γ-分泌酶调节剂的制作方法

专利名称：γ-分泌酶调节剂的制作方法
Y-分泌酶调节剂相关申请参考 本发明要求2007年9月28日提交的US临时申请序列号60/975959的权益。 发明领域本发明涉及某些杂环化合物，其可作为Y分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等) 使用，含有所述化合物的药学组合物，和使用该化合物与组合物的治疗方法，以治疗各种疾 病，包括中枢神经系统病症，例如神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，和关于淀粉状蛋白 质沉积的其它疾病。他们特别可用于降低淀粉状蛋白β (于后文称为Αβ)产生，其有效治 疗因Αβ所造成的疾病，例如阿尔茨海默氏症和唐氏综合征。
背景技术：
阿尔茨海默氏病为一种特征为神经元的退化和损失，以及老人斑的形成和神经原 纤维变化的疾病。目前，阿尔茨海默氏病的治疗被限制于使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂所代 表的病征改善剂(symptom-improving agent)的征状疗法，而预防该疾病进展的基本治疗 则尚未发展。控制病理学症状发作原因的方法必须针对建立阿尔茨海默氏病的基本治疗而 开发。Αβ蛋白质，其为淀粉状蛋白前体蛋白质(于后文称为APP)的新陈代谢产物，被 认为是极大地涉及神经元的退化与损失，以及痴呆症状的发作，例如参阅Klein W L等人， Proceeding National Academy of Science USA，2003 年 9 月 2 日，100 (18)，第 10417-22 页，指出关于可逆记忆丧失的分子基础。Nitsch R M ^ 16 iiL 胃 ^ X, Antibodies against β -amyloid slow cognitivedecline in Alzheimer ' s disease, Neuron,2003 年 5 月 22 日，38 (4),第 547-554页)指出Αβ蛋白质的主要成份为由40个氨基酸组成的A β 40，和在C-末端上 具有两个额外氨基酸的Αβ 42。Αβ 40和Αβ 42倾向于聚集(例如，参阅Jarrell J T等 人，The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seedingof amyloid formation amplications for the pathogenesis of Alzheimer' sdisease, Biochemistry，1993年5月11日，32 (18)，第4693-4697页)，且构成老人斑的主要成份 (例如，Glenner GG 等人，Alzheimer‘ s disease :initial reportof the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloidprotein, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984 年 5 月 16 日，120 (3)，第 885-90 页。
Masters C L ^ Α Amyloid plaque coreprotein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding NationalAcademy of Science USA,1985 年 6 月，82 (12),第 4245-4249 页)。另外，已知APP与早老蛋白基因的突变型，其被发现于家族性阿尔茨海默氏病 中，会增加Αβ 40与Αβ 42的产生(例如，参阅Gouras G K等人，Intraneuronal Aβ 142 accumulation in human brain,American Journal ofPathology, 2000 ^ 1 ^ , 156 (1), M 15-20 页。还参阅 Scheuner D 等人，NatureMedicine, 1996 年 8 月，2 ⑶，第 864-870 页；禾口 Forman M S 等人，Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on 旦-amyloidaccumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal ofBiological Chemistry,1997 年 12 月 19 日，272 (51)，第 32247-32253 页)。因此，预期会降低A 0 40和A 0 42产生的化合物作为控制阿尔茨海默氏病的发展或预 防该疾病的药剂。当APP被0分泌酶分裂，和接着被、分泌酶夹持时，这些A0产生。考虑到此点， 已常识产生、分泌酶和0分泌酶抑制剂以用于降低A0产生的目的。已知的许多所述分 泌酶抑制剂为肽或模拟肽(peptidomimetics)，例如L-685，458。L-685, 458是一种天门冬 氨基酰基蛋白酶转移腐坏模拟物(stalemimic)，为淀粉状蛋白蛋白质前体Y -分泌酶 活性的有效抑制剂(Biochemistry, 2000年8月1日，39 (30)，第8698-8704页)。关于本发明还令人感兴趣的是US 2007/0117798 (Eisai，2007年5月24日公 布)；US 2007/0117839 (Eisai，2007 年 5 月 24 日公布)；US 2006/0004013 (Eisai, 2006 年 1 月 5 日公布)；W0 2005/110422 (Boehringer Ingelheim, 2005 年 11 月 24 日公布)； W0 2006/045554 (Cellzone AG，2006 年 5 月 4 日公布)；W0 2004/110350 (Neurogenetics, 2004 年 12 月 23 日公布)；W0 2004/071431 (Myriad Genetics, 2004 年 8 月 26 日公布)； US 2005/0042284 (Myriad Genetics，2005 年 2 月 23 日公布)和 W0 2006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日公布)。需要新颖化合物、配制剂、治疗和疗法以治疗与A0有关联的疾病和病症。因此， 本发明的一个目的是提供可用于治疗或预防或改善此类疾病与病症的化合物。

发明内容
在许多具体实施方案中，本发明提供新颖杂环化合物种类，作为Y分泌酶调节剂 (包括抑制剂、拮抗剂等)，制备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的药学组 合物，制备包含一种或多种此类化合物的药学配制剂的方法，和使用此类化合物或药学组 合物来治疗、预防、抑制或改善一种或多种与A0有关的疾病的方法。在另一个具体实施方案中，本申请公开了化合物，或所述化合物的药学可接受的 盐、溶剂合物、酯类或前药，所述化合物具有式(I)中所示的一般结构 其中R1，R8，R9，R10, B，W和X独立地选择，且均如下文定义。本发明提供了式⑴化合物。本发明还提供式(I)化合物的药学可接受的盐、酯和溶剂合物。本发明还提供呈纯形式和分离形式的式(I)化合物。本发明还提供式IA至IM化合物。本发明还提供式A9al 至 A9kl，A9nl 至 Aql，A9a 至 A9u，A9ab, Bl-Bll，(+) -Bll,(-)-Bll，B12-B23, C7a 至 C7f 和 D1 化合物。本发明还提供药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合 物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和药学可接受的载体。本发明还提供药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合 物，有效量的一种或多种(例如一种)其它药学活性成份(例如药物)，例如如下文所述，和 药学可接受的载体。式(I)化合物可作为、分泌酶调节剂使用，且可用于治疗和预防疾病，例如中枢 神经系统病症，例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征。因此，本发明还提供用于以下的方法(1)调节(包括抑制、拮抗等)分泌酶的 方法；(2)治疗一种或多种神经变性疾病；(3)抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状蛋白0蛋白 质)沉积于神经组织(例如脑部)中、其上或周围；(4)阿尔茨海默氏病；和(5)治疗唐氏 综合征；其中各方法包括对需要此类治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式 ⑴化合物。本发明还提供联合治疗，用来⑴调节分泌酶，或⑵治疗一种或多种神经变 性疾病，或(3)抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状蛋白0蛋白质)沉积于神经组织(例如脑 部)中、其上或周围，或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合治疗涉及包括给予一种或多种 (例如一种)式(I)化合物和给予一种或多种(例如一种)其它药学活性成份(例如药物) 的方法。式(I)化合物和其它药物可分开地(即每一个以其自有的分开剂型)给予，或式 (I)化合物可与其它药物合并在相同剂型中。本发明还提供方法，用来(1)治疗轻度认知损伤；(2)治疗青光眼；(3)治 疗大脑淀粉状蛋白血管病；(4)治疗中风；(5)治疗痴呆症；(6)治疗微神经胶质增生 (microgliosis) ； (7)治疗脑部发炎；和⑶治疗嗅觉功能丧失；其中各方法包括对需要此 类治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。本发明还提供试剂盒，其在分开的容器中，在单一包装中包含用于组合使用的药 学组合物，其中一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的式(I)化合物，而另一 个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性成份(如下文所述)，该式(I)化合 物与所述另一种药学活性成份的组合量有效地治疗任何上述方法中所提及的疾病或症状。本发明还提供任一种上述治疗方法，其中式(I)化合物选自包括说明性实施例中 的化合物。详细描述在另一个具体实施方案中，本申请公开了化合物，或所述化合物的药学可接受的 盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式(I)中所示的一般结构 其中
R1，R8，R9，R1Q，B，W 和 X 独立地选择；B为
M . H、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、羟烷基、杂环烷基、=
N-0-烷基、_0R15a、= 0或=S，条件是当X为-N(R14)-或=N-，且W为-C(0)_时，B不为= 0 或=S ；W 为-C(0)_ 或-S(0)2_ ；X为-N(R14)-或_C(R6) (R7) _ (且本领域技术人员将明白的是，当对X的任选键结 存在时，则X为-N=或-C(R6)=或_C(R7)=)； 当B为
N , R…时
的各虚线表示任选键结，条件是只
有一个任选键结(一)存在，且当在N(R2) (R12)的氮与相邻环碳间的任选键结存在时，则R 不存在(即B为=N-R2)；
R8
.的虚线表示任选键结，且当此任选键结不存在时，包括
R8、R9和R1Q的部分选自
其中各R21独立地选择；且当任选键结存在时，包括R8、R9和的部分为
的各虚线为任选键结，条件是任选键结(一)在任何特定时间下存在； R1选自H、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、芳 基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环烷 基-可为未取代的，或任选独立地被1-5个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选 自下文所示的部分；R2选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-C(0)R15、-C(0)N(R15) (R16)、_S(0)N(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-S(0)R15、-S(0)2R15、_C( = N0R15)R16 和-P(0) (OR15) (OR16)，且其 中各烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷 基、烯基和炔基独立地为未取代的或被1至5个R21基团取代；R12独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环 基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-C(0)R15、-C(0)N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-S(0)R15、-S(0)2R15、_C( = N0R15)R16 和-P(0) (OR15) (OR16)，且其 中各烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷 基、烯基和炔基独立地为未取代的或被1至5个R21基团取代；各R14相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯 基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-C(0)R15、-C(0)0R15、-C(0) N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-S (0) R15、-S(0)2R15、_C( = N0R15)R16、 和-P(0) (OR15) (OR16)；且其中各烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳 基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基独立地为未取代的或被1至5个R21基团取代；R6选自H、卤基、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷 基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、 芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环 烷基-可为未取代的，或任选独立地被1-5个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地 选自下文所示的部分；R7选自H、卤基、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷 基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、 芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环 烷基-可为未取代的，或任选独立地被1-5个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地 选自下文所示的部分；R8选自H、卤基、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷 基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、 芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环 烷基_为未取代的，或任选独立地被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选 自下文所示的部分；R9选自烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷基_、 杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环烷基_，其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳 烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_和杂环烷基_可 为未取代的，或任选独立地被1-3个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自下 文所示的部分，
25
R10选自键结、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基 院基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_、杂环烷基_和以下部分 其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷 基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_、杂环烷基_，以及上文关于R"1所指的部分，可为未取 代的或任选独立地被1-3个取代基取代，这些取代基可相同或不同，各自独立地选自下文 所示的部分；且1 153独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳烷 基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂 环基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳烷基；R15独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳烷 基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂 环基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳烷基；R16和R17独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环 烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳烷 基；R18为1-5个取代基，独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔 基、_N02、卤基、杂芳基、H0-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、-C(0)0H、_C(0) OR19、-C (0) NHR2°、-C (0) NH2、-C (0) NH2-C (0) N(烷基)2、_C (0) N(烷基)(芳基)、_C (0) N(烷 基)(杂芳基)、-SR19、-S (0) 2R2°、-S (0) NH2、-S (0) NH (烷基)、-S (0) N (烷基)(烷基)、-S (0) NH (芳基)、-S (0) 2NH2、-S (0) 2NHR19、-S (0) 2NH (杂环基)、_S (0) 2N (烷基)2、_S (0) 2N (烷基) (芳基)、-0CF3、-OH,-OR20、-0-杂环基、-0-环烷基烷基、-0-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N (烷 基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳烷基)、-NHC (0) R2°、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH(烷 基)、-NHC(0)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(0)NH(烷基)、-N(烷基)C(0)N(烷基)(烷 基)、-NHS (0) 2R2。、-NHS (0) 2NH (烷基)、-NHS (0) 2N (烷基)(烷基)、_N (烷基)S (0) 2NH (烷 基)和_N(烷基)S(0)2N(烷基)(烷基)；或者，在相邻碳上的两个R18部分可连接在一起，以形成 R19为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；R20为烷基、环烷基、芳基、卤基取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中在R1，R2，R6，R7，R8，R9，R10，R12和R14中的各烷基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基独 立地为未取代的，或被1至5个R21基团取代，该R21基团独立选自烷基、烯基、炔基、 环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤 基、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、_C(0)N(R15) (R16)、_SF5、_0SF5、-Si (R15) 3，其中各 R15 独立地选择，-SR15、-S(0)N(R15) (R16)、-CH(R15) (R16)、_S(0)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15) R16、-P(0) (OR15) (OR16)、-N(R15) (R16)、-烷基 _N(R15) (R16)、_N(R15) C (0) R16、_CH2_N(R15)
