺酰氨基”基团是指“X3CS02N(R)-”基团，其中X是卤素并且R如以上所定义。“0-氨基甲酰基”基团是指“_0C(=0)NRaRb”基团，其中Ra和Rb如以上所定义。“N-氨基甲酰基”基团是指“R0C(=0)NRa-”基团，其中RlPR如以上所定义。“0-硫代氨基甲酰基”基团是指“_0C(=S)-NRaRb”基团，其中Ra和Rb如以上所定义。“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“R0C(=S)NRa_”基团，其中1^和R如以上所定义。“C-酰氨基”基团是指“-C(=0)NRaRb”基团，其中Ra和Rb如以上所定义。“N-酰氨基”基团是指“RC(=0)NRa-”基团，其中R和Rln以上所定义。术语“全卤烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤原子代替。如在此所使用，“酯”是指“-C(=0)0R”基团，其中R如以上所定义。如在此所使用，“酰胺”是指“-C(=0)NRaRb”基团，其中RlnRb如以上所定义。使用本领域内的普通技术人员所熟知的技术，可将在此的化合物上的任何一个未取代或单取代的胺基团转化成酰胺、可将任何一个羟基基团转化成酯、并且可将任何一个羧基基团转化成酰胺或酯(参见，例如Greeeneandffuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.，JohnWiley&Sons，NewYork,NY,1999)。如在此所使用，当两个取代基在一起、连同它们所连接的氮原子形成杂环烷基或杂芳基基团时，这是指这些基团可以相结合以形成杂芳基或杂脂环基基团。例如但不限于，若NRaRb基团的Ra和Rb被指明在一起、连同它们所连接的氮原子形成杂环烷基或杂芳基基团，这是指它们在它们的末端原子上彼此共价地键合以形成环，这样使得-NRaRb形成一rO、b。如在此所使用，当两个孪位的取代基在一起、连同它们所连接的碳原子，形成羰基基团，它是指例如，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>如在此所使用，当两个孪位的取代基在一起、连同它们所连接的碳原子，形成环烷基或杂环烷基的基团时，这是指例如，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>。如在此所使用，当位于相邻碳上的两个孪位的取代基在一起、连同它们所连接的两个居间的碳原子，形成双键时，这是指例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>形成它可形成顺式、反式、E型或Z型的双键。如在此所使用，当位于相邻碳上的两个取代基在一起、连同它们所连接的两个居间的碳原子形成环烷基或杂环烷基基团，或者当一个取代基以及它所连接的碳原子以及一个相邻取代基所连接的碳原子，形成环烷基或杂环烷基基团时，这是指例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>如在此所使用，当两个取代基在一起、连同它们所连接的碳原子以及至少两个居间的碳原子形成环烷基或杂环烷基基团，或者当一个取代基以及它所连接的碳原子以及一个非相邻取代基所连接的碳原子、连同所有居间的碳原子形成环烷基或杂环烷基基团时，这是指例如，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>应当理解，在具有一个或多个手性中心的本发明的任何一种化合物中，若没有表达为指明是一种绝对的立体化学，则每个中心可以独立地是R型或S型或它们的混合物。此夕卜，应当理解，在具有一个或多个的双键(该双键产生了可以定义为E型或Z型的几何异构体)的本发明的任何一种化合物中，每个双键可以独立地是E型或Z型或它们的混合物。贯穿本披露，当具体的化合物包括一个手性中心时，本披露的范围还包括了包含两个对映异构体的消旋混合物的组合物，连同包含单独地基本上不含另一种对映异构体的每种对映异构体的组合物。因此，例如，在此考虑了包括基本上不含R型对映异构体的S型对映异构体的组合物，或者包括基本上不含S型对映异构体的R型对映异构体的组合物。“基本上不含”是指该组合物包括至少10%或至少8%或至少5%或至少3%或至少的占少数的对映异构体。如果这种具体的化合物包括多于一个手性中心，则本披露的范围还包括包含了多种不同的非对映异构体的混合物的组合物，连同包含基本上不含另一些非对映异构体的每种非对映异构体的组合物。一种化合物的叙述(未提及它的多种具体的非对映异构体中的任何一个)包括了包含所有四种非对映异构体的组合物、包含R，R型和S，S型异构体的消旋混合物的组合物、包含R，S型和S，R型异构体的消旋混合物的组合物、包含基本上不含其他非对映异构体的R，R型对映异构体的组合物、包含基本上不含其他非对映异构体的S,S型对映异构体的组合物、包含基本上不含其他非对映异构体的R，S型对映异构体的组合物、并且包含基本上不含其他非对映异构体的S，R型对映异构体的组合物。如在此所使用，“药学上可接受的盐”是指化合物的一种盐，该盐对给予了这种盐的患者不引起显著性刺激，并且不消除这种化合物的生物活性和特性。药学上的盐类可以通过在此披露的化合物与酸或碱的反应而获得。由、碱形成的盐类包含但不限于铵盐(ΝΗ；)；碱金属(例如但不限于钠或钾)盐类；碱土金属(例如但不限于钙或镁)盐类；有机碱(例如但不限于二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺)的盐类；以及具有氨基酸(例如但不限于精氨酸和赖氨酸)的氨基基团的盐类。有用的基于酸的盐类包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及水杨酸盐。“前药，，是指一种药剂，该药剂在体内被转化成母体药物。因为在一些情况下前药比母体药物更容易进行给药，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给药而生物可利用的，而这种母体却不行。这种前药可以例如通过降低0-葡萄糖醛酸酶和或0-硫酸化而降低代谢性降解的速率。这种前药在药物组合物中还具有改进的超过母体药物的溶解性。前药的一个例子(不限于)将是在此披露的化合物，这种化合物可作为酯(“前药”)进行给药，以便于促进跨细胞膜的吸收，其中水溶性对移动性是有害的，但是一旦处于该细胞中(其中水溶解性是有益的)它接着被代谢性地水解成羧酸(活性实体)。前药的另一个实例可以是键合至酸基团上的短肽(聚氨基酸)，在该酸基团中这种肽被代谢以显示出该活性部分。在具有式I的化合物的一些实施方案中，其中R1-R4是任选地取代的，R1-R4各自是独立地并且任选地由选自下组的取代基所取代，该组的构成为-CN、卤素、卤烷基、-OiC1^6烷基)、-NR31R32、-S(C1^6烷基)、-0(C1^6卤烷基)。在具有式I的化合物的一些实施方案中，其中R5-R8是任选地取代的，R5-R8各自是独立地并且任选地由选自下组的取代基所取代，该组的构成为-CN、卤素、卤烷基、-OiC1^6烷基)、-NR31R32、-S(C1^6烷基)、-0(C1^6卤烷基)。在具有式I的化合物的一些实施方案中，其中Rltl-R16是任选地取代的，R10-R16各自是独立地并且任选地由选自下组的取代基所取代，该组的构成为-CN、卤素、卤烷基、-0(C1^6烷基)、-NR31R32、-S((V6烷基)、-0((V6卤烷基)。在具有式I的化合物的一些实施方案中，X是氧。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R1-R4各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的(V6烷基、任选地取代的c3_6环烷基、任选地取代的Cp6烷基(c3_6环烷基)、卤素、任选地取代的CV6卤烷基、任选地取代的Cp6卤代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N=CR31R32。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R1-R4各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的Ch6烷基、任选地取代的C3_6环烷基、卤素、任选地取代的C1^6卤烷基、-CN、-c(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32以及-NR31R32O在具有式I的化合物的一些实施方案中，R1-R4各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的(V6烷基、任选地取代的CV6卤烷基以及卤素。在具有式I的化合物的一些实施方案中，该卤素是选自下组，该组的构成为氟、氯、溴以及碘。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R1是氢或氟。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R2是氢。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R3是氢。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R4是氢或氟。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R5-R8各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的(V6烷基、任选地取代的c3_6环烷基、任选地取代的Cp6烷基(c3_6环烷基)、卤素、任选地取代的CV6卤烷基、任选地取代的Cp6卤代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N=CR31R32。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R5-R8各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的Cp6烷基、任选地取代的c3_6环烷基、卤素、任选地取代的C1^6卤烷基、-CN、-c(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32以及-NR31R32O在具有式I的化合物的一些实施方案中，R5-R8各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的CV6烷基、任选地取代的CV6卤烷基以及卤素。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R5-R8各自是氢。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R10-R16各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的CV6烷基、任选地取代的C3_6环烷基、任选地取代的Cp6烷基(c3_6环烷基)、卤素、任选地取代的CV6卤烷基、任选地取代的Cp6卤代烷氧基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32>-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N=CR31R32。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R10-R16各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的Cp6烷基、任选地取代的C3_6环烷基、卤素、任选地取代的C1^6卤烷基、-CN、-C(=Ζ)R30>-C(=Ζ)OR30>-C(=Ζ)NR31R32以及-NR31R32O在具有式I的化合物的一些实施方案中，R10-R16各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的CV6烷基、任选地取代的CV6卤烷基以及卤素。在具有式I的化合物的一些实施方案中，位于相邻碳上的两个Rltl-R16在一起、连同它们所连接的两个居间的碳原子形成双键。在具有式I的化合物的一些实施方案中，位于相邻碳上的Rltl和R11在一起、连同它们所连接的两个居间的碳原子形成双键。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R2tl是选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂脂环基以及卤烷基。在具有式I的化合物的一些实施方案中，该烷基是选自下组，该组的构成为甲基、乙基、异丙基、仲丙基、丁基、异丁基以及叔丁基。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R2tl是选自下组，该组的构成为氢以及任选地取代的烷基。在具有式I的化合物的一些实施方案中，R20是氢。在具有式I的化合物的一些实施方案中，η是2，而在其他具有式I的化合物的一些实施方案中，η是3。在一些实施方案中，在该化合物中至少有一个原子是放射性同位素。该放射性同位素可以是氢、碳、氧、氮或卤素的同位素。本领域的普通技术人员认识到氢的同位素(即氚(3H))、碳的某些同位素(例如"C)、碘的某些同位素(例如123I)、氟的某些同位素(例如18F)、氮的某些同位素(例如13N)以及氧的某些同位素(例如15O)是放射性的，并且一旦结合进化合物中，可以使用本领域已知的方法(例如正电子发射断层成像(PET)或光子发射型计算机断层成像(SPECT))检测到它们的存在。本披露还涵盖了在此披露的同位素标记的化合物，它们与具有式I或式II的化合物相同，除了以下事实，即一个或多个原子被具有与在自然界中发现的最为充足的同位素的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的一个原子代替。可以结合至具有式I或式II的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘以及氯的同位素，如分别是2Η、3Η、"(:、13(:、14(:、13Ν、15Ν、15Ο、17Ο、18Ο、31Ρ、32Ρ、355、18Ρ、123Ι、125Ι以及36C1。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，那些用3H和14C标记的)在化合物和/或底物的组织分布测定中是有用的。氚化了的(即，3H)以及碳_14(即，14C)同位素由于它们制备容易以及可检测性是特别优选的。此外，用更重的同位素如氘(即，2H)进行取代由于代谢稳定性更大可提供某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)，并且因此在一些情况下可能是优选的。正电子发射同位素(如150、13N、"C以及18F)对于正电子发射断层成像(PET)研究以检查底物受体占用是有用的。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过遵循与在以下方案和/或实施例中所披露的那些相类似的程序、通过用同位素标记的试剂来取代非同位素标记的试剂来进行制备。另一方面，在此披露了选自下组的化合物，该组的构成为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>另一方面，在此披露了选自下组的化合物，该组的构成为<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本发明的这些化合物通用的合成路线在方案l、la-lf、2、2a-2b以及3中示出。所示出的这些路线仅是说明性的并且无意、也不得以无论任何方式将它们解释为限制本发明的范围。本领域的普通技术人员将能够认识到对所披露的合成的变更并且能够基于在此的这些披露来设计替代性的路线；所有这些变更和替代性的路线均在本发明的范围之内。例如，本发明的化合物可以根据方案1中所描述的方法来获得。在这些方案中,R1可以是具有式I的这些化合物的R1-R4中的任何一个；R2可以是具有式I的这些化合物的R5-R6中的任何一个；R3可以是具有式I的这些化合物的Rltl-R16中的任何一个；并且R具有式I的这些化合物的R2tl。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本发明的化合物可以经由多个步骤由二苯甲酮衍生物来合成(方案1，化合物a)。例如，二苯甲酮可以由如文献中所说明的并且对于本领域的普通技术人员而言是熟知的不同的苯甲酸衍生物来合成。然而，也可能如在方案Ia至Ib中所描述的由苯甲酰氯来合成二苯甲酮。方案Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>方案lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在本发明的化合物的合成中下一步是将所获得的二苯甲酮转化成烯类(方案1，化合物b)。例如，这可以如方案Ic中所描述使用环酮类、TiCl4和Zn通过McMurry型反应而完成。方案Ic<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>可替代地，这些烯中间产物(方案1，化合物b)可以如方案Id中所描述的从铈的格式反应而获得。方案Id<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在本发明的化合物的合成中下一步是将所获得的烯类转化成环酮类(方案1，化合物c)。例如，这可以如在方案Ie中所描述通过使用mCPBA和TFA经两步程序而完成。方案Ie<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在本发明的化合物的合成中下一步是对所获得的环酮类进行闭环程序，得到本发明的化合物(方案1，化合物d)。这可如在方案If中所描述通过用碱(例如，钾-六甲基二硅氮烷(KHMDS))处理该酮而完成。方案If<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>可替代地，本发明的化合物可根据方案2中所描述的方法而获得，其中化合物a至c是通过方案Ia至Ie中所说明的程序而获得的。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在本发明的化合物的合成中下一步是将这些环酮(方案2，化合物C)转化成对应的醇(方案2，化合物e)。该还原反应可以通过使用文献中所说明的方法来进行。例如，如方案2a所描述，氢化铝锂(LiAlH4)可以用作还原剂。方案2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在本发明的化合物的合成中下一步是通过取代步骤来使该醇环合(方案2，化合物e)，从而得到本发明的化合物(方案2，化合物f)。这种环合可以例如通过将叔丁醇钾(tBuOK)作为碱来进行，如方案2b所描述。方案2b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在此披露的其他化合物中有一些是通过方案3所描述的程序来合成的。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在另一方面，在此披露了多种药物组合物，这些组合物包括一种或多种具有如以上所说明的式I的化合物，以及生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合。术语“药物组合物”是指在此披露的一种或多种化合物与其他化学组分(如稀释剂或载体)的混合物。该药物组合物促进了该化合物向有机体的给药。在本领域内存在多种给予化合物的技术，包括但不限于口服、注射、气溶胶、肠胃外以及局部给药。药物组合物还可通过将这些化合物与多种无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸以及类似物)进行反应而获得。术语“载体”定义了一种化学化合物，该化合物促进了将化合物结合至细胞或组织中。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种普遍使用的载体，因为它促进将多种有机化合物摄入生物体的细胞或组织中。术语“稀释剂”定义了稀释于水中的化学化合物，它们将溶解所感兴趣的化合物、连同稳定该化合物的生物活性形式。溶解于缓冲溶液中的盐类在本领域内可用作稀释剂。一种普遍使用的缓冲液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟了人类血液的盐状态。因为缓冲盐类可以将溶液的PH控制在低浓度下，所以缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。术语“生理学可接受的”定义了一种载体或稀释剂，它不取消该化合物的生物活性和特性。在此说明的这些药物组合物其自身可被给予至人类患者，或处于药物组合物之中，其中它们与其他活性组分(如在联合治疗中)或适宜的载体或一种或多种赋形剂相混合。本申请的这些化合物的配制或给药的技术可参见“Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPublishingCo.，Easton，PA，18thedition，1990，其全文通过引用结合在此。适宜的给药途径可以是例如包括口服、直肠、经粘膜或肠内给药；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、连同鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射或作为气溶胶吸入剂。替代地，可按照局部的而非全身性的方式给予该化合物，例如经注射直接进入疼痛或炎症的区域，经常处于贮库制剂或持续释放的配制品之中。此外，可给予处于药物靶向递送系统中的药物，例如处于用组织特异性抗体包被的脂质体中。这些脂质体将靶向该器官并被其选择性地吸收。此处所披露的药物组合物可以用本身已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、装入胶囊、包埋或压片方法进行制造。根据本披露所使用的药物组合物可使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂，它们促进了将这些活性化合物加工成药学上可使用的多种制剂)以常规方式进行配制。适当的配制品取决于所选择的给药途径。这些熟知的技术、载体类以及赋形剂类中任何一种都可作为适宜的并且如本领域中所理解的来使用；例如以上引用的Remington'sPharmaceuticalSciences中所披露。对于注射，在此披露的这些药剂可被配制成处于水性溶液中，优选处于生理上相容的缓冲液中，如Hank溶液、林格式溶液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜给药，在配制品中使用了对欲渗透的屏障适当的渗透剂。此类渗透剂普遍是本领域所已知的。对于口服给药，这些化合物可通过将这些活性化合物与本领域所熟知的药学上可接受的载体相结合而很容易进行配制。此类载体能够将在此披露的这些化合物配制成片齐U、丸剂、糖粒、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液以及类似物，用于由将被治疗的患者口服摄取。例如，口服使用的药物制剂可通过将一种或多种固体赋形剂与在此披露的药物组合相混合(任选地将所得的混合物研磨)，并加工颗粒混合物(如果希望的话，在加入了适宜的助剂之后)，从而获得片剂或糖粒的芯。具体而言，适宜的赋形剂是填充剂，如糖类(包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇)；纤维素制品，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果希望的话，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或它的盐如海藻酸钠。糖粒的芯配有适宜的包衣。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆的溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加到这些片剂或糖粒的包衣中用于识别或用来对活性化合物剂量的不同组合进行表征。可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的插接式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶与增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。插接式胶囊可含有与填充剂类(如乳糖)、粘合剂类(如淀粉类)，和/或润滑剂类(如滑石或硬脂酸镁)以及可任选地稳定剂类相混合的多种活性成分。在软胶囊中，这些活性化合物可溶解或悬浮于多种适宜的液体中，如脂肪油类、液体石蜡，或液态的聚乙二醇类。此外，可加入稳定剂。用于口服给药的所有配制品都应当给予适宜于这种给药方式的剂量。对于口腔含化给药，这些组合物可按照常规的方式采用所配制的片剂或锭剂的形式。对于通过吸入进行给药，根据本披露所使用的这些化合物使用适宜的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体)方便地以从增压式包装或喷雾器中的气溶胶喷雾剂给予(presentation)的形式进行递送。在增压气溶胶的情况下，该剂量单位可通过提供一个阀门来进行确定以便递送一个测定的量值。可配制在吸入剂或吸入器中使用的(例如)明胶的胶囊或药筒，这些胶囊或药筒包含这种化合物与适宜的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。这些化合物可配制为用于通过注射(例如，通过单次快速静脉注射或连续输注)进行肠胃外给药。用于注射的配制品可以按带有一种所添加的防腐剂的单位剂型(例如，处于安瓿或多剂量的容器中)而存在。这些组合物可采用诸如处于油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且可以包含多种配制用试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物配制品包括处于水溶性形式的活性化合物的水性溶液。此夕卜，这些活性化合物的悬浮液可制备成适当的油性注射悬浮液。适宜的亲酯性溶剂或运载体包括脂肪油类如芝麻油或者合成的脂肪酸酯类如油酸乙酯或甘油三酯类或脂质体类。水性注射悬浮液类可包含增加了悬浮液粘度的多种物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，这种悬浮液还可包含多种适宜的稳定剂或试剂，它们增加了这些化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液。