C(0)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16) (R17)、-CH2-R15 ；-CH2N(R15) (R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)
S (0) 2R16、-CH2-N (R15) S (0) 2R16、-N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、-N (R15) S (0) N (R16) (R17)、_N (R15) C (0) N(R16) (R17)、-CH2-N(R15) C (0) N(R15) (R17)、_N(R15) C (0) OR16、_CH2_N(R15) C (0) OR16、_S (0) R15、=NOR15、-N3、-N02 和-S (0) 2R15 ；且其中在R21中的各烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基独立地为未取代的，或被1至5个R22基团取代，该 R22基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、_CF3、-CN、-OR15、-C(0) R15、-C (0) OR15,-烷基-C (0) OR15、C (0) N(R15) (R16)、_SF5、_0SF5、-Si (R15) 3，其中各 R15 独立地选 择，-SR15、-S(O)N(R15) (R16)、-S(O)2N(R15) (R16)、-C( = nor15)R16、-P(O) (OR15) (OR16)、-N(R15)
(R16)、-烷基-N (R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) R16、_N (R15) S (0) R16、_N (R15) S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O) 2N(R16) (R17)、-N(R15)S(O)N(R16) (R17)、-N(R15) C (0) N(R16) (R17)、-CH2"N(R15) C (0) N(R16) (R17)、_N(R15) C (0) OR16、_CH2_N(R15) C (0) OR16、_N3、= N0R15、-N02、-S (0) R15 禾口 -s (0)2R15。应该理解的是，本文所述的任何环部分独立地可任选另外与芳基或杂芳基环稠 合，其中由于稠合所形成的环部分可为未取代的，或任选独立地被1-5个可相同或不同的 取代基取代，各取代基独立地选自包括上文所示的R21部分。在本发明的一个具体实施方案中，B为 -0R15a、= 0 或=S，条件是当 X 为-N(R14)-，且 W 为-C(0)_ 时，B 不为=0 或=S。在另一个具体实施方案中，R10选自键结、烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、 烷芳基_、环烷基_、环烷基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_、杂环烷基_和以下部分 其中 X1 为 0、N(R14)或 S; 其中各所述烷基_、烯基_、炔基_、芳基_、芳烷基_、烷芳基_、环烷基_、环烷基烷 基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基_、杂环烷基_，以及上文关于R"1所指的部分，可为未取 代的或任选独立地被1-3个R21取代基取代，该取代基可相同或不同，各自独立地选自下文所示的部分。在另一个具体实施方案中，在R1、R2、R6、R7、R8、R9、R1(l、R12和R14中的各烷基、环烷 基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳烷基、烯 基和炔基独立地为未取代的，或被1至5个R21基团取代，该R21基团独立选自烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、 卤基、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、_C(0)N(R15) (R16)、_SR15、-S (O)N(R15) (R16)、_CH(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15) R16, -P(0) (OR15) (OR16)、_N(R15) (R16)、-烷基 _N(R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_CH2_R15 ；-CH2N (R15) (R16)、-N (R15) S (0) R16、_N (R15) S (0) 2R16、_CH2_N (R15) S (0) 2R16、_N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、_N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_CH2_N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_N (R15) C (0) OR16、-CH2-N(R15) C (0) OR16、-S (0) R15、= NOR15、_N3、_N02 和 _S (0) 2R15 ；且其中在 R21 中的各烷 基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯 基和炔基独立地为未取代的，或被1至5个R22基团取代，该R22基团独立选自烷基、环烷 基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(0) R15、-C(0) OR15、-烷基_C(0) OR15、C(0)N(R15) (R16)、-SR15、-S (0)N(R15) (R16)、_S(0)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15) R16, -P (0) (OR15) (OR16)、-N (R15) (R16)、-烷基-N (R15) (R16)、_N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) R16、_N (R15) S (0) R16、-N (R15) S (0) 2R16、-CH2-N (R15) S (0) 2R16、_N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、_N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N(R15)C(0)N(R16) (R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16) (r17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15) C(O)OR16、-N3、= NOR15、-NO2、-S(O)R15 和-S(O)2R15。因此，本发明的一个具体实施方案涉及式(I)化合物 或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R1，R8，R9，R1Q，B，W 和 X 独立地选择；虚线(-------)表示任选键结，条件是要么对X的任选键结存在，要么对B的任选键
结存在，但不会是这两者(即式(I)化合物是 B选自包括H、烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基烷基_、羟烷基-、_0R15a、=
29o、= s、= n-o-烷基和 条件是(a)当对N的任选键结存在(即对B的任选键结存在)时，则R12取代基不存在 (即 B 部分二Nr2R12为-NR2R12 或=NR2)，和(b)条件是当X为-N(R14)-或=N-，且W为-C(0)_时，则B不为=0或=S W 选自-c(o)-和-s(o)2-; X选自a)当对X的任选键结存在时，-N(R14)-和-C(R6)(R7)-，和 (b)当对X的任选键结不存在时，-n=、-C(R6)=和-C(R7)=； 当在以下部分中的任选键结 存在时，则所述部分为 当在以下部分中的任选键结 不存在时，则所述部分选自 和 其中各R21独立地选择(且在一个具体实施方案中，以下部分而在另一个具体实施方案中，以下部分 而在另一个具体实施方案中，以下部分 而在另一个具体实施方案中，以下部分 而在另一个具体实施方案中，以下部分 R1选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、环烷基、环烷基烷基_、杂芳 基、杂芳烷基_、杂环基和杂环烷基_，且其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳 基_、环烷基、环烷基烷基_、杂芳基、杂芳烷基_、杂环基和杂环烷基-R1基团任选地被1-5 个独立选择的R21取代基取代；R2选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基_、环烯基、杂环基、杂环基烷 基 _、芳基、芳烷基 _、杂芳基、杂芳烷基 _、-CN、-C(0)R15、-C(0)N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、-S(O)2N(R15) (R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C( = N0R15)R16和-P(0) (OR15) (OR16)，且其中 各所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基_、环烯基、杂环基、杂环基烷基_、芳基、芳烷 基_、杂芳基和杂芳烷基-R2基团任选地被1-5个独立选择的R21取代基取代；R6选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、环烷基、环烷基烷基_、 杂芳基、杂芳烷基_、杂环基和杂环烷基_，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷 芳基_、环烷基、环烷基烷基_、杂芳基、杂芳烷基_、杂环基和杂环烷基-R6基团任选地被1-5 个独立选择的R21取代基取代；R7选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、环烷基、环烷基烷基_、 杂芳基、杂芳烷基_、杂环基和杂环烷基_，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷 芳基_、环烷基、环烷基烷基_、杂芳基、杂芳烷基_、杂环基和杂环烷基-R7基团任选地被1-5 个独立选择的R21取代基取代；R8选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、 杂芳基、杂芳烷基_、杂环基和杂环烷基_，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、环烷基、环烷基烷基_、杂芳基_、杂芳烷基_、杂环基和杂环烷基-R8基团任选地被 1-3个独立选择的R21取代基取代；R9选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、 杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环 烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-R6基团任选地被1-3个独立 选择的R21取代基取代；Rltl选自键结、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、烷芳基_、环烷基、环烷基烷基_、杂 芳基、杂芳烷基_、杂环基、杂环烷基_， 其中X1 为 0、N(R14)或 S;其中各所述取代基(排除键结)任选地被1-3个独立选择的R21取代基取 代；R12独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基_、环烯基、杂环基、杂环基 烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、-CN、-C(0)R15、-C(0)N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、-S(O)2N(R15) (R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C( = N0R15)R16和-P(0) (OR15) (OR16)，且其中 各所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基_、环烯基、杂环基、杂环基烷基_、芳基、芳烷 基_、杂芳基和杂芳烷基-R12基团任选地被1-5个独立选择的R21取代基取代；各R14相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基_、 环烯基、杂环基、杂环基烷基_、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基_、-CN、-C(0)R15、-C(0) OR15、-C(0)N(R15) (R16)、-S(0)N(R15) (R16)、_S(0)2N(R15) (R16)、_S (0) R15、_S(0)2R15、_C(= N0R15)R16、和-P(0) (OR15) (OR16)，且其中各所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯 基、杂环基、杂环基烷基_、芳基、芳烷基_、杂芳基和杂芳烷基-R14基团任选地被1-5个独立 选择的R21取代基取代；R15a独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基-、芳烷基-、杂芳 烷基-、芳基环烷基_、芳基杂环基_、(R18)n-烷基_、(R18)n-环烷基_、(R18)n-环烷基烷基_、 (R18)n_杂环基_、(R18)n_杂环基烷基_、(R18)n_芳基_、(R18)n_芳烷基_、(R18)n_杂芳基_和 18) -杂芳烷基-，其中1!为1至5;R15独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基_、杂环基、杂环基烷基_、芳烷基_、杂 芳烷基-、芳基环烷基-、芳基杂环基-、(R18)n-烷基_、(R18)n_环烷基_、(R18)n-环烷基烷 基-、(R18)n_杂环基_、(R18)n-杂环基烷基_、(R18)n-芳基_、(R18)n_芳烷基_、(R18)n-杂芳 基-和(R18)n-杂芳烷基_，其中n为1至5;R16和R17独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基_、杂环基、杂环基烷 基-、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、芳基环烷基-、芳基杂环基、(R18)n-烷基_、(R18) n-环烷基-、(R18)n-环烷基烷基_、(R18)n_杂环基_、(R18)n-杂环基烷基_、(R18)n-芳基_、 (R18)n-芳烷基_、(R18)n-杂芳基_和(R18)n_杂芳烷基_ ；各R18独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、芳烯基_、芳基炔基_、_N02、 卤基、杂芳基、H0-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、_C(0)0H、_C(0)0R19、_C(0) NHR2°、-C (0) NH2、-C (0) NH2-C (0) N(烷基)2、-C (0) N(烷基)(芳基)、_C (0) N(烷基)(杂芳 基)、-SR19、-S(0)2R20、-S(0)NH2、-3(0)朋(烷基)、-5(0)则烷基)(烷基)、-5(0)朋(芳 基)、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、-3(0)2朋(杂环基)、-5(0)#(烷基)2、_S(0)2N (烷基)(芳 基)、-OCF3、-OH、-OR20, -0-杂环基、-0-环烷基烷基、-0-杂环基烷基、-NH2、-nhr2°、-N(烷 基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳烷基)、"NHC (0) R2°、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NH(烷 基)、-NHC(0)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(0)NH(烷基)、-N(烷基)C(0)N(烷基)(烷基)、-NHS (0) 2R2。、-NHS (0) 2NH (烷基)、-NHS (0) 2N (烷基)(烷基)、_N (烷基)S (0) 2NH (烷 基)和_N(烷基)S(0)2N(烷基)(烷基)；或者，在相邻碳上的两个R18部分可连接在一起，以形成X)> 》°>或二 1R19选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基-和杂芳烷基R2°选自烷基、环烷基、芳基、卤基取代的芳基、芳烷基_、杂芳基或杂芳烷基各R21独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基_、环烯基、杂环基、杂环 基烷基_、芳基、芳烷基_、杂芳基、杂芳烷基_、卤基、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、_C(0) N(R15) (R16)、-SF5、-0SF5、-Si (R15)3，其中各 R15 独立地选择，_SR15、_S(0)N(R15) (R16)、-CH(R15) (R16)、-S(0)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15) R16, -P(0) (OR15) (OR16)、_N(R15) (R16)、-烷基 _N(R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_CH2_R15 ；-CH2N (R15) (R16)、-N (R15) S (0) R16、_N (R15) S (0) 2R16、_CH2_N (R15) S (0) 2R16、_N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、_N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_CH2_N (R15) C (0) N (R16) (R17)、_N (R15) C (0) or16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、= NOR15、-N3、-NO2 和-S (0) 2R15 ；且 其中在R21中的各烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基_、杂环基、杂环基烷基_、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基_、烯基和炔基任选地被1至5个R22基团取代，该R22基 团独立地选自烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、_CF3、-CN、-OR15、-C(0) R15、-C (0) OR15,-烷基-C (0) OR15、C (0) N(R15) (R16)、_SF5、_0SF5、-Si (R15) 3，其中各 R15 独立地选 择，-SR15、-S(O)N(R15) (R16)、-S(O)2N(R15) (R16)、-C( = NOR15)R16、-P(O) (OR15) (OR16)、-N(R15)