可替代地，这种活性组分可处于粉末的形式，在使用之前与一种适宜的运载体(例如，无菌无热原水)组合在一起。这些化合物还可被配制成直肠组合物类(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含多种常规的栓剂基质(如可可脂或其他甘油酯类)。除了以上说明的配制品之外，这些化合物还可被配制成贮库制剂。此类长效配制品可通过植入法(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射进行给药。因此，例如，这些化合物可与适宜的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起进行配制或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可溶的盐。用于在此披露的疏水性化合物的药物载体是共溶剂系统，该系统包括苯甲醇、非极性的表面活性剂、水混溶性的有机聚合物以及水相。所使用的一种常见的共溶剂系统是VPD共溶剂系统，它是3%重量/体积的苯甲醇、8%重量/体积的非极性表面活性剂Polysorbate80以及65%重量/体积的聚乙二醇300的溶液，用无水乙醇补足体积。正常情况下，共溶剂系统的比例可发生相当大的变化，但不破坏其溶解度和毒性特点。此外，这些共溶剂组分的身份可发生变化例如，可使用其他毒性低的非极性表面活性剂而不是Polysorbate80；聚乙二醇的部分大小可发生变化；并且其他生物相容性的聚合物可代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮。可替代地，可采用针对疏水性药物化合物的其他递送系统。脂质体和乳剂是熟知的递送用于疏水性药物的运载体或载体的例子。还可采用某些有机溶剂(如二甲亚砜)，尽管通常以更大的毒性为代价。额外地，这些化合物可使用持续释放系统(如包含这种治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质)进行递送。已建立了不同的持续释放材料，并且这些材料对本领域的普通技术人员而言是熟知的。持续释放胶囊可取决于它们的化学本质，释放这些化合物持续数周达到超过100天。取决于这种治疗剂的化学本质和生物稳定性，可采用额外的针对蛋白质稳定性的策略。在此披露的这些药物组合物中所使用的化合物有很多可提供为具有药学上相容的抗衡离子的盐类。药学上相容的盐类可以用多种酸来形成，包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、等等。盐类在水性或其他质子性溶剂中的溶解性强于对应的游离酸或碱的形式。适宜用于在此披露的这些方法的药物组合物包括以下组合物，在这些组合物中活性成分含有的量为有效实现其预定目的。更确切地说，治疗有效的量是指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活期的化合物的量。治疗有效的量的确定完全处于本领域普通技术人员的能力之内，尤其是鉴于在此提供的详细披露。各位医生可根据患者的病况来选择在此披露的这些药物组合物的确切的配方、给药途径以及剂量。(参见例如，Fingletal.1975，in"ThePharmacologicalBasisofTherapeutics",Chapter1，其全文在此通过引用进行结合)。典型地，给予患者的组合物的剂量范围可以是从大约0.5至1000mg/kg的患者体重，或者1至500mg/kg或10至500mg/kg或50至100mg/kg的患者体重。根据患者需要，该剂量可以是在一天或数天过程中给出的单一剂量或一系列两个或数个剂量。当未建立人类剂量时，适宜的人类剂量可以在动物体内的毒性研究和疗效研究的限定下从ED5tl或ID5tl值或者从体外或体内研究所衍生的其他适当数值中进行推断。尽管在逐个药物的基础上将确立这种确切的剂量，但是在大多数情况下可进行有关这种剂量的一些普遍做法。针对成年人类患者的每日剂量方案可以是例如，在0.Img与500mg的每种成分之间的口服剂量，优选在Img与250mg之间(例如5至200mg)；或者在0.Olmg与IOOmg之间的每种成分的静脉、皮下或肌肉内剂量，优选在0.Img与60mg之间，例如1至40mg的在此披露的这些药物组合物的每种成分或它的药学上可接受的盐(作为游离碱计算)，每天给予该组合物1至4次。可替代地，在此披露的这些组合物可通过连续静脉输注进行给药，优选以每种组分每天达到400mg的剂量。因此，通过口服给药每种组分的总每日剂量将典型地处于1至2000mg的范围之内，并且通过肠胃外给药的总每日剂量将典型地处于0.1至400mg的范围之内。在一些实施方案中，这些化合物会给予一段连续治疗的时间，例如持续一周或更长或持续数月或数年。剂量的量值和间隔可逐个进行调整以提供这种活性部分的血浆水平，该水平足以维持这些调整效应或最小有效浓度(MEC)。MEC会随每种化合物而发生变化，但能够从体外数据中进行估计。必须达到MEC的剂量将取决于个体的特点以及给药途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。剂量间隔还可使用MEC值进行确定。应当使用一个方案给予组合物，该方案将血浆水平维持在MEC以上达到该时间的10%至90%，优选地在30%至90%之间，并且最优选在50%至90%之间。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度没有联系。当然，所给予的组合物的量值将取决于所治疗的受试者、该受试者的重量、痛苦的严重性、给药的方式以及开处方的医生的判断。如果希望的话，该组合物可以存在于包装或分配器装置中，该包装或装置可包含一个或多个含有该活性成分的单位剂型。例如，该包装可包含金属箔或塑料箔，如泡罩包装。该包装或分配器装置可以附有给药说明书。该包装或分配器还可附有与该容器相关联的注释，该注释为由管理药物的制备、使用或销售的政府机构所规定的形式，该注释反映了该政府机构对用于人类给药或兽医给药的药物形式的批准。例如，这种注释可以是经美国食品药品监督管理局批准的用作处方药物的标签，或经批准的产品插页(productinsert)。也可制备包含了在此披露的一种或多种化合物、被配制成处于相容的药物载体中的组合物，将这些组合物放入合适的容器中，并对所指明的病况的治疗进行标注。还在此披露了多种临床表现的方法，在这些临床表现中治疗调整雌激素受体功能的活性是有益的，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防炎症性肠综合征、克罗恩病、溃疡性直肠炎或结肠炎的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防以下疾病的方法前列腺肥大、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌或脑部肿瘤(包括成胶质细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经胶质瘤或脑膜瘤)，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防前列腺炎或间质性膀胱炎的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了激素替代疗法的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防骨密度损失(包括骨质疏松或骨质减少)的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了减少胆固醇、甘油三酯类或LDL水平的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物，包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防血胆固醇异常(discholesterolemia)或血脂异常(dislipidemia)的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、高血压、外周血管病、再狭窄或血管痉挛的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗受损的认知或提供神经保护作用的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防神经退行性障碍(包括阿耳茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病或其他痴呆)的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗脊髓损伤的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防认知降低、中风或焦虑的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防由自由基诱导的疾病状态的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防阴道萎缩、外阴萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩、瘙痒症、交媾困难、频繁排尿、尿失禁或尿道感染的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防血管舒缩症状(包括面红或热潮红)的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了防止怀孕的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防子宫内膜组织异位的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防关节炎(包括但不限于类风湿性关节炎、骨性关节炎、关节病或关节病子宫内膜组织异位(arthropathiesendometriosis))的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防银屑病或皮炎的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防哮喘或胸膜炎的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防多发性硬化症、系统性红斑狼疮、眼色素层炎、脓毒症或出血性休克的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防II型糖尿病的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防任何一种类型的急性或慢性炎症的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防肺部病症(如哮喘、慢性阻塞性肺病)的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防急性或慢性疼痛(包括神经病性疼痛)的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了治疗或预防眼科障碍(包括但不限于青光眼、干眼、黄斑变性)的方法，这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了调整或特异性激动一种或多种雌激素受体的方法，其中这些方法包括识别出需要这些方法的患者并给予该患者(或使该患者接触)治疗有效量的具有式I的一种或多种化合物。还在此披露了在受试者体内降低炎症、治疗神经病性疼痛、治疗过敏性结膜炎、降低IL-4水平、减少IFN-Y水平、治疗干眼或增加IL-12水平的方法，这些方法包括识别出需要这种降低炎症、治疗神经病性疼痛、治疗过敏性结膜炎、降低IL-4水平、减少IFN-Y水平、治疗干眼或增加IL-12水平的受试者；并且给予该受试者(或使该患者接触)治疗有效量的雌激素受体β(ERβ)激动剂，其中该ERβ激动剂是具有式I的一种或多种化合物。在一些实施方案中，这种炎症是在眼中的。在这些实施方案中的一些中，这种炎症导致了眼睑浮肿、充血、结膜水肿或撕裂。在其他实施方案中，这种炎症是起因于选自下组的眼部障碍，该组的构成为眼色素层炎、睑炎、睑板腺(meiboniangland)疾病、青光眼、干眼或黄斑变性，或者是选自下组的全身性炎性疾病的眼部表现，该组的构成为斯耶格伦氏综合征、眼部瘢痕性类天疱疮(sicatricialpemphygoid)以及红斑狼疮(Lupuserythmatosis)。在其他实施方案中，这种炎症是在胃肠道中的。在一些实施方案中，这种炎症是急性或慢性的炎症。在某些实施方案中，这种炎症是起因于关节炎。在某些实施方案中，这种ERβ激动剂是选择性的ERβ激动剂。在一些实施方案中，将这种ERi3激动剂进行局部给药，而在其他实施方案中，这将种ERi3激动剂经腹膜内进行给药，并且在还有其他实施方案中，将这种ERi3激动剂通过口服进行给药。在其他实施方案中，将这种ERβ激动剂进行全身给药。在一些实施方案中，这种神经病性疼痛是痛觉增敏，它可以是接触性痛觉增敏。在其他实施方案中，这种神经病性疼痛是异常性疼痛(allodynia)。在其他实施方案中，这种神经病性疼痛是选自下组，该组的构成为幻肢痛、带状疱疹后神经痛、交感反射性营养不良、灼痛、复杂区域疼痛综合征II、疼痛的与HIV相关联的神经病变以及糖尿病性神经病变。在另外的实施方案中，这种神经病性疼痛是与选自下组的医学病况相关联的，该组的构成为外伤性神经损伤、多发性硬化症、中风、骨髓空洞症、癫痫、脊髓损伤以及癌症。另一个实施方案是识别出在受试者体内缓解炎症的化合物的方法，该方法包括识别出患有炎症的受试者；给予该受试者(或使该受试者接触)如在此所定义的具有式I的至少一种化合物；并且确定该至少一种化合物在受试者体内是否减轻了炎症。还在此披露了在受试者体内减轻炎症的方法，该方法包括识别出需要减轻炎症的受试者；并且给予该受试者(或使该受试者接触)药学有效量的ERi3激动剂。在一些实施方案中，这种有待治疗的炎症是在眼中。在这些实施方案中的一些中，这种炎症导致了眼睑浮肿、充血、结膜水肿或撕裂。在其他实施方案中，炎症是起因于选自下组的眼部障碍，该组的构成为眼色素层炎、睑炎、睑板腺疾病、青光眼、干眼或黄斑变性，或者是选自下组的全身性炎性疾病的眼部表现，该组的构成为斯耶格伦氏综合征、眼部瘢痕性类天疱疮以及红斑狼疮。在一些实施方案中，这种炎症是在胃肠道中的。在这些实施方案中的一些中，这种炎症是结肠炎或是由结肠炎引起的。在其他实施方案中，这种炎症是起因于关节炎。在一些实施方案中，这种炎症是急性的，而在其他实施方案中，这种炎症是慢性的。还在此披露了在受试者体内减轻过敏性结膜炎的方法，该方法包括识别出需要这种治疗的受试者；并且给予该受试者(或使该受试者接触)药学有效量的ERi3激动剂。还在此披露了在受试者体内减轻IL-4水平的方法，该方法包括识别出需要减轻IL-4水平的受试者；并且给予该受试者(或使该受试者接触)药学有效量的ERi3激动剂。还在此披露了在受试者体内减轻IFN-Y水平的方法，该方法包括识别出需要减轻IFN-γ水平的受试者；并且给予该受试者(或使该受试者接触)药学有效量的ERi3激动剂。还在此披露了在受试者体内治疗神经病性疼痛的方法，该方法包括识别出需要这种治疗的受试者；并且给予该受试者(或使该受试者接触)药学有效量的ERi3激动剂。神经病性疼痛是由神经、脊柱或脑部的异常而引起的，并且包括但不限于幻肢痛、带状疱疹后神经痛、交感反射性营养不良、灼痛、复杂区域疼痛综合征II、疼痛的与HIV相关联的神经病变以及糖尿病性神经病变。神经病性疼痛也与多种医学病况相关联，这些医学病况包括但不限于外伤性神经损伤、多发性硬化症、中风、骨髓空洞症、癫痫、脊髓损伤以及癌症。在此披露的这些方法可用于治疗所有的以上提及的神经病性疼痛的表现。在一些实施方案中，这种神经病性疼痛是机械性痛觉增敏。在其他实施方案中，这种神经病性疼痛是异常性疼痛。还在此披露了在受试者体内治疗或预防癌症的方法，该方法包括识别出需要这种治疗的受试者；并且给予该受试者(或使该受试者接触)药学有效量的具有式I的一种或多种化合物，其中这种癌症选自下组，该组的构成为结肠直肠癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及子宫癌。在一些实施方案中，在以上方法中，具有式I的化合物是选自下组的化合物，该组的构成为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>还在此披露了在受试者体内增加IL-12水平的方法，该方法包括识别出需要增加IL-12水平的受试者；并且给予该受试者(或使该受试者接触)药学有效量的一种ERi3激动剂。在一些实施方案中，这种ERi3激动剂是具有式I的组合物，如在此所说明。在这些实施方案中的一些中，该具有式I的化合物是选自下组，该组的构成为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在一些实施方案中，该有待治疗的受试者是人。在一些实施方案中，将这种ERi3激动剂进行局部给药，而在其他实施方案中，将这种ERi3激动剂经腹膜内进行给药。在其他实施方案中，将这种ERi3激动剂进行口服给药。术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选为哺乳动物，并且最优选为人。这种哺乳动物可选自下组，该组的构成为小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、猫、绵羊、山羊、牛、灵长类动物(如猴子、黑猩猩以及猿)以及人类。术语“治疗有效的量”是用来表明活性化合物或药剂的量，该量引起了所指明的生物或药物应答。这种应答可发生在研究者、兽医、医生或其他临床医师正在研究的组织、系统、动物或人之中，并且包括缓解了所治疗的疾病的症状。另一个实施方案是一种方法，该方法通过培养表达这些雌激素受体的细胞来识别出调节一种雌激素受体活性的一种化合物、用如在此所定义的具有式I的至少一种化合物对这些细胞进行孵育；并且确定这些雌激素受体活性的任何变化以便识别出调节雌激素受体活性的具有式I的化合物。实施例在以下实施例中对本发明的实施方案进行更为详细地披露，这些实施例绝非旨在限制所要求保护的本发明的范围。如在此所采用，以下术语具有其在化学文献中所接受的意义。AcOH乙酸anhyd无水的CDI1，1'-羰基二咪唑DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAP4_二甲基氨基吡啶DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-I(IH)-嘧啶酮DMSO二甲亚砜EDCl1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et2O二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇KHMDS六甲基二硅基胺基钾mCPA3_氯过苯甲酸MeOH甲醇MeCN乙月青NH4OAc乙酸铵NMMN-甲基吗啉HOBt1-羟基苯并三唑Pd/C载钯活性碳TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃uW，丽微波反应器化学实施例1分析程序在一个组合的制备型/分析型Waters/Micromass系统上进行分析，该系统是由配备有电喷雾离子化界面的一种ZMD单一四极质谱仪构成。HPLC系统由具有在线脱气的一个Waters600梯度泵、一个2700样品管理器(samplemanager)以及一个996PDA检测器构成。在一个X-TerraMSC18,5ym4.6x50mm柱上进行分离。缓冲液AIOmM在水中的乙酸铵，缓冲液BIOmM在乙腈/水95/5中的乙酸铵。在IOmin内从10%B至100%B运行一个梯度，在100%B持续lmin，重新平衡6min。该系统以lmL/min运行。为了一些分析，在一个X-TerraMSC18,5ym4.6x50mm柱上进行分离。缓冲液AIOmM在水中的乙酸铵，缓冲液BIOmM在乙腈/水95/5中的乙酸铵。在7min内从30%B至100%B运行一个梯度，在100%B持续lmin，重新平衡5.5min。该系统以lmL/min运行。实施例2:(4_苄氧基-苯基)_苯基-甲酮(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>苯酚类的苄基化作用的标准程序通过(4-苄氧基-苯基)-苯基-甲酮⑴的合成进行例证。将NaH(60%在矿物油中，1.2g，30mmol)加到在DMF(25mL)中的(4_羟基-苯基)-苯基-甲酮的一种冰冷溶液(5g，25.2mmol)中。将得到的混合物在室温下(r.t.)搅拌20分钟。在0°C加入溴化苄(6.lmL,50mmol)。Ih之后反应温度上升至r.t.，并且在这之后再搅拌2h。加入水(20mL)，并且用二氯甲烷(2x30mL)萃取水相。将合并的有机相浓缩，并通过快速色谱法进行纯化(洗脱液100%二氯甲烷)。产率7.0g，96%的1。1H匪R(400MHz，CDCl3)δ7.83(d,J=8.4Hz，2H),7.77(d,J=7.2Hz，2H)，7.58-7.52(m,1H)，7.50-7.32(m,7H)，7.03(d,J=8.4Hz,2H)，5.17(s,2H)。实施例3(4-苄氧基-苯基)-2-氟苯基-甲酮(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使用合成化合物1所说明的程序从(2-氟苯基)(4-羟苯基)甲酮(2.Og)合成标题化合物2。产率2.4g，(96%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.86-7.72(m，2H)，7.50-7.42(m,2H)，7.41-7.28(m,5H)，7.25-7.17(m,1H)，7.15-7.07(m,1H)，7.02-6.94(m,2H),5.10(s，2H)。实施例4:(4-(苄氧基)苯基)(2，3-二氟苯基)甲酮(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>将叔丁基锂的一种溶液(3.0mL，1.2M在戊烷中)加到在THF(20mL)中的苄氧基-4-溴苯的一种冷却的(-78°C)溶液(500mg，1.9mmol)中。经Ih将温度升至-15°C，并且在-15°C下再搅拌2h。加入在THF(13mL)中的MnCl22LiCl2的一种浆(1.9mmol)，并且将该混合物搅拌30min，允许温度达到0°C。加入2，3-二氟苯甲酰氯，并且在r.t.下将该反应搅拌lh。加入水(20mL)，搅拌lOmin。用二氯甲烷(2x20mL)萃取水相，并且将这些有机相组合，并且用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过快速色谱法进行纯化(洗脱液100%庚烷一10%在庚烷中的乙酸乙酯)以给出标题化合物3(320mg，52%产率)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ7.88(d,J=7.5Ηζ，2Η)，7·48-7.15(m，8H)，7·08(d,J=7.5Hz，2H)，5.18(s，2H)。实施例5:(4-(苄氧基)苯基)(2，5-二氟苯基)甲酮(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>该标题化合物根据合成3所说明的程序进行制备。产率510mg，(83%)。1H-WR(400MHz，CDCl3)δd7.88(d，J=7.5Hz，2H)，7.49-7.34(m,5H)，7.28-7.10(m,3H)，7.05(d,J=7.5Hz,2H)，5.18(s,2H)。实施例6(2，6-二氟苯基)(4-(四氢_2H_吡喃_2_基氧基)苯基)_甲酮(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>将在THF(1.5M，2mL，3.0mmol)中ZnBr2的一种溶液在r.t.下在氩气气氛下加到在THF中的(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基)溴化镁的一种溶液(0.2M，15mL，3mmol)中。将该反应混合物搅拌10分钟，用一种干冰丙酮浴冷却。加入四(三苯基膦)钯(50mg)以及在THF(2mL)中的2，6-二氟苯甲酰氯的一种溶液(0.37mL，3mmol)。将混合物在r.t.下搅拌过夜。将有机相用盐水(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到一种固体。通过快速色谱法进行纯化(洗脱液庚烷一20%在庚烷中的乙酸乙酯)。产率318mg，33%(根据1H-NMR大概85%纯)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.78(m,2H)，7.49-7.38(m,1H)，7.14-7.07(m,2H)，7.03-6.95(m,2H)，5.52(t,J=3.1Hz,1H)，3.83-3.80(m,1H)，3.63-3.58(m,1H)，2.10-1.90(m,1H)，1.89-1.85(m,2H)，1.72-1.58(m,3H)。实施例7:1-((4_(苄氧基)苯基)(亚环己基)甲基)-2_氟苯(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>程序A将含有锌粉末(1.2g，18mmol)的一个三颈、圆底烧瓶(IOOmL)安装一个回流冷凝器，排气lOmin，并且用氩气充气。加入THF(15mL)，将反应混合物冷却(-10°C)，并逐滴加入氯化钛(IV)(1.64g，8.62mmol)(释放出黄色烟雾)。该混合物变为黄绿色。在100°C下加热反应混合物lh，并接着冷却至r.t.。加入在THF(15mL)中的4-苄氧基-2'-氟二苯甲酮(flourobenzophenone)(600mg,2.Ommol)以及环己酮(500mg,3.4mmol)的一种溶液，在100°C下将该混合物加热50min，并接着冷却至r.t.。TLC显示该二苯甲酮完全转化。将冷却的混合物倾倒入NaHCO3的一种饱和水性溶液中(200mL)。加入乙酸乙酯(20mL)。将有机相倾析出，并用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成一种淡黄色的浆。通过快速色谱法进行处理(work-up)(洗脱液5%的乙酸乙酯在庚烷中)提供该标题化合物，产率为0.75g(定量)。1H-WR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.20(m,5H)，7.10-6.99(m,4H)，6.98-6.86(m,2H)，6.83-6.77(m,2H)，4.96(s，2H)，2.20(宽s，2H)，2.01(宽s，2H)，1.52(宽s，6H)。程序B将CeCl3(310mg，0.83mmol)加到环己基溴化镁(Immol)与THF(IOmL)的一种冷却的溶液(0°c)中，并且将得到的混合物在0°C下搅拌lOmin。