(R16)、-烷基-N (R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、_CH2_N (R15) C (0) R16、_N (R15) S (0) R16、_N (R15) S(O)2R16、-ch2-n(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O) 2N(R16) (R17)、-N(R15)S(O)N(R16) (R17)、-N(R15) C (0) N(R16) (R17)、-CH2"N(R15) C (0) N(R16) (R17)、_N(R15) C (0) OR16、_CH2_N(R15) C (0) OR16、_N3、= N0R15、-N02、-S (0) R15 禾口 -s (0)2R15。在本发明的一个具体实施方案中，R1(l选自键结、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基_、 烷芳基_、环烷基、环烷基烷基_、杂芳基、杂芳烷基_、杂环基、杂环烷基_，
其中X1 为 0、N (R14)或S; 其中各所述Rw取代基(排除Rw键结)任选地被1-3个独立选择的R21取代基取 代。在一个具体实施方案中，各R21独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环 烷基烷基_、环烯基、杂环基、杂环基烷基_、芳基、芳烷基_、杂芳基、杂芳烷基_、卤 基、-CN、-OR15、-C(O) R15, -C(O) OR15、-C (O)N(R15) (R16)、-SR15, -S(O)N(Ris) (R16)、-CH(R15) (R16)、-S(O)2N(Ris) (R16)、-C( = NOR15) R16、-P(O) (OR15) (OR16)、_N(R15) (R16)、-烷基 _N(R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、-CH2-R15「CH2N (R15) (R16)、-N (R15) S (0) R16、-N (R15) S (0) 2R16、-CH2-N (R15) S (0) 2R16、-N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、-N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、-CH2-N (R15) C (0) N (R16) (R17)、-N (R15) C (0) OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、_S(0)R15、= NOR15、-N3、-NO2 和-S(O)2R15 ；且其中在 R21 中的各 烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳 烷基_、烯基和炔基任选地被1至5个R22基团取代，该R22基团独立地选自烷基、环烷基、 环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15, -C(O) OR15、-烷基-C(O) OR15、C(O)N(Ris) (R16)、-SR15, -S(O)N(R15) (R16)、-S(O)2N(Ris) (R16)、-C( = NOR15)R16, -P(O) (OR15) (OR16)、-N (R15) (R16)、-alkyl-N (R15) (R16)、-N (R15) C (0) R16、-CH2-N (R15) C (0) R16、-N (R15) S (0) R16、-N (R15) S (0) 2R16、-CH2-N (R15) S (0) 2R16、-N (R15) S (0) 2N (R16) (R17)、-N (R15) S (0) N (R16) (R17)、-N(R15)C(O)N(Rie) (R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(Rie) (R17)、-N(R15)C(O) OR16, -CH2-N(Ris)
C(O)OR16、-N3、= NOR15、-NO2、-S(O)R15 和-S(O)2R15。应该理解的是，在式(I)中的各环部分取代基独立地可任选与芳基或杂芳基环稠 合，其中由于稠合所形成的环部分可任选被1-5个独立选择的R21取代基取代。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且至少 一个(例如1至2个)R21选自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且至少 一个R21选自-SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且至少 一个 R21 选自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一选自-SF5、OSF5 和-Si (R15) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一选自-SF5、OSF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一选自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个选自-SF5、OSF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个选自-SF5、OSF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个选自-SF5、-OSF5和-Si(CH3)3。
在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且至少 一个(例如1至2个)R21选自-SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且至少 一个R21选自-SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且至少 一个 R21 选自-SF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一选自-Si(R15)3。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一选自-SF5和-Si (R15) 3,和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一选自-SF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个选自-SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个选自-SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个选自-Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一为-SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个为-SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一为-OSF5。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个为-OSF5。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一为-Si(R15)3。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一为-Si(R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，有1至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团之一为 _Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个是相同或不同的-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个是相同或不同的-Si (R15) 3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，有2至5个R21基团存在于式(I)中，且R21基 团中的两个为_Si(CH3)3。在本发明的一个具体实施方案中，对X的任选键结存在，对B的任选键结不存在，且 X 选自:-N=、-C(R6)=和-C(R7)=。在本发明的另一个具体实施方案中，对X的任选键结不存在，对B的任选键结存 在，且 X 选自-N(R14)-^P -C(R6) (R7)-O在一个具体实施方案中，本发明公开了化合物，其由结构式(I)表示，或其药学可 接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中各个部分描述于上文。在式(I)的另一个具体实施方案中，当B为
的各虚线表示任选键结，条件是仅
有一个任选键结(---)存在，且当在N(R2) (R12)的氮与相邻环碳间的任选键结存在时，则R12 不存在(即B为=N-R2)。在另一个具体实施方案中，B为H。在另一个具体实施方案中，B为烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊
氧基和己氧基)。在另一个具体实施方案中，B为烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基)。在另一个具体实施方案中，B为环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环 庚基)。在另一个具体实施方案中，B为杂环烷基(例如哌啶基与吡咯烷基)。在该具体实 施方案的一个实例中，B为哌啶基部分 在该具体实施方案的另一个实例中，B为吡咯烷基部分 在另一个具体实施方案中，B为烷氧基烷基_(例如CH3-0-CH2-、CH3-O-CH2-CH2-、 CH3-O-CH2-CH2-CH2-、和 CH3-O-CH2-CH2-CH2-CH2-)。在另一个具体实施方案中，B为羟基烷基(例如H0-CH2-、HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-、和 HO-CH2-CH2-CH2-CH2-)。在另一个具体实施方案中，B为_0R15a。在另一个具体实施方案中，B为=O0在另一个具体实施方案中，B为=S0在另一个具体实施方案中，B为=N-O-烷基(例如=N-O-CH3)。在另一个具体实施方案中，B为=N-R2，其中R2为被-OR15取代的烷基，其中R15为 H(即 B 为=N-烧基-0H,例如 H0-CH2-N =、H0-CH2_CH2-N =、H0-CH2_CH2-CH2-N =、和
ho-ch2-ch2-ch2-ch2-n =)。在另一个具体实施方案中，B为=N-R2(例如=NH、甲氧基-N =、乙氧基N =、丙 氧基-N=、丁氧基-N =、戊氧基-N =、己氧基-N =、甲基-N =、乙基-N =、丙基-N =、 丁基-N =、戊基-N =、己基-N =、环丙基-N =、环丁基-N =、环戊基-N =、环己基-N =、环庚基-n =、= o、ch3-o-ch2-n =、ch3-o-ch2-ch2-n =、ch3-o-ch2-ch2-ch2-n =、禾口 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-n =)。在另一个具体实施方案中，B选自=NH、烷氧基-N =、烷基-N =、环烷基_N =、= 0、烷氧基烷基-N =、= S和羟烷基-N =。在另一个具体实施方案中，B选自=NH、甲氧基_N=、乙氧基N=、丙氧基_N=、 丁氧基-N=、戊氧基-N =、己氧基-N =、甲基-N =、乙基-N =、丙基-N =、丁基-N =、 戊基-N =、己基-N =、环丙基-N =、环丁基-N =、环戊基-N =、环己基-N =、环庚基-N
=、ho-ch2-n =、ho-ch2-ch2-n =、ho-ch2-ch2-ch2-n =、ho-ch2-ch2-ch2-ch2-n =、= 0、 ch3-o-ch2-n =、ch3-o-ch2-ch2-n =、ch3-o-ch2-ch2-ch2-n =、和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-n =。在另一个具体实施方案中，B选自H、烷氧基、烷基、环烷基、=0、烷氧基烷基-、= S和羟烷基-。在另一个具体实施方案中，B选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧 基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚
基、ho-ch2-、ho-ch2-ch2-、ho-ch2-ch2-ch2-、ho-ch2-ch2-ch2-ch2-、 = 0、ch3-o-ch2-、 ch3-o-ch2-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-ch2-、和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-。在另一个具体实施方案中，X为-N(R14)-(例如X为-NH-)。在另一个具体实施方案中，X为-N=。在另一个具体实施方案中，X为-C(R6) (R7)-(例如X为-CH2)。在另一个具体实施方案中，X为-C(R6)=或_C(R7)=(例如X为-CH =)。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，且B为=N-R2。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，且W为_C(0)_。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，且W为_S(0)2_。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，且R2为烷基。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，R2为烷基，且W为_C(0)_。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，R2为烷基，且W为_S(0)2_。在另一个具体实施方案中，X为-NH_，B为=N-R2，且R2为环烷基。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，R2为环烷基，且W为_C(0)_。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，R2为环烷基烷基，且W 为-s(0)2-。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，且B为=N-烷基-0H (即B为=N-R2，其中 R2为被-OR15取代的烷基，且其中R15为H)。在另一个具体实施方案中，X为-NH_，B为=N-烷基-0H，且W为-C(0)-。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-烷基-0H，且W为-S (0) 2_。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，且R2为烷氧基烷基_。
在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为= N_R2，R2为烷氧基烷基_，且W 为-c(0)-。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为= N_R2，R2为烷氧基烷基_，且W 为-s(0)2-。在另一个具体实施方案中，X为-N =，且B为烷氧基。在另一个具体实施方案中，X为-N =，B为烷氧基，且W为-C(0)-。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为烷氧基，且W为-S(0)2_。在另一个具体实施方案中，X为-N =，且B为杂环烷基。在另一个具体实施方案中，X为-N =，B为杂环烷基，且W为-C (0) _。
在另一个具体实施方案中，X为-N =，B为杂环烷基，且W为-S (0) 2_。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，且B为=N-0-烷基。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-0-烷基，且W为_C (0)-。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-0-烷基，且W为_S (0) 2_。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，且R2为H。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，R2为H，且W为_C(0)_。在另一个具体实施方案中，X为-NH-，B为=N-R2，R2为H，且W为_S(0)2_。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且R21基团中的至少一个 (例如1至2个)选自-3&、-(^5和-510 15)3，其中各1 15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且R21基团中的至少一个 (例如1至2个)选自-5&、-(^5和-51(1 15)3，且各1 15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且R21基团中的至少一个 (例如 1 至 2 个)选自-SF5、-0SF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且一个R21选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且一个R21选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且一个R21选 自-SF5、-0SF5* -Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且两个R21基团选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且两个R21基团选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且两个R21基团选 自-SF5、-0SF5*-Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且一个R21为_SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且两个R21基团为_SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且一个R21为_0SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且两个R21基团为_0SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且一个R21为-Si (R15)3，其
39中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且一个R21为-Si (R15)3，和 各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且一个R21为-Si (CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且R21基团中的两个是相 同或不同的-Si (R15)3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且R21基团中的两个是相 同或不同的-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且R21基团中的两个 为-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为芳基，和该芳基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为芳基，和该芳基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为芳基，和该芳基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5* -Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5* -Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基团 为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团之一选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基团 为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团之一选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3, 和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基团 为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团之一选自-SF5、-0SFjn-Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21 基团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团中的两个选自-SF5、-0SF5 和-Si(R15)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21