将在THF(IOmL)中的4_0_苄基-2‘-氟二苯甲酮的一种溶液(250mg，0.Slmmol)加到该冰冷的混合物中。将该混合物搅拌20min。加入一个HCl的水溶液(1M，IOmL)，并且将该混合物搅拌0.5h、接着用二氯甲烷萃取(2x20mL)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并且在真空下浓缩成一种浆。1H-NMR显示了多种化合物的一种混合物。将该混合物溶解于二氯甲烷(20mL)以及TFA(2mL)中，在室温下搅拌lh，浓缩成一种浆。通过快速色谱法进行纯化(洗脱液5—15%的乙酸乙酯在庚烷中)提供该标题化合物，产率为240mg(77%)。实施例8:4-(亚环己基(2，6_二氟苯基)甲基)苯酚(7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用针对化合物6的合成所说明的程序B从二苯甲酮5(289mg)合成标题化合物7。在处理中所使用的酸性条件下去除THP保护基团。产率78mg(29%YH-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.30-7.14(m,3H)，6.88-6.81(m,2H)，6.77-6.71(m,2H)，4.85(s,1H)，2.27(d,J=5.38Ηζ，2Η)，2·05(d,J=5.85Hz，2H)，1.71-1.52(m，6H)。实施例9:2-((4-(苄氧基)苯基)(亚环己基)甲基)-1，4_二氟-苯(8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用针对化合物6的合成所说明的程序A从酮4(500mg)合成标题化合物8。产率410mg(68%)01H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.37-7.18(m,5H)，7.02-6.95(m,2H)，6.93-6.83(m,2H)，6.83-6.72(m,3H)，4.92(s,2H)，2.18(宽s，2H)，2.03-1.95(m,2H)，1.55-1.38(m,6H)。实施例10:1-((4-(苄氧基)苯基)(亚环己基)甲基)-2，3-二氟-苯(9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用针对6的合成所说明的程序A从酮3(320mg)合成化合物9。产率210mg(55%)。1H-NmrGoomHz,CDCl3)δppm7.34-7.17(m，5H)，7·01-6.94(m，2H)，6.90-6.77(m，3H)，6·77-6.67(m，2H)，4.91(s，2H)，2·21-2.11(m，2H)，2.01-1.97(m,2H)，1.56-1.39(m,6H)。实施例11:4-(环戊亚基(2，6-二氟苯基)甲基)苯酚(12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用针对6的合成所说明的程序B从酮5(lmm0l)以及环戊基溴化镁(2mmol)合成化合物12。在所使用的酸性条件下去除THP保护基团。产率18mg(16%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.26-7.14(m,1H)，7.13-7.12(m,2H)，6.89-6.85(m,2H)，6.76-6.73(m,2H)，4.75(s，1H),2.50(宽t，J=6·4Ηζ，2Η)，2·13(宽t，J=6·4Ηζ，2Η)，1.75-1.58(m，4H)。实施例121-((4-(苄氧基)苯基)(环戊亚基)甲基)-2-氟苯(13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>使用针对6的合成所说明的程序B从酮2(lg，3.3mm0l)以及环戊基溴化镁(6.6mmol)合成化合物13。产率180mg(17%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.49-7.29(m，5H)，7.25-7.13(m，3H)，7·11-7.02(m，2H)，6.94-6.87(m，3H)，5.04(s，2H)，2.53-2.47(m,2H)，2.22-2.17(m,2H)，1.80-1.58(m,4H)。实施例13:2-(4-(苄氧基)苯基)_2_(2_氟苯基)环庚酮(14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>程序C将化合物6(240mg，0.64mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并加入间氯过苯甲酸(220mg,128mmol,2当量)。将该混合物在r.t.下搅拌3h(TLC表明起始材料的完全转化)。加入TFA(0.5mL)。将该混合物搅拌IOmin0加入饱和的NaHCO3(20mL)以及10%的水性Na2S2O7(IOmL),并且将该混合物搅拌lOmin。将水相分离出，并将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩成一种浆。通过快速色谱法进行纯化(洗脱液5—15%在庚烷中的乙酸乙酯)提供该标题化合物，产率为248mg，定量。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.39-7.22(m,5H)，7.19-7.05(m,1H)，7.05-7.02(m,2H)，6.98-6.85(m,3H)，6.84-6.80(m,2H)，4.96(s,2H)，2.74-2.40(m,4H)，1.78-1.58(m,6H)。实施例14:2_(2，6-二氟苯基)-2-(4-羟苯基)环庚酮(15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用针对化合物14的合成所说明的程序C从化合物7(78mg)合成标题化合物15。产率45mg(60%)。1H-WrgoomHzADCI3)δppm7.21(tt，J=8.46，8.46，6.07，6.07Hz，1H)，6.91-6.78(m,2H)，7.06-6.98(m,2H)，6.73-6.62(m,2H)，3.15(tdd,J=14.83，10.18，2.24，2.24Hz,1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.29(dd,J=15.19，9.22Hz,1H)，1.93-1.44(m，6H)。实施例152-(4-(苄氧基)苯基)_2_(2，5_二氟苯基)环庚酮(16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>使用针对化合物14的合成所说明的程序C从8(410mg)合成标题化合物16。产率230mg(54%)1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.48-7.29(m，5H)，7·21-7.14(m，2Η)，7.14-7.03(m,1H)，7.01-6.83(m,3H)，6.70-6.60(m,1H)，5.05(s,2H)，2.77(ddd,J=12.30，9.59，2.75Hz,1H)，2.69-2.56(m,1H)，2.56-2.48(m,1H)，2.47-2.40(m,1H)，1.99-1.36(m,6H)。实施例16:2-(4-(苄氧基)苯基)_2_(2，3_二氟苯基)环庚酮(17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>使用针对化合物14的合成所说明的程序C从9(210mg)合成标题化合物17。产率IlOmg(50%)01H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7·49-7.29(m，5H)，7.22-7.14(m，2Η)，7·13-7.01(m，lH),6.99-6.91(m，3H)，6.71(tdd，J=8.06，6.42，1.66，1.66Hz，1H)，5.05(s，2H)，2.78(ddd,J=12.34，9.85，2.57Hz,1H)，2.73-2.59(m,2H)，2.53(dd,J=15.19，8.89Hz,1H)，1.90-1.17(m，6H)。实施例17:2-(2，6-二氟苯基)-2-(_4-羟苯基)环庚酮(18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>使用针对化合物14的合成所说明的程序C从苯酚12(18mg)合成标题化合物18。产率:14mg(74%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.29-7.20(m,1H)，7·18-7.10(m，2H)，6.86(dd,JJ=8Hz,J=9Hz,2H)，6.78-6.72(m,2H)，4.93(宽s，1H)，3.08-2.98(m,1H)，2.68-2.61(m,1H)，2.51-2.43(m,1H)，2.42-2.34(m,1H)，2.05-1.57(m,4H)。实施例18:2-(4_(苄氧基)苯基)_2_(2_氟苯基)环庚酮(19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>使用针对14的合成所说明的程序C从13(ISOmg)合成标题化合物19。产率165mg(79%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.52-7.30(m,5H)，7.30-7.15(m,3H)，7.07-7.01(m，3H)，6·94-6.89(m,1H)，6.38(dt,J=7.85，7.85，1.73Hz,1H)，5.09(s，2H)，2·71-2.47(m，3H)，2.40(ddd,J=14.76，10.58，7.22Hz，1Η)，2·00-1.91(m,2Η)，1.86-1.79(m，2H)。实施例192-(2-二氟苯基)_2_(4-羟苯基)环庚酮(20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将化合物14(10mg)溶解于甲醇(IOmL)以及乙酸乙酯(5mL)中。加入5%的钯碳(IOmg)。将氮气鼓泡通过该溶液。将充满氢气的一个气球安装到该系统上。将该混合物搅拌过夜，然后过滤穿过一个C盐塞段，并浓缩成固体。1H-NMR表明完全转化成标题化合物20ο1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.25-7.18(m,1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.05-6.95(m,3H)，6.78-6.72(m,2H)，2.74-2.43(m,4H)，1.80-1.58(m,6H)。实施例202-(2-二氟苯基)-2-(4-羟苯基)环庚酮(21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>使用针对化合物20的合成所说明的程序从化合物19(5mg)合成标题化合物21。产率:3mg01H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.16-7.06(m，3H)，6·97(ddd，J=11.76，8.14，1.28Ηζ，1Η)，6.90-6.73(m，3H)，6.31(dt，J=7.87，7.86，1.74Hz，1H)，4.92(s，1H)，2.69-2.40(m,2H)，2.41-2.23(m,2H)，1.95-1.82(m,2H)，1.83-1.69(m,2H)。实施例21(E)-10a-(4-(苄氧基)苯基)氟-8，9，10，IOa-四氢_7H_苯并[b]_环庚并[d]呋喃(22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将KHMDS(0.2mL，0.5M在甲苯中)加到在甲苯(3mL)以及DMPU(ImL)中的2_(4-(苄氧基)苯基)-2-(2，6-二氟苯基)环庚酮(50mg)的一种溶液中。将反应混合物在90°C下加热2h(TLC表明起始材料的一些转化)。再加热Ih使得起始材料不再进一步转化(根据TLC)。将有机相用水(IOmL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过快速色谱法进行处理(洗脱液庚烷二氯甲烷11)提供了标题化合物22，产率为20mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.49-7.46(m，2H)，7.50-7.34(m，5H)，7.10-7.00(m，1H)，6.96-6.91(m,2H)，6.61-6.59(m,1H)，6.53-6.48(m,1H)，5.73(dd,J=5，9Hz，1H)，5.02(s,2H)，3.07-3.02(m,1H)，2.00-1.20(m,8H)。实施例22(E)-4-(1-氟-8,9,10,10a-四氢_7H_苯并[b]环庚并_[d]呋喃-IOa-基)苯酚(349)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将10%的载钯活性炭(几个mg)加到在乙酸乙酯(2mL)以及乙醇(2mL)中的22(15mg)的一个溶液中。安装了一个充满H2的气球，并且将H2鼓泡通过该溶液，持续15s。15min之后将该混合物过滤，TLC显示22的50%的转化。通过快速色谱法进行处理(洗脱液二氯甲烷-大于5%的乙酸乙酯在二氯甲烷中)提供8mg的标题化合物。回收起始材料(5mg)。LC-MS确认m/z=295(M-I)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.49-7.46(m,2H)，7.05-7.00(m,1H)，6.81-6.79(m,2H)，6.61-6.59(m,1H)，6.53-6.48(m,1H)，5.73(dd,J=4.8,9.2Hz,1H),3.07-3.02(m,1H)，2.00-1.20(m,8H)。实施例23:2-(4_(苄氧基)苯基)_2_(2_氟苯基)环庚醇(23)和2_(2_氟苯基)-2-(4-羟苯基)环庚醇(24)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>程序D将LiALH4的一种溶液(1M，0.15mL)加到在THF(5mL)中的化合物14(60mg,0.15mmol)中。将该混合物搅拌2h。用水(4mL)将反应骤冷，并用乙酸乙酯(20mL)萃取反应混合物。将有机相干燥(Na2SO4),并浓缩成一种固体。在快速色谱分析之后获得醇23(洗脱液庚烷乙酸乙酯10—41)。产率25mg。还分离了脱苄基化的化合物24，产率为IOmg0231H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm8.03-7.98(m,1H)，7.48-7.22(m，6H)，7.18-7.12(m,1H)，7.06-7.02(m,2H)，6.99-6.93(m,1H)，6.90-6.86(m,2H)，5.02(s,2H)，4.12(dd,J=3.4，10.3Hz,1H)，2.54-2.14(m，4H)，1.84-1.48(m,6H)。241H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-7.95(m,1H)，7.29-7.22(m,1H)，7.18-7.11(m,1H)，7.01-6.92(m,3H)，6.76-6.70(m，2H)，5.68(s，2H)，4.10(dd，J=4，10Hz，1H),2.54-2.14(m，4H)，1.82-1.48(m，6H)。实施例242-(2，6-二氟苯基)_2_(4-羟苯基)环庚醇(25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>使用针对23/24的合成所说明的程序D从酮15(45mg)合成标题化合物25。产率20mg(44%)。产物为两个对映异构体对的一个混合物，这些对映异构体通过快速色谱法进行分离(洗脱液5%的乙酸乙酯在二氯甲烷中，Rf0.20和0.22)。对映异构体混合物25A(Rf=0.22)。产率=IOmg01H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.29-7.12(m,1H)，7.08-6.97(m,2H)，6.89-6.78(m,2H)，6.72-6.64(m,2H)，4.74(s，1H)，4.41(t，J=6.95Hz,1H)，2.65-2.55(m,1H)，2.35-2.26(m,1H)，2.23-2.03(m,2H)，1.88-1.80(m,2H)，1.62-1.50(m，4H)。对映异构体混合物25B(Rf=0.20)。产率4mg。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.24-7.ll(m，3H)，6.81(dd，J=11.17，8.26Hz，1H)，6.78-6.69(m，2H)，4.85-4.70(m,1H)，2.73-2.59(m,1H)，2.58-2.43(m,1H)，2.15-2.01(m,1H)，2.01-1.90(m,1H)，1.90-1.67(m,2H)，1.68-1.41(m,4H)。实施例252-(4-(苄氧基)苯基)_2_(2，5_二氟苯基)环庚醇(26)F26使用针对23/24的合成所说明的程序D从酮16(230mg)合成标题化合物26。产率180mg(77%)01H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.85-7.73(m,1H)，7.47-7.28(m,5H)，7.08-6.99(m,2H)，6.99-6.82(m,4H)，5.02(s,2H)，4.10-4.02(m,1H)，2.54-2.40(m,1H)，2.40-2.27(m,1H)，2.25-2.08(m,2H)，1.90-1.17(m,6H)。实施例262-(4-(苄氧基)苯基)_2_(2，3_二氟苯基)环庚醇(27)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>使用针对23/24的合成所说明的程序D从酮17(110mg)合成标题化合物27。产物由两对对映异构体构成(根据1H-WR比率为41)。主要异构体=1H-WR(400MHz，⑶Cl3)δppm7.83-7.73(m,1H)，7.50-7.29(m，5H)，7.11-7.00(m，4H),6.94-6.86(m，2H)，5.03(s,2H)，4.08(dd,J=8.68,4.41Hz,1H)，2.55-2.44(m,1H)，2.41-2.31(m,1H)，2.24-2.13(m,2H)，1.78-1.09(m,6H)。实施例27:4-(1-(2，6-二氟苯基)-2-羟基环己基)苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使用针对23/24的合成所说明的程序D从酮18(12mg)合成标题化合物28。产率10mg(82%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.30-7.21(m,2H),7.18-7.08(m,1Η),6.82-6.72(m,4Η)，4·96(宽s，1Η)，4.78(s,1Η)，2.72-2.64(m,2H)，2.04-1.30(m,6H)。实施例28:2-(4_(苄氧基)苯基)_2_(2_氟苯基)环己醇(29)和4-(1_(2_氟苯基)-2-羟基环己基)苯酚(30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使用针对23/24的合成所说明的程序D从酮19(155mg)合成苄基受保护的标题化合物29。产率130mg(80%)。分离出7mg脱苄基的化合物30，并且通过快速色谱法分离了30的两个对映异构体对。对映异构体混合物A具有最高的Rf值(4mg)，LC-MSm/z=285(M-I)1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.84(dt,J=8.04,7.98,1.91Hz,1H)，7·23-7.17(m,1H)，7·17-7.10(m，3H)，6·90(ddd,J=12.91，7.97，1.56Hz，1Η)，6.76-6.71(m,2Η)，4.71(s,1H)，4.64-4.53(m,1H)，2.62-2.54(m,1H)，2.26-2.19(m,1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.51-1.33(m，4H)。对映异构体混合物B具有最低的Rf值(3mg)，LC-MS/UVm/z=285(M-I)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.39(dt,J=8.21，8.07，1.71Hz，1H)，7·29-7.22(m，2H)，7·21-7.14(m,1H)，7·12-7.06(m,1Η)，6·91(ddd,J=13.08,8.01,1.49Hz,1Η)，6·78-6.73(m，2H)，4·75-4.69(m,1Η)，2·61-2.36(m,2Η)，2.08-1.97(m,1Η)，1.96-1.87(m,1Η)，1.82-1.11(m,4Η)。实施例29:10a-(4-(苄氧基)苯基)_6，7，8，9，10，IOa-六氢_5aH_苯并_[b]环庚并[d]呋喃(31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>程序E将DMPU(100μ1)以及tBuOK(60mg)加到在甲苯(5mL)中的醇23的一种溶液(60mg,0.15mmol)中。在80°C下将混合物搅拌0.5h。(TLC表明起始材料的完全转化)，在真空下浓缩，并通过快速色谱法进行纯化(洗脱液10%的二氯甲烷在庚烷中)，由此提供标题化合物，产率为45mg，77%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.31(m，5H)，7.25-7.17(m，3H),7.01-6.98(m,1H),6.94-6.86(m，4H),5.04(s，2H),4.94(dd,J=3，11Hz，1H)，2.45-2.37(m,1H)，2.26-2.10(m,2H)，1.94-1.85(m,1H)，1.80-1.28(m,6H)。实施例30:4-(l-氟-6，7，8，9，10，10a_六氢-5aH-苯并[b]环庚并[d]_呋喃-IOa-基)苯酚(231(982和983)以及232)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>231(982983)和232使用针对化合物31的合成所说明的程序E，分别从分离的对映异构体混合物25A和25B(10mg和4mg)合成化合物混合物231(982和983)以及232。产率231(2.3mg)以及232(0.8mg)。对映异构体混合物231。产率2·3mg。LCMS/UV,m/z=299(M+l)。1H-NmrGOOMHz,CDCl3)δppm7.20-7.08(m，3H)，6.80-6.71(m，2H)，6.64(dd，J=8.06，0.80Hz，1H)，6.55(ddd，J=9.34,8.28,0.79Hz,lH),4.90(dd,J=6.60，1.77Hz，1H)，4.71(s，1H)，2.39-2.31(m,2H)，2.16(s,1H)，1.91-1.80(m,1H)，1.76-1.25(m,6H)。通过手性HPLC分离231的对映异构体以给出982(1.Omg)和983(1.Omg)，条件如下。分析保留时间982(13.2分钟)和983(16.2分钟)。分析型柱ChiralPakAD(4.6x250mm)流动相庚烷-IPA(955)流速lmL/min。检测230nm制备型柱ChiralPakAD(10x250mm)流动相庚烷-IPA(955)流速5mL/min。检测230nm注射体积100mg/mL浓度1.5mg/mL负载0.15mg对映异构体混合物232。产率0.8mg。确定了LCMS/UV:m/z=299(M+l)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm6.81-6.74(m,2H),6.51(dt,J=6.62,6.57,4.62Hz,1H),6.29-6.26(m,2H)，6.20(dd,J=6.43,0.57Hz,1H)，6.07-5.99(m,1H)，4.88-4.81(m,1H)，4.61(s，1H)，3.58-3.46(m,1H)，2.72-2.57(m,2H)，2.49-1.68(m,7H)。实施例31:10a-(4-(苄氧基)苯基)_2_氟_6，7，8，9，10，IOa-六氢_5aH_苯并[b]环庚并[d]呋喃(32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用针对化合物31的合成所说明的程序E从26(ISOmg)合成标题化合物32。产率141mg(82%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.45-7.28(m,5H)，7.23-7.17(m,2H)，6.93-6.89(m,2H),6.85(dt,J=8.84，8.78，2.74Hz,1H)，6·75(dd,J=8.70,4.21Hz,1H)，6.66(dd,J=8.20,2.75Hz,1H)，5.04(s,2H)，4.95(dd,J=7.29,1.60Hz,1H)，2.37(dd,J=14.43，10.44Hz,1H)，2.17(td,J=14.82，7.50，7.50Hz,1H)，2.08(dd,J=14.61，8.46Hz,1H)，1.85(tdd,J=14.54，11.13，1.54，1.54Hz,1H)，1.79-1.08(m,6H)。实施例32:10a-(4-(苄氧基)苯基)_4_氟_6，7，8，9，10，IOa-六氢_5aH_苯并[b]环庚并[d]呋喃(33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用针对化合物31的合成所说明的程序E从醇27(75mg)合成标题化合物33。产率:51mg(68%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.46-7.30(m，5H)，7·24-7.15(m，2H)，6.96(ddd，J=10.69，8.09，1.23Hz，1H)，6.93-6.88(m，2H)，6.82(dt，J=8.05,7.96，4.31Hz,1H),6.74(dd,J=7.51，1.22Hz，1H)，5.05(d，J=1.60Hz，1H)，5.03(s，2H)，2.39(dd,J=14.35，10.48Hz,1H)，2.26(td,J=14.74，7.38，7.38Hz,1H)，2.12(dd,J=14.62，8.42Hz,1H)，1.94-1.84(m,1H)，1.82-1.04(m,6H)。