40基团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团中的两个选自-SF5、-OSF5 和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21 基团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团中的两个选自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团之一为_SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团中的两个为_SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团之一为-0SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团中的两个为-0SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团之一为-Si (R15)30在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团之一为-Si (R15) 3,和各R15是相 同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团之一为-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团中的两个为-Si (R15)30在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基团 为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团中的两个为-Si (R15) 3,和各R15是 相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且该R21基 团为苯基，和该苯基被一个或多个R22基团取代，且R22基团中的两个为-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且至少一个 (例如1至2个)R21基团选自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且至少一个 (例如1至2个)R21基团选自-SF5、-OSF5和-Si (R15)3,和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且至少一个 (例如 1 至 2 个)R21 基团选自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和至少一个(例如1至2个)R21基团选自:-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独 立地选择。
在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和至少一个(例如1至2个)R21基团选自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3,且各R15是 相同或不同的烷基。
在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和至少一个(例如1至2个)R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 的至少一个(例如1或2个)R21基团选自-3&、-(^5和-510 15)3，其中各1 15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 的至少一个(例如1或2个)R21基团选自-5&、-(^5和-51(1 15)3，和各1 15是相同或不同 的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 的至少一个(例如1或2个)R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 之一个R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 之一个R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3,和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 之一个 R21 基团选自-SF5、-0SF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少两个(例如2至3个，或2个，或3个)R21基团取代，且在该苯基 上的两个R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少两个(例如2至3个，或2个，或3个)R21基团取代，且在该苯基 上的两个R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少两个(例如2至3个，或2个，或3个)R21基团取代，且在该苯基 上的两个R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 之一个R21基团为-SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 之一个R21基团为-0SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 之一个R21基团为-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。
42
在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 之一个R21基团为-Si (R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在该苯基上 之一个R21基团为-Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在该苯基上的两个R21基 团为-sf5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在该苯基上的两个R21基 团为-osf5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在该苯基上的两个R21基 团为-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在该苯基上的两个R21基 团为-Si(R15)3，和各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被R21基团取代的芳烷基_，且该芳基部 分为苯基，和该苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在该苯基上的两个R21基 团为-Si(CH3)3。在另一个具体实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学可接受的 盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式(I)中所示的一般结构，其中在本发明的另一个具体实施方案中，R1被R21基团取代，且R21基团中的两个 是-Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为芳基，且所述芳基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为芳基，且所述芳基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为芳基，且所述芳基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22基团选 自-SF5、-0SF5* -Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21 基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22选 自-SF5、-0SF5和-Si (R15)3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21 基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22选
43自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且至少一个(例如1至2个)R22选 自-SF5、-OSF5 和-Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21 基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团之一选自-SF5、-OSF5 和-Si(R15)315在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21 基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团之一选自-SF5、-OSF5 和-Si (R15)3，且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21 基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团之一选自-SF5、-OSF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所 述R21基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团中的两个选 自-SF5、-OSF5 和-Si(R15)3O在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所 述R21基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团中的两个选 自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所 述R21基团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团中的两个选 自-SF5、-OSF5 和-Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团之一是_SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团中的两个是-SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团之一是-0SF5。 在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团中的两个是-0SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团之一是-Si (R15)3O在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团之一是-Si (R15) 3,且各R15 是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团之一是-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团中的两个是-Si (R15)30
在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团中的两个是-Si (R15) 3,且 各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被一个或多个R22基团取代，且所述R22基团中的两个是-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且至少一个 (例如1至2个)R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且至少一个 (例如1至2个)R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3,且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且至少一个 (例如 1 至 2 个)R21 基团选自-SF5、-0SF5 和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，且至少一个(例如1至2个)R21基团选自-SF5、-0SFjn-Si(R15)3，其中各R15 独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，且至少一个(例如1至2个)R21基团选自:-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3,且各R15是 相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，且至少一个(例如1至2个)R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且且在 所述苯基上的至少一个(例如1或2个)R21基团选自-SF5、-0SFjn -510 15)3，其中各栌 独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且且在 所述苯基上的至少一个(例如1或2个)R21基团选自-5&、-(^5和-51(1 15)3，且各1 15是 相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且且在 所述苯基上的至少一个(例如1或2个)R21基团选自:-SF5、-0SFj -Si(CH3)3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在所 述苯基上的一个R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在所 述苯基上的一个R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3,且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在所 述苯基上的一个R21基团选自-SF5、-0SF5和-Si (CH3) 3。
在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少两个(例如2至3个，或2个，或3个)R21基团取代，且在 所述苯基上的两个R21基团选自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少两个(例如2至3个，或2个，或3个)R21基团取代，且在 所述苯基上的两个R21基团选自-SF5、-OSF5和-Si (R15) 3,且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少两个(例如2至3个，或2个，或3个)R21基团取代，且在 所述苯基上的两个R21基团选自-SF5、-OSF5和-Si (CH3) 3。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在所 述苯基上的一个R21基团是-SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在所 述苯基上的一个R21基团是-0SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在所 述苯基上的一个R21基团是-Si (R15)3,其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在所 述苯基上的一个R21基团是-Si (R15)3,且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少一个(例如1至3个，或1至2个)R21基团取代，且在所 述苯基上的一个R21基团是-Si (CH丄。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在所述苯基上的两 个R21基团是-SF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在所述苯基上的两 个R21基团是-OSF5。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在所述苯基上的两 个R21基团是-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基-，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在所述苯基上的两 个R21基团是-Si (R15)3,且各R15是相同或不同的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1是被R21基团取代的芳烷基_，且所述芳基 部份为苯基，以及所述苯基被至少两个(例如2至3个)R21基团取代，且在所述苯基上的两 个 R21 基团是-Si(CH3)315
在另一个具体实施方案中，本发明公开了化合物，或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式(I)中所示的一般结构，其中X 为-N(R14)-;W 为-C (0) _ ；R8为H或甲基；R10为芳基-，且所述芳基_被1-3个取代基取代，该取代基可相同或不同，各自独 立地选自卤基、烷基、-CN、-NH2、-NH (烷基)、-N (烷基)2、羟基和烷氧基；R9为杂芳基，其被1-3可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷 基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基和烷氧基；且R1独立地选自烷基、烷基-OH、 在另一个具体实施方案中，R10为 在另一个具体实施方案中，R9为4-甲基-咪唑-1-基 在另一个具体实施方案中，R1独立地选自烷基、烷基-0H、未取代的芳烷基_、其中 芳烷基_的芳基_部份被1-3个卤素取代的所述芳烷基，未取代的芳基_和其中芳基_被 1-3个卤素取代的所述芳基。在另一个具体实施方案中，R10选自芳基和被一个或多个R21基团取代的芳基，且所 述R9选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂芳基，其中各R21独立地选择。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，Rltl为被一个R21基团取代的芳基，其中 所述R21基团为-OR15。在一个实例中，R15为烷基。在另一个实例中，R15为甲基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，Rltl为被一个R21基团取代的苯基，其中 所述R21基团为-OR15。在一个实例中，R15为烷基。在另一个实例中，R15为甲基。在另一个具体实施方案中，Rki为被一个R21基团取代的苯基，且所述R9为被一个 R21基团取代的咪唑基，其中各R21独立地选择。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R10为杂芳基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为杂芳基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为被一个或多个(例如一个)独立 选择的R21基团取代的杂芳基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为被一个或多个(例如一个)独立 选择的R21基团取代的杂芳基，其中各R21基团是相同或不同的烷基(例如甲基)。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为被一个R21基团取代的杂芳基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为被一个R21基团取代的杂芳基，其 中R21为烷基(例如甲基)。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为咪唑基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为被一个或多个(例如一个)独立 选择的R21基团取代的咪唑基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为被一个或多个(例如一个)独立 选择的R21基团取代的咪唑基，其中各R21基团是相同或不同的烷基(例如甲基)。在式⑴化合物的另一个具体实施方案中，R9为被一个R21基团取代的咪唑基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为被一个R21基团取代的咪唑基，其 中R21为烷基(例如甲基)。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为任选被一个或多个R21基团取代的 杂芳基，且R"1为任选被一个或多个(例如一个)R21基团取代的芳基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为任选被一个R21基团取代的杂芳 基，且R"1为任选被一个R21基团取代的芳基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为任选被一个或多个R21基团取代的 杂芳基，且R"1为任选被一个或多个(例如一个)R21基团取代的苯基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为任选被一个R21基团取代的杂芳 基，且R"1为任选被一个R21基团取代的苯基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为任选被一个或多个R21基团取代的 咪唑基，且R"1为任选被一个或多个(例如一个)R21基团取代的芳基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为任选被一个R21基团取代的咪唑 基，且R"1为任选被一个R21基团取代的芳基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为任选被一个或多个R21基团取代的 咪唑基，且R"1为任选被一个或多个(例如一个)R21基团取代的苯基。在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R9为任选被一个R21基团取代的咪唑 基，且R"1为任选被一个R21基团取代的苯基。在另一个具体实施方案中，R9-R10-部份为 其中q为0，1或2，例如
其中R15为烷基(例如甲基)，例如

在另一个具体实施方案中，R9-R10-部份为
在另一个具体实施方案中，R9-R10-部份为
其中r9-R1(i-部份为


在另一个具体实施方案中，r9-R10-部份为

在另一个具体实施方案中，R9-R10-部份为 在另一个具体实施方案中，R9-R10-部份为 在另一个具体实施方案中，R9-R10-部份为 在另一个具体实施方案中，R9-R10-部份为 在另一个具体实施方案中，R9-R10-部份为 在另一个具体实施方案中，R1基团为 其中R21为未取代的，或被一个或多个独立选择的R22基团取代。在另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳 基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基为苯基，且所 述烷基为甲基或乙基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或多个 R22基团取代；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或多个 R22基团取代，其中各R22基团是相同或不同的卤基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或两个 R22卤基取代；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或两个 R22卤基取代，其中卤基为F。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22基团取代，且各R22基团是相同或不同的卤基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为芳基，和所述芳基被一个或多个R22基团取代。
在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为芳基，和所述芳基被一个或多个R22基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个R22卤基取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个R22卤基取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被一个r22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被两个相同或不同的R22卤基取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被两个相同或不同的R22卤基取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被两个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，且所述苯基被两个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被三个相同或不同的R22卤基取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被三个相同或不同的R22卤基取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被三个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基 团为苯基，和所述苯基被三个R22F基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为被一个或多个独立选择的R21基团取代 的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为 其中各R21独立地选择，且各R21独立地为未取代的，或被一个或多个独立选择的 R22基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为 其中一个R21为未取代的或经取代的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为 其中一个R21为未取代的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为 其中一个R21为经取代的烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为 其中一个R21为未取代的或经取代的烷基，而另一个R21为未取代的或经取代的芳基(例如苯基)。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为 且R21为未取代的或被一个或多个独立选择的R22基团取代。在本发明的另一个具体实施方案中，R1为 且R21为未取代的芳基(例如苯基)或被一个或多个独立选择的R22基团取代的芳 基(例如苯基)。式(I)化合物的其它具体实施方案涉及R1为被一个R21基团取代的烷基的任何一
个具体实施方案，其中所述烷基为 式(I)化合物的其它具体实施方案涉及R1为被一个R21基团取代的烷基的任何一 个具体实施方案，其中所述烷基为 式(I)化合物的其它具体实施方案涉及R1为被一个R21基团取代的烷基的任何一
个具体实施方案，其中所述烷基为 式(I)化合物的其它具体实施方案涉及R1为被一个R21基团取代的烷基的任何一
个具体实施方案，其中所述烷基为 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，R1是 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 在另一个具体实施方案中，R1选自
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 在另一个具体实施方案中，R1选自 \rS^T0SF5 和1在另一个具体实施方案中，R1选自 在另一个具体实施方案中，R1选自 在另一个具体实施方案中，R10选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂芳基， 且所述R9基团选自杂芳基(例如咪唑基)和被一个或多个(例如一个或两个，或一个)R21 基团(例如烷基，例如甲基)取代的杂芳基(例如咪唑基)，且其中各R21独立地选择。在另一个具体实施方案中，(1)
R1为被一个R21基团取代的烷基，或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团被一个或多个独立选择的R22基 团取代，和R1(l选自芳基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的芳基，且R9选自杂芳基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的杂芳基。在另一个具体实施方案中，(2)R1为被一个苯基取代的烷基，或R1为被一个苯基取代的烷基，且所述苯基被一个或多个独立选择的R22基团取代， 和R1(l选自苯基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的苯基，且R9选自咪唑基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的咪唑基。在另一个具体实施方案中，(3)R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，或R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一个或多个独立选择的卤基取 代，和R10选自苯基和被一个或多个独立选择的-OR15基团取代的苯基，且R9选自咪唑基和被一个或多个独立选择的烷基取代的咪唑基。在另一个具体实施方案中，(4)R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，或R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一个或两个独立选择的卤基取 代，和R1(l选自苯基和被一个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15为烷基， 且R9选自咪唑基和被一个或两个独立选择的烷基取代的咪唑基。在另一个具体实施方案中，(5)R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，或R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一个或两个F取代，和R1(l选自苯基和被一个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15为甲基， 且R9选自咪唑基和被一个或两个独立选择的甲基取代的咪唑基。在另一个具体实施方案中，(6)R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，或R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一个或两个F取代，和R10为被一个-OR15基团取代的苯基，其中R15为甲基，且R9选自咪唑基和被一个甲基取代的咪唑基。在另一个具体实施方案中，(7)R1 选自 其中R9-Rlt1-部分为

/-n^V^ 或
y n^
烧基ο在另一个具体实施方案中，(8)R1 选自
酬 其中R9-Riq-部分为或 ^νΑ^1 在另一个具体实施方案中，R1选自 其中R9-Riq-部分为 或 在另一个具体实施方案中，R1选自
其中R9-R1Q-部分为
且
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
R9-R10-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 及且R9-R10-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 且
OSF5 ,F R9-R10-部分为或 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
r9-r10-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10－部分为
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
R9-Riq-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-Riq-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 其中R9-R1q-部分为

烷基。 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 其中R9-Rlt1-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 其中R9-Riq-部分为
烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 其中R9-Riq-部分为

在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
且
烷基
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 及 R9-R10-部分为
烷基。在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为 在另一个具体实施方案中，W为-C(0)-。在另一个具体实施方案中，W为-S(0)2_。
A R12在另一个具体实施方案中，B选自B* ^NN' -0R15a、=0或=S
的组。在另一个具体实施方案中，本申请公开了化合物，或所述化合物的药学可接受的
盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下文所示的一般结构 和 在另一个具体实施方案中，本申请公开了化合物，或所述化合物的药学可接受的 盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下文所示的一般结构 和 在另一个具体实施方案中，本申请公开了化合物，或所述化合物的药学可接受的
盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下文所示的一般结构 和 另一个具体实施方案涉及式(IA)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IB)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IC)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(ID)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IE)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IF)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IG)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(I)H化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(II)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IJ)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IK)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。
另一个具体实施方案涉及式(IL)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IM)化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。另一个具体实施方案涉及式(IA)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IB)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IC)化合物。另一个具体实施方案涉及式(ID)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IE)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IF)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IG)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IH)化合物。另一个具体实施方案涉及式(II)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IJ)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IK)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IL)化合物。另一个具体实施方案涉及式(IM)化合物。在另一个具体实施方案中，X为-N (R14)-，且式⑴化合物选自IB、ID、IF、IH和
Uo在另一个具体实施方案中，X为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II和 IKo在另一个具体实施方案中，X为-N=，且式⑴化合物为(IA)。在另一个具体实施方案中，X为-N(R14)-，且式⑴化合物为(IB)。在另一个具体实施方案中，X为-N=，且式⑴化合物为(IC。在另一个具体实施方案中，X为-N(R14)-，且式⑴化合物为(ID)。在另一个具体实施方案中，X为-N=，且式⑴化合物为(IE)。在另一个具体实施方案中，X为-N(R14)-，且式⑴化合物为(IF)。在另一个具体实施方案中，X为-N=，且式⑴化合物为(IG)。在另一个具体实施方案中，X为-N(R14)-，且式⑴化合物为(IH)。在另一个具体实施方案中，X为-N=，且式⑴化合物为(II)。在另一个具体实施方案中，X为-N(R14)-，且式⑴化合物为(IJ)。在另一个具体实施方案中，X为-N =且式⑴化合物为(IK)。在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为或^^^^^^且
叙基，X 为-N (R14)-，且式(I)化合物选自:IB、ID、IF、IH*IJ。在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
R9-R10-部分为
r15oY^A且 X 为-N (R14)-，且式(I)化合物选自IB、ID、IF、IH 和 IJ。
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 及且R9-R10-部分为
X 为-N (R14)-，且式(I)化合物选自IB、ID、IF、IH 和 I J。在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