实施例33:4-(6，7，8，9，10，IOa-六氢-5aH_苯并[b]环庚并[d]呋喃-10a-基)苯酚(SO7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>程序F将载Pd活性炭(10%，25mg)加到在己酸乙酯(5mL)中的化合物31的溶液中。安装一个充满H2的气球。在r.t.下搅拌3h，过滤穿过一个C盐塞段、浓缩、并通过快速色谱法进行纯化(洗脱液100%的二氯甲烷)。产率34mg，定量。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.20-7.13(m,3H)，6.99-6.95(m,1H)，6.92-6.84(m,2H)，6.77-6.72(m,2H)，4.93(dd,J=2,9Hz,1H),4.84(宽s，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.24-2.06(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.78-1.28(m,6H)。实施例34:4-(2_氟-6，7，8，9，10，10a_六氢-5aH_苯并[b]环庚并[d]_呋喃-IOa-基)苯酚(448)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使用针对苯酚807的合成所说明的程序F从化合物32合成标题化合物448。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.18-7.07(m，2H)，6.82(dt，J=8.79,8.79,2.75Hz,1H),6.78-6.69(m,3Η)，6.62(dd,J=8.20,2.73Hz,1Η)，5·08(宽s,1Η),4.91(dd,J=7·30，1.61Hz,1Η)，2.45-2.26(m,1Η)，2.23-1.95(m,2Η)，1.82(tdd,J=14.57，12.67，1.56，1.56Hz,1H)，1.77-1.48(m，4H)，1.44-1.03(m,2H)。实施例35:4-(4-氟_6，7，8，9，10，IOa-六氢-5aH_苯并[b]环庚并_[d]-呋喃-IOa-基)苯酚(447)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使用针对苯酚807的合成所说明的程序F从化合物33(51mg)合成标题化合物447。产率31mg(77%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δppm7.14-7.07(m,2H),6.93(ddd,J=10.68,8.09,1.20Hz,1H),6.78(dt,J=8.02，7.80，4.33Hz，1H)，6.74-6.68(m，3H)，5.00(dd,J=7·26，1.60Hz，1H)，4·95(s，1H)，2·40-2.28(m，1H)，2·22(td，J=14.78，7.49,7.49Hz,1H)，2.14-2.04(m,1H)，1.86(tdd,J=14.64，12.73，1.56，1.56Hz，1H)，1.78-1.49(m,4H)，1.16-0.96(m,1H)，1.43-1.29(m,1H)。实施例36:4-(l-氟-5a，6，7，8，9，9a_六氢二苯并[b，d]呋喃_9a_基)苯酚(130)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用针对化合物31的合成所说明的程序E从醇28(IOmg)合成标题化合物130。确认7LCMS/UV,m/z=285(ESP+)。产率:8mg(79%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.29-7.20(m，2H)，7·16-7.08(m,1Η)，6·81-6.75(m，2H)，6·63(d,J=8Hz,1Η)，6·54(t,J=8Hz,1Η),4.83(t,J=4Hz，1Η)，4·70(s，1Η)，2·38-2.28(m，1Η)，2·17-2.08(m，1Η)，1.98-1.89(m,1Η)，1.87-1.73(m,1Η)，1.72-1.60(m,2Η)，1.55-1.46(m,2H)。实施例37:9b-(4_(苄氧基)苯基)_1，2，3，4，4a，9b_六氢二苯并-[b，d]呋喃(34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用针对化合物31的合成所说明的程序E从醇29(60mg)合成标题化合物34。产率:50mg(88%)。实施例38:4-(5a，6，7，8，9，9a_六氢二苯并[b，d]呋喃_9a_基)苯酚(961)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>使用针对化合物20的合成所说明的程序从化合物34(IOmg)合成标题化合物961。确定了纯度LCMS/UV:m/z=265(M-I)。产率:7mg(93%)。1H-WrgooMHz5CDCI3)δppm7.26-7.20(m,2H)，7.17-7.11(m,1H)，6.87-6.84(m,3H)，6.80-6.77(m,2H)，4.83(t，J=4.29，4.29Hz,1H)，4.67(s,1H)，2.35-2.22(m,1H)，2.05-1.96(m,1H)，1.86-1.50(m,6H)。实施例39生物化学测定的实验说明R_SAT测定R-(受体选择与扩增技术)是一种基于细胞的功能测定，该测定允许实验者监测受体依赖的增殖应答并且在其他地方已有说明。这项技术已经证实了多种受体，包括GPCR((Brauner-Osborne和Brann，1996)、RTK(Burstein等，1998))、细胞因子受体(Piu等，2002)以及核受体(Piu等，2005;Piu等，2006)。这一过程通过部分的细胞转化经由接触抑制的损失以及生长因子依赖而实现。监测是通过用一种半乳糖苷酶报告基因载体转染这些细胞而实现的，这种载体处于一种组成型活性启动子之下。简言之，将ΝΙΗ-3Τ3成纤维细胞植入96孔板DMEM10%小牛血清(Hyclone)中过夜，并且在转染之前长到60%至70%融合。根据制造商的指示使用Polyfect(Qiagen)进行瞬时转染。典型地，一种转染混合物将由该受体以及这种半乳糖苷酶表达载体构成。转染16小时之后，在包含了30%Ultraculture(Hyclone)以及0.4%小牛血清(Hyclone)的DMEM中用不同剂量的配体来孵育细胞以产生一条剂量反应曲线。5天之后，如所说明的(Piuetal.2002)通过向洗涤的细胞加入含有β“半乳糖苷酶底物ο-硝基苯基-D-半乳糖苷酶ONPG的一种溶液(在含有5%NonidetΡ-40洗涤剂的磷酸缓冲盐水中)对孔板进行培育。使用一台酶标仪在420nm对孔板进行读数。将来自R-SAT测定的数据拟合为以下等式r=A+B(x/(x+c))，其中A=最小应答、B=最大应答减去最小应答、c=EC50、r=应答，并且X=配体的浓度。使用曲线拟合软件ExcelFit和GraphPadPrism(SanDiego,CA)产生曲线。荧光素酶报告基因测定HEK293细胞在转染之前在含有10%小牛血清(Hyclone)的DMEM中长到70%融合。在转染当天(第1天)，按照制造商的建议使用Polyfect(Qiagen),将ERa或ERb的表达载体连同一种构建体(包含了荧光素酶基因(Panomics)的一种合成的3*ERE(雌激素应答元件)上游)进行共转染。转染后16小时，用不含血清的DMEM孵育细胞。在第3天，在不含血清的DMEM中用这些试验化合物孵育细胞48小时。然后，通过溶解获得细胞提取物，并且测量荧光素酶活性。所有这些步骤都使用一种可商购的试剂盒(Promega)进行。结合测定在血清饥饿4至6小时之前，用编码ERa或ERβ的表达载体瞬时转染ΗΕΚ293Τ细胞48小时。然后，在经受polytron两次持续10秒之前，通过在冰冷的PBS中刮擦来收获细胞，并随后使用一种冷缓冲液(包含IOmMTrispH7.4UmMEDTAUmMDTT)进行溶解。在4°C下通过以15000g离心30分钟将胞质提取物分离出。在4°C下在包含InM3H-雌二醇的总体积ΙΟΟμL(PerkinElmer,Boston,ΜΑ)中通过过夜孵育在20uL提取物上进行试验化合物或雌二醇对照物的竞争性结合。通过加入100μL葡聚糖(Dextran)涂覆的活性炭将所结合的部分与未结合的部分分开，将所结合的部分孵育10分钟并随后以IOOOrpm离心10分钟。然后，通过液体闪烁来分析样品(每个样品ΙΟΟμL)。然后，使用曲线拟合软件GraphPadPrism来分析数据。表生物化学测定与微粒体稳定性的结果<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>权利要求具有式I的化合物或它的药学上可接受的盐或代谢产物，其中X是选自下组，该组的构成为氧、硫、S＝O、SO2、NR30、CR31R32；n是选自下组的整数，该组的构成为1、2、3以及4；R20是选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的链烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂脂环基、卤烷基、全卤烷基、磺酰基、-C(＝Z)R30、-C(＝Z)OR30、-C(＝Z)NR31R32、-S(O)NR31R32、-S(O)2NR31R32、-P(＝O)(OR30)以及-CH2O(C＝O)R30；R1、R2、R3以及R4各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基(C3-6环烷基)、卤素、C1-6卤烷基、C1-6全卤烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-C(＝Z)R30、-C(＝Z)OR30、-C(＝Z)NR31R32、-C(R30)＝NR31、-NR31R32、-N＝CR31R32、-N(R30)-C(＝Z)R30、-N(R30)-C(＝Z)NR31R32、-S(O)NR31R32、-S(O)2NR31R32、-N(R30)-S(＝O)R30、-N(R30)-S(＝O)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(＝Z)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者位于相邻碳上的R1、R2、R3以及R4中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳，形成C3-6环烯基、芳基、杂芳基或C3-6杂环烯基基团；R5、R6、R7以及R8各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基(C3-6环烷基)、卤素、C1-6卤烷基、C1-6全卤烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-C(＝Z)R30、-C(＝Z)OR30、-C(＝Z)NR31R32、-C(R30)＝NR31、-NR31R32、-N＝CR31R32、-N(R30)-C(＝Z)R30、-N(R30)-C(＝Z)NR31R32、-S(O)NR31R32、-S(O)2NR31R32、-N(R30)-S(＝O)R30、-N(R30)-S(＝O)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(＝Z)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者位于相邻碳上的R5、R6、R7以及R8中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳，形成C3-6环烯基、芳基、杂芳基或C3-6杂环烯基基团；R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基(C3-6环烷基)、卤素、C1-6卤烷基、C1-6全卤烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-C(＝Z)R30、-C(＝Z)OR30、-C(＝Z)NR31R32、-C(R30)＝NR31、-NR31R32、-N＝CR31R32、-N(R30)-C(＝Z)R30、-N(R30)-C(＝Z)NR31R32、-S(O)NR31R32、-S(O)2NR31R32、-N(R30)-S(＝O)R30、-N(R30)-S(＝O)2R30、-OR30、-SR30以及-OC(＝Z)R30；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基以及烷氧基是任选地取代的；或者两个孪位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成羰基基团；或者两个孪位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C3-6环烷基或C2-6杂环烷基基团；或者两个孪位的R11、R12、R13、R14、R15以及R16在