R9-R10-部分为且 X 为-N (R14)-，且式(I)化合物选自IB、ID、IF、IH*IJ。在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
-部分为X 为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II 和 IK0在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 及1且 ，R9-R10-部分为
且
烷基，X 为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II 和 IK。在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为 X 为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II 和 IK。在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
部分为
且
且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II 和 IKC 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为
X 为-N(R14)-，且式(I)化合物选自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为
r15O、
且
V
且
烷基
？
X 为-N(R14)-，且式(I)化合物选自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
R9-R10-部分为
且
且
X 为-N(R14)-，且式(I)化合物选自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R1ci_ 部分为 > X 为-N(R14)-，且式(I)化合物选自IB、ID、IF、IH 和 IJC在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
R9-R10-部分为 X为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II和IK。
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自

R9-R1Q-部分为
且
烷基
且
X为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II和IKc 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自R9-R1q_ 部分为
且
且 X 为 _N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II 和 IKC
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为
h3co、
且

X为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II和IKc 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自
R9-R1Q-部分为 X 为-N(R14)-，且式(I)化合物选自:IB、ID、IF、IH 和 IJ. 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为 X 为-N(R14)-，且式(I)化合物选自:IB、ID、IF、IH 和 IJ. 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为
X 为-N(R14)-，且式(I)化合物选自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为
X 为-N(R14)-，且式(I)化合物选自:IB、ID、IF、IH 和 IJc 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为
X为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II和IK。 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R1ci_ 部分为 R15O X为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II和IK。
在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为
且
X为-N=，且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II和IKc 在本发明的另一个具体实施方案中，R1选自 R9-R10-部分为
且式(I)化合物选自IA、IC、IE、IG、II和IKc 本发明的代表性化合物包括但不限于
本发明的代表性化合物包括但不限于 及 或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药. 本发明的代表性化合物包括但不限于
及 或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9al化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9bl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9cl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9dl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9el化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9H化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9gl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9hl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9il化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9jl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9kl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9nl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9ol化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9pl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
剂合物。
本发明的另一个具体实施方案涉及式A9ql化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9a化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9b化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9c化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9d化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9e化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9f化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9g化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9h化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9i化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9j化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9k化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A91化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9m化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9n化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9o化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9p化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9q化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 本发明的另一个具体实施方案涉及式A9i 化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶
本发明的另一个具体实施方案涉及式A9s化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9t化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9u化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9ab化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B1化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B2化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B3化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B4化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B5化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B6化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B7化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B8化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B9化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B10化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B11化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式(+)_B11化合物，或其药学可接受的盐、酯 或溶剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式(-)-Bll化合物，或其药学可接受的盐、酯 或溶剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B12化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B13化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B14化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B15化合物，或其药学可接受的盐、酯 或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B16化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B17化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B18化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B19化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B20化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B21化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B22化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B23化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7a化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7b化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7c化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7d化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7e化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7f化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶 剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式Dl化合物，或其药学可接受的盐、酯或溶剂 合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9al化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9bl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9cl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9dl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9el化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9fl化合物。
本发明的另一个具体实施方案涉及式A9gl化合物 。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9hl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9il化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9jl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9kl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9nl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9ol化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9pl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9ql化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9a化合物。
本发明的另一个具体实施方案涉及式A9b化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9c化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9d化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9e化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9f化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9g化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9h化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9i化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9j化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9k化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A91化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9m化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9n化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9o化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9p化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9q化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9r化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9s化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9t化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9u化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式A9ab化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式Bl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B2化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B3化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B4化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B5化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B6化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B7化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B8化合物。[1010]本发明的另一个具体实施方案涉及式B9化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式BlO化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式Bll化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式(+)_B11化合物。 