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C2-6亚烷基基团；或者位于相邻碳上的R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16中的两个在一起、连同它们所连接的两个居间的碳原子，形成双键；或者R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及一个相邻的R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16所连接的碳原子，形成C3-6环烷基或C2-6杂环烷基基团，条件是R10-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；或者R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及一个非相邻的R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16所连接的碳原子、连同所有居间的碳原子，形成C3-6环烷基或C2-6杂环烷基基团，条件是R10-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；或者R5、R6、R7以及R8之一以及它所连接的碳原子以及R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16之一所连接的碳原子以及至少两个居间的碳原子，或者R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16之一以及它所连接的碳原子以及R5、R6、R7以及R8之一所连接的碳原子以及至少两个居间的碳原子，形成C5-7环烯基或C4-7杂环烷基基团，条件是R5-R16中的一个或多个不存在来完成全部碳原子的八隅体；Z是氧或硫；并且R30、R31以及R32各自独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6链烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C2-6杂脂环基；或者R31与R32在一起、连同它们所连接的氮原子，形成杂环烷基基团；或者R31与R32在一起、连同它们所连接的碳原子，形成C3-6环烷基或杂环烷基基团。FPA00001111793700011.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中针对礼-礼6的多个任选地取代的取代基各自独立地由选自下组的取代基所取代，该组的构成为-CN、卤素、卤烷基、-0((^_6烷基)、_NR31R32、-S(Ch烷基)、-0(CH卤烷基)。3.如权利要求1所述的化合物，其中X是氧或硫。4.如权利要求1所述的化合物，其中Ri、R2、R3以及R4各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的(V6烷基、任选地取代的C3_6环烷基、任选地取代的Cm烷基(C3_6环烷基)、卤素、任选地取代的(V6卤烷基、任选地取代的(卜6卤代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)0R3Q、-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N=CR31R32。5.如权利要求1所述的化合物，其中队术為以及R4各自是选自下组，该组的构成为氢、氟以及氯。6.如权利要求1所述的化合物，其中R5、R6、R7以及R8各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的(V6烷基、任选地取代的C3_6环烷基、任选地取代的Cm烷基(c3_6环烷基)、卤素、任选地取代的(V6卤烷基、任选地取代的Ch卤代烷氧基、-cn、-c(=z)r30>-c(=z)or3Q、-c(=z)nr31r32、-c(r30)=nr31、-nr31r32以及-N=cr31r32。7.如权利要求1所述的化合物，其中R5、R6、R7以及R8各自是选自下组，该组的构成为氢以及氟。8.如权利要求1所述的化合物，其中R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16各自分开地并且独立地选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的Cm烷基、任选地取代的C3_6环烷基、任选地取代的Cm烷基(C3_6环烷基)、卤素、任选地取代的(V6卤烷基、任选地取代的(V6卤代烷氧基、-CN、-C(=Z)R30>-C(=Z)0R3Q、-C(=Z)NR31R32、-C(R30)=NR31、-NR31R32以及-N—CR31R32o9.如权利要求1所述的化合物，其中R1(1、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16各自是选自下组，该组的构成为氢以及氟。10.如权利要求1所述的化合物，其中位于相邻碳上的R1Q、Rn、R12、R13、R14、R15以及R16中的两个在一起，连同它们所连接的两个居间的碳原子，形成双键。11.如权利要求1所述的化合物，其中R2(l是选自下组，该组的构成为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂脂环基以及卤烷基。12.如权利要求1所述的化合物，其中R2。是选自下组，该组的构成为氢以及甲基。13.如权利要求1所述的化合物，其中n是2或3。14.选自下组的化合物，该组的构成为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>15.药物组合物，包括如权利要求1所述的一种或多种化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。16.如权利要求1所述的化合物用于制备药物的用途，该药物是用于在受试者体内减轻炎症、治疗神经病性疼痛、治疗过敏性结膜炎、降低IL-4水平、减少IFN-Y水平、治疗干眼或增加IL-12水平。17.如权利要求16所述的用途，其中该化合物是ER0激动剂。18.如权利要求16所述的用途，其中该炎症是在眼中、在胃肠道中、导致了眼睑浮肿、充血、结膜水肿或撕裂，或者是起因于关节炎、选自下组的眼科障碍，该组的构成为眼色素层炎、睑炎、睑板腺疾病、青光眼、干眼或黄斑变性，或者是选自下组的全身性炎性疾病的眼部表现，该组的构成为斯耶格伦氏综合征、眼部瘢痕性类天疱疮以及红斑狼疮。19.如权利要求16所述的用途，其中该炎症是急性或慢性的炎症，并且该神经病性疼痛是与选自下组的医学病况相关联的，该组的构成为外伤性神经损伤、多发性硬化症、中风、骨髓空洞症、癫痫、脊髓损伤以及癌症。20.如权利要求16所述的用途，其中该药物被制备成局部地、腹膜内、口服或全身进行给药。21.如权利要求16所述的用途，其中该神经病性疼痛是选自下组，该组的构成为痛觉增敏、异常性疼痛、幻肢痛、带状疱疹后神经痛、交感反射性营养不良、灼痛、复杂区域疼痛综合征II、疼痛的与HIV相关联的神经病变以及糖尿病性神经病变。22.如权利要求21所述的用途，其中该痛觉增敏是接触性痛觉增敏。23.如权利要求1所述的化合物用于制备药物的用途，该药物是用于治疗或预防选自下组的病症，该组的构成为炎症性肠综合征；克罗恩病；溃疡性直肠炎或结肠炎；前列腺肥大；子宫肌瘤；乳腺癌；子宫内膜癌；多囊卵巢综合征；子宫内膜息肉；良性乳房疾病；子宫内膜异位；卵巢癌；黑色素瘤；前列腺癌；结肠癌；脑部肿瘤，包括成胶质细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经胶质瘤或脑膜瘤；前列腺炎；间质性膀胱炎；骨密度损失，包括骨质疏松或骨质减少；血胆固醇异常；血脂异常；心血管疾病；动脉硬化；高血压；外周血管病；再狭窄；血管痉挛；神经退行性障碍，包括阿耳茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病或其他痴呆；认知降低；中风；焦虑；阴道萎缩；外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干涩；瘙痒症；交媾困难；频繁排尿；尿失禁；尿道感染；血管舒缩症状，包括面红或热潮红；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨性关节炎或关节病子宫内膜组织异位；银屑病；皮炎；哮喘；胸膜炎；多发性硬化症；系统性红斑狼疮；眼色素层炎；脓毒症；出血性休克；II型糖尿病；急性或慢性炎症；急性或慢性疼痛；肺部病症，包括哮喘或慢性阻塞性肺病；眼科障碍，包括青光眼、干眼或黄斑变性；以及自由基诱导的疾病状态。24.如权利要求1所述的化合物用于制备药物的用途，该药物在受试者体内用于激素替代疗法、降低胆固醇、甘油三酯或LDL的水平、治疗受损的认知或提供神经保护作用、防止怀孕、治疗或预防癌症。25.如权利要求23所述的用途，其中该癌症是选自下组，该组的构成为结肠直肠癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及子宫癌。26.如权利要求1所述的化合物用于制备药物的用途，该药物是用于在体内调整或特异性地激动一种或多种雌激素受体。27.在受试者体内降低炎症、治疗神经病性疼痛、治疗过敏性结膜炎、降低IL-4水平、减少IFN-Y水平、治疗干眼或增加IL-12水平的方法，该方法包括识别出需要降低炎症、治疗神经病性疼痛、治疗过敏性结膜炎、降低IL-4水平、减少IFN-y水平、治疗干眼或增加IL-12水平的受试者；并且给予该受试者药学有效量的一种或多种雌激素受体3(ER3)激动剂，其中该ER0激动剂是如权利要求1所述的化合物。28.如权利要求27所述的方法，其中该炎症是在眼中、在胃肠道中、导致了眼睑浮肿、充血、结膜水肿或撕裂，或者是起因于关节炎、选自下组的眼科障碍，该组的构成为眼色素层炎、睑炎、睑板腺疾病、青光眼、干眼或黄斑变性，或者是选自下组的全身性炎性疾病的眼部表现，该组的构成为斯耶格伦氏综合征、眼部瘢痕性类天疱疮以及红斑狼疮。29.如权利要求27所述的方法，其中该炎症是急性或慢性的炎症，并且该神经病性疼痛是与选自下组的医学病况相关联的，该组的构成为外伤性神经损伤、多发性硬化症、中风、骨髓空洞症、癫痫、脊髓损伤以及癌症。30.如权利要求27所述的方法，其中该ER0激动剂被局部地、腹膜内、口服或全身地给药。31.如权利要求27所述的方法，其中该神经病性疼痛是选自下组，该组的构成为痛觉增敏、异常性疼痛、幻肢痛、带状疱疹后神经痛、交感反射性营养不良、灼痛、复杂区域疼痛综合征II、疼痛的与HIV相关联的神经病变以及糖尿病性神经病变。32.如权利要求20所述的方法，其中该痛觉增敏是接触性痛觉增敏。33.治疗或预防选自下组的多种病症的方法，该组的构成为炎症性肠综合征；克罗恩病；溃疡性直肠炎或结肠炎；前列腺肥大；子宫肌瘤；乳腺癌；子宫内膜癌；多囊卵巢综合征；子宫内膜息肉；良性乳房疾病；子宫内膜异位；卵巢癌；黑色素瘤；前列腺癌；结肠癌；脑部肿瘤，包括成胶质细胞瘤、星形胶质细胞瘤、神经胶质瘤或脑膜瘤；前列腺炎；间质性膀胱炎；骨密度损失，包括骨质疏松或骨质减少；血胆固醇异常；血脂异常；心血管疾病；动脉硬化；高血压；外周血管病；再狭窄；血管痉挛；神经退行性障碍，包括阿耳茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病或其他痴呆；认知降低；中风；焦虑；阴道萎缩；外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干涩；瘙痒症；交媾困难；频繁排尿；尿失禁；尿道感染；血管舒缩症状，包括面红或热潮红；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨性关节炎或关节病子宫内膜组织异位；银屑病；皮炎；哮喘；胸膜炎；多发性硬化症；系统性红斑狼疮；眼色素层炎；脓毒症；出血性休克；II型糖尿病；急性或慢性炎症；急性或慢性疼痛；肺部病症，包括哮喘或慢性阻塞性肺病；眼科障碍，包括青光眼、干眼或黄斑变性；以及自由基诱导的疾病状态；该方法包括识别出需要所述治疗或预防的受试者；并且给予该受试者药学有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物。34.在受试者体内的激素替代疗法、减少胆固醇、甘油三酯或LDL的水平、治疗受损的认知或提供神经保护作用、防止怀孕、治疗或预防癌症的方法，该方法包括识别出需要这种方法的受试者；并且给予该受试者药学有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物。35.如权利要求23所述的方法，其中该癌症是选自下组，该组的构成为结肠直肠癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及子宫癌。36.调整或特异性地激动一种或多种雌激素受体的方法，该方法包括识别出需要所述调整或激动的受试者；并且给予该受试者有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物。全文摘要在此披露了具有式I的化合物，调整雌激素受体活性的方法以及治疗与雌激素受体相关联的病症的方法。文档编号C07D307/91GK101835770SQ200880112942公开日2010年9月15日申请日期2008年10月24日优先权日2007年10月26日发明者B·W·伦德,L·希尔德托弗特,M·古斯塔夫森,R·奥尔森申请人:阿卡迪亚医药公司