本发明的另一个具体实施方案涉及式(-)-Bll化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B12化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B13化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B14化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B15化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B16化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B17化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B18化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B19化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B20化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B21化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B22化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式B23化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7a化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7b化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7c化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7d化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7e化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式C7f化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式Dl化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供药学组合物，其包含(a)治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或 前药，和至少一种药学可接受的载体；或(b)治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或 前药，和至少一种药学可接受的载体，以及治疗有效量的选自胆碱酯酶抑制剂、Αβ抗体抑 制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的一种或多种化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗中枢神经系统病症的方法，其包括(a)对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物；或(a)给予治疗有效量的药学组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物， 或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和至少一种药学可接受的载体；或(b)给予治疗有效量的药学组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物， 或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和至少一种药学可接受的载体，以及治疗有效 量的选自胆碱酯酶抑制剂、Αβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的一种或 多种化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括[1042](a)对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物；或(b)对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物，结合治疗 有效量的BACE抑制剂。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗唐氏综合征的方法，其包括对需要此 类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种式I化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供方法，其(a)调节Y分泌酶活性，其包括对 需要此类治疗的患者给予有效量的至少一种式(I)化合物；或(b)抑制β淀粉状蛋白质的沉积，其包括对需要此类治疗的患者给予有效量的至 少一种式(I)化合物；或 [1047](c)治疗一种或多种神经变性疾病，其包括对需要此类治疗的患者给予有效量的 至少一种式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供用于调节(包括抑制、拮抗等)Y-分泌 酶的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合 物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供用于调节(包括抑制、拮抗等)Y-分泌 酶的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法， 其包括对需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法， 其包括对需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状蛋白β 蛋白质)沉积于神经组织(例如脑部)中、其上或周围的方法，其包括对需要治疗的患者给 予有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状蛋白β 蛋白质)沉积于神经组织(例如脑部)中、其上或周围的方法，其包括对需要治疗的患者给 予有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对 需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对 需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对 需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物，结合有效(即治疗 有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如(士)-2，3_二氢-5，6_二甲氧基-2-[[1-(苯 基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐(don印ezil)盐酸盐，可以 Aricept 品牌的多奈哌齐盐酸盐获得)。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给 予有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物，结合有效(即治疗有效)量的一种 或多种化合物，选自Aβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。在另一个具体实施方案中，本发明还提供组合，其包含有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物，结合有效(即治疗有效)量的一种或多种化合物，选自胆碱酯 酶抑制剂(例如(士)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4_哌啶基]甲 基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可以Aric^pt 品牌的多奈哌齐盐酸盐获 得)、Αβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括 对需要治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，结合有效(即治疗有 效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如(士)_2，3-二氢-5，6-二甲氧 基-2-[[1-(苯基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可以 Aricept 品牌的多奈哌齐盐酸盐获得)。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗唐氏综合征的方法， 其包括对需要 治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的式(I)化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗唐氏综合征的方法，其包括对需要 治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的一种或多种式(I)化合物，结合有效(即治疗有 效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如(士)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯 基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可以Aric^pt 品 牌的多奈哌齐盐酸盐获得)。在另一个具体实施方案中，本发明还提供治疗唐氏综合征的方法，其包括对需要 治疗的患者给予有效(即治疗有效)量的式(I)化合物，结合有效(即治疗有效)量的一种 或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如(士)-2，3_ 二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯 基甲基)-4_哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可以Aric^pt⑧品 牌的多奈哌齐盐酸盐获得)。本发明的另一个具体实施方案涉及式(I)化合物的药学可接受的盐。本发明的另一个具体实施方案涉及式(I)化合物的药学可接受的酯。本发明的另一个具体实施方案涉及式(I)化合物的溶剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及呈分离形式的式(I)化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及呈纯形式的式(I)化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及选自式IA至IM化合物的式(I)化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及式(I)化合物，选自式A9al至A9kl、A9nl至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+) -BlU (-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f 和 Dl 化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及选自式IA至IM化合物的化合物的药学可接受 的盐。本发明的另一个具体实施方案涉及选自式IA至IM化合物的化合物的药学可接受 的酯。本发明的另一个具体实施方案涉及选自式IA至IM化合物的化合物的溶剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、 A9ab、Bl-Bl 1、(+) -BlU (-)-Bll、B12-B23、C7a至C7f和Dl化合物的化合物的药学可接受的盐。本发明的另一个具体实施方案涉及选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、 A9ab、Bl-Bl 1、(+) -BlU (-)-Bll、B12-B23、C7a至C7f和Dl化合物的化合物的药学可接受的酯。本发明的另一个具体实施方案涉及选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、 A9ab、Bl-Bll、(+)-Bll、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f 和 D1 化合物的化合物的溶剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及化合物，选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+) -Bll, (-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物，呈纯与分离形式。本发明的另一个具体实施方案涉及化合物，选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+) -B1U (-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物，呈纯形式。本发明的另一个具体实施方案涉及化合物，选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物，呈分离形式。另一个具体实施方案涉及药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种) 式(I)化合物，和药学可接受的载体。而在一个实例中，式(I)化合物选自式A9al至A9cl、 A9el 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和D1化合物。另一个具体实施方案涉及药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种) 式(I)化合物的药学可接受的盐，和药学可接受的载体。而在一个实例中，所述药学可接 受的盐是选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a至C7f、和D1化合物的化合物的盐。另一个具体实施方案涉及药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种) 式(I)化合物的药学可接受的酯，和药学可接受的载体。而在一个实例中，所述药学可接 受的酯是选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a至C7f、和D1化合物的化合物的酯。另一个具体实施方案涉及药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种) 式(I)化合物的溶剂合物，和药学可接受的载体。而在一个实例中，所述溶剂合物是选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和D1化合物的化合物的溶剂合物。本发明的另一个具体实施方案涉及药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例 如一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种(例如一种)其它药学活性成份(例如药 物)(例如，如下文所述)，和药学可接受的载体。所述其它药学活性成份的实例包括但不限 于选自以下的药物(a)可用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)可用于抑制淀粉状蛋白质 (例如淀粉状蛋白0蛋白质)沉积于神经组织(例如脑部)中、其上或周围的药物，(c)可 用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制分泌酶的药物。而在一个实例中，式 (I)化合物选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例 如一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种BACE抑制剂，和药学可接受的载体。而在 一个实例中，式(I)化合物选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、A9ab、Bl-Bll、 (+)-Bll、(-)-811、812-823、07&至07厂和01 化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例
120如一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰基-和/或丁 酰基胆碱酯酶抑制剂)，和药学可接受的载体。而在一个实例中，式(I)化合物选自式A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)-BlU (-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f、和 Dl化合物。本发明的另一个具体实施方案涉及药学组合物，其包含有效量的一种或多种(例 如一种)式(I)化合物，和有效量的一种或多种蝇蕈碱拮抗剂(例如!^或叫拮抗剂)，和 药学可接受的载体。而在一个实例中，式(I)化合物选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+) -BlU (-)-B11、B12-B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。本发明还提供联合治疗，由于(1)调节Y-分泌酶，或(2)治疗一种或多种神经变 性疾病，或(3)抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状蛋白β蛋白质)沉积于神经组织(例如脑 部)中、其上或周围，或(4)治疗阿尔茨海默氏病。所述联合治疗涉及包括给予一种或多种 (例如一种)式(I)化合物和给予一种或多种(例如一种)其它药学活性成份(例如药物) 的方法。式(I)化合物和其它药物可分开地(即每一个以其自有的分开剂型)给予，或式 (I)化合物可与其它药物组合在同一剂型中。而在一个实例中，式(I)化合物选自式A9al 至 A9k 1、A9n 1 至 Aq 1、 A9a 至 A9u、A9ab、B1 -B 11、(+) -B 11、(-) -B 11、B12-B23、C7a 至 C7f、和 Dl化合物。因此，本发明的其它具体实施方案涉及本文中所述的任一种治疗方法或抑制方 法，其中与式(I)化合物联合使用有效量的一种或多种其它药学活性成份，选自BACE抑制 剂(β分泌酶抑制剂)；蝇蕈碱拮抗剂(例如!^或叫拮抗剂)；胆碱酯酶抑制剂(例如乙 酰基_和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂)；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原 酶抑制剂；非类固醇消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸盐受体拮抗剂；抗_淀粉状蛋白抗体；维 生素E ；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CBl受体逆激动剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素 促分泌素；组胺Η3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa逆激动剂；淀粉状蛋白聚集的 抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收 抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))。而在一个实例中，式(I)化合物选自式A9al至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+) -BlU (-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。因此，本发明的另一个具体实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对 需要此类治疗的患者给予一种或多种(例如一种)式(I)化合物，结合有效量的一种或多 种其它药学活性成份，选自BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)；蝇蕈碱拮抗剂(例如Hi1或 m2拮抗剂)；胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰基-和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂)；Y分泌酶抑 制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非类固醇消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸盐 受体拮抗剂；抗-淀粉状蛋白抗体；维生素E ；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CBl受体逆激动剂 或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺Η3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制 剂；GABAa逆激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性 的促进剂；PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。而在一个实例中，式 (I)化合物选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+) -BlU (-) -BlU B12-B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予有效(即治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式⑴化合物，结合有效(即治疗有效) 量的一种或多种BACE抑制剂。而在一个实例中，式(I)化合物选自式A9al至A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗轻度认知损伤的方法，其包括对需要 治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。而在一个实例中，式(I) 化合物选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗青光眼的方法，其包括对需要治疗的 患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。而在一个实例中，式(I)化合物 选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、 C7a至C7f、和D1化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗大脑淀粉状蛋白血管病的方法，其包 括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。而在一个实 例中，式(I)化合物选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)_B11、 (-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗中风的方法，其包括对需要治疗的患 者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。而在一个实例中，式(I)化合物 选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、 C7a至C7f、和D1化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗痴呆症的方法，其包括对需要治疗的 患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。而在一个实例中，式(I)化合物 选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12-B23、 C7a至C7f、和D1化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗微神经胶质增生的方法，其包括对需 要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。而在一个实例中，式 (I)化合物选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗脑部发炎的方法，其包括对需要治疗 的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。而在一个实例中，式(I)化合 物选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+)_B11、(-) _B11、B12_B23、 C7a至C7f、和D1化合物。在另一个具体实施方案中，本发明提供治疗嗅觉功能丧失的方法，其包括对需要 治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物。而在一个实例中，式(I) 化合物选自式 A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供药学组合物，其包含以下的组合有效量 的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，结合有效量的一种或多种化合物，选自胆碱酯酶 抑制剂、A3抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和3分泌酶抑制剂。该药学组合物还包含药学 可接受的载体。而在一个实例中，式⑴化合物选自式A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、A9ab、Bl-Bl 1、(+) -BlU (-)-Bll、B12-B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。在另一个具体实施方案中，本发明还提供组合(即药学组合物)，其包含有效(即 治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，结合有效(即治疗有效)量的一种 或多种化合物，选自胆碱酯酶抑制剂(例如(士)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基 甲基)-4-哌啶基]甲基]-IH-茚-1-酮盐酸盐，即多奈哌齐盐酸盐，可以Aric印t 品牌的 多奈哌齐盐酸盐获得)、Αβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。该药学组 合物还包含药学可接受的载体。而在一个实例中，式(I)化合物选自式A9al至A9kl、A9nl 至 Aq 1、A9a 至 A9u、A9ab、B1 -B 11、(+) -B 11、(-) -B 11、B12-B23、C7a 至 C7f、和 D1 化合物。本发明还提供试剂盒，其在分开的容器中，于单个包装中包含药学组合物以便组 合使用，其中一个容器包含有效量的处于药学可接受的载体中的式(I)化合物，而另一个 容器(即第二个容器)包含有效量的另一药学活性成份(如上文所述)，该式(I)化合物与 另一药学活性成份的组合量有效(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉状蛋白质(例 如淀粉状蛋白β蛋白质)沉积于神经组织(例如脑部)中、其上或周围，或(c)治疗神经 变性疾病，或(d)调节Y-分泌酶的活性。而在一个实例中，式(I)化合物选自式A9al至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+) -BlU (-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f、和 Dl 化合物。式(I)化合物包括式认至11\^931至491^1、49111至491、493至4911、49313、81-811、(+)-BlU (_)-811、812-823、07&至07厂和01 的化合物。因此，式IA至IM化合物可在针对式(I)化合物的任何一个具体实施方案中代替 式(I)化合物使用。而且，式A9al 至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl_Bll、(+) -BlU (_)_B11、 B12-B23、C7a至C7f、或D 1化合物可在针对式(I)化合物的任何一个具体实施方案中代替 式(I)化合物使用。胆碱酯酶抑制剂的实例为他克林(tacrine)、多奈哌齐、利斯的明 (rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)和新斯的明，其中 优选他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏。Hi1激动剂的实例为本领域中已知。m2拮抗剂的实例也为本领域中已知；特别是， m2 拮抗剂公开于美国专利 5，883，096 ；6，037, 352 ；5，889，006 ；6，043, 255 ；5，952，349 ； 5，935，958 ；6，066，636 ；5，977，138 ；6，294，554 ；6，043，255 ；和 6，458，812 中;以及 WO 03/031412中，其全部均以引用方式并入本文。BACE抑制剂的实例包括以下中所述那些US2005/0119227，公开于 06/02/2005 (还参见 W02005/016876，公开于 02/24/2005) ；US2005/0043290,公开 于 02/24/2005 (还参见 W02005/014540,公开于 02/17/2005) ；W02005/058311,公开于 06/30/2005 (还参见 US2007/0072852,公开于 03/29/2007) ；US2006/0111370,公开于 05/25/2006 (还参见 W02006/065277，公开于 06/22/2006) ；US 申请序列号 11/710582， 提交于 02/23/2007 ；US2006/0040994,公开于 02/23/2006 (还参见 W02006/014762,公 开于 02/09/2006) ；W02006/014944,公开于 02/09/2006 (还参见 US2006/0040948,公开 于 02/23/2006) ；W02006/138266,公开于 12/28/2006 (还参见 US2007/0010667,公开于 01/11/2007) ；W02006/138265,公开于 12/28/2006 ；W02006/138230,公开于 12/28/2006 ；W02006/138195,公开于 12/28/2006 (还参见 US2006/0281729,公开于 12/14/2006)； W02006/138264,公开于 12/28/2006 (还参见 US2007/0060575,公开于 03/15/2007)； W02006/138192,公开于 12/28/2006 (还参见 US2006/0281730,公开于 12/14/2006)； W02006/138217,公开于 12/28/2006 (还参见 US2006/0287294，公开于 12/21/2006)； US2007/0099898,公开于 05/03/200 (还参见 W02007/050721,公开于 05/03/2007)； W02007/053506,公开于 05/10/2007 (还参见 US2007/099875，公开于 05/03/2007)； U.S.申请序列号11/759336，提交于06/07/2007 ;U. S.申请序列号60/874362，提交于 12/12/2006 ；以及U.S.申请序列号60/874419，提交于12/12/2006，各公开内容以引用方式 并入本文。当于上文和在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应该理解 为具有下述意义“有效量”表示治疗有效量。“一种(个)或多种(个)”表示有一种(个)或多于一种(个)(例如1-3种 (个)，或1-2种(个)，或1种(个))。“至少一种(个)”表示有至少一种(个)或超过一种(个)(例如1-3种(个)， 或1-2种(个)，或1种(个))。“患者”包括人类与动物两者。“哺乳动物”表示人类和其它哺乳动物。应注意的是，本文式(I)和其它化学式中的碳可被1至3个硅原子替换，只要满足 所有价键要求即可。“烷基”表示脂族烃基，其可为直链或支链的，且在链中包含约1至约20个碳原 子。优选烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选烷基在链中含有约1至约6个碳 原子。支链的表示一个或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，附着至线性烷基链。“低 碳烷基”表示基团，在链中具有约1至约6个碳原子，其可为直链或支链的。“烷基”可为未 取代的或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、 芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如=N-0H)、-NH(烷基)、-NH(环烷 基)、-N (烷基)2、-0-C (0)-烷基、-0-C (0)-芳基、-0-C (0)-环烷基、羧基和-C (0) 0-烷基。 适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。“烯基”表示含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或支链的，并在 链中包含约2至约15个碳原子。优选烯基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在 链中为约2至约6个碳原子。支链的表示一个或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，附 着至线性烯基链。“低碳烯基”表示在链中约2至约6个碳原子，其可为直链或支链的。“烯 基”可为未取代的或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自 卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-s(烷基)。适当烯基的非限制性实例包括乙烯 基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。“亚烷基”表示通过从上文所定义的烷基移除氢原子所获得的双官能性基团。亚烷 基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或支链的，并在链 中包含约2至约15个碳原子。优选炔基在链中具有约2至约12个碳原子；且更优选在链中为约2至约4个碳原子。支链的表示一个或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，附着至线性炔基链。“低碳炔基”表示在链中约2至约6个碳原子，其可为直链或支链的。适当 炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可为未取代 的或任选被一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环焼基。“芳基”表示芳族单环状或多环状环体系，包含约6至约14个碳原子，优选为约6 至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个“环体系取代基”取代，其可相同或不同，且均 如本文定义。适当芳基的非限制性实例，包括苯基和萘基。“杂芳基”表示芳族单环状或多环状环体系，包含约5至约14个环原子，优选为约 5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为碳以外的其它元素，例如氮、氧或硫，单独或 组合。优选杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个“环体系取 代基”取代，其可相同或不同，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮、氧或硫，分别 表示至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的 N-氧化物。“杂芳基”还可包括稠合至如上文定义的芳基的如上文定义的杂芳基。适当杂 芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代 的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、 1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、噁吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪 唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、 咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、 苯并氮杂吲哚基、1，2，4_三嗪基、苯并噻唑基等。“杂芳基”一词还指部分饱和的杂芳基部 分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基_，其中芳基与烷基均如前文所述。优选 芳烷基包含低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。对母 体部分的键结经过烷基。“烷芳基”表示烷基_芳基_，其中烷基与芳基均如前文所述。优选烷芳基包含低 碳烷基。适当烷芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的键结经过芳基。“环烷基”表示非芳族单_或多环状环体系，包含约3至约10个碳原子，优选为约 5至约10个碳原子。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个 “环体系取代基”取代，其可相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烷基的非限制性实 例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环状环烷基的非限制性实例包括1-十氢 萘基、降水片基、金刚烷基等。“环烷基烷基”表示经由烷基部分(上文所定义)连接至母体核心的如上文定义的 环烷基部分。适当环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。“环烯基”表示非芳族单或多环状环体系，包含约3至约10个碳原子，优选为约5 至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环含有约5至约7个环原子。 环烯基可任选被一个或多个“环体系取代基”取代，其可相同或不同，且均如上文定义。适 当单环状环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当多环 状环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。“环烯基烷基”表示经由烷基部分(上文所定义)连接至母体核心的如上文定义的环烯基部分。适当环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。“卤基”指氟基、氯基、溴基或碘基。“环体系取代基”表示连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其例如替换环体系上 的可取用氢。环体系取代基可相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、 芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、商基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基 羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、 杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-O-C (O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-c(= N-CN) -NH2、-C ( = NH) -NH2、-C ( = NH) -NH (烷基)、肟(例如=N-OH) ,Y1Y2N-^Y1Y2N-烷基-、 Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1与Y2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、 环烷基和芳烷基。“环体系取代基，，还可表示单一部分，其同时替换环体系的两个相邻碳原 子上的两个可取用氢(一个H在各碳上)。此类部分的实例为亚甲基二氧基、亚乙基二氧 基、-C (CH3)2-等，其形成部分，例如 “杂芳烷基”表示经由烷基部分(上文所定义)连接至母体核心的如上文定义的杂 芳基部分。适当杂芳基的非限制性实例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。“杂环基”或“杂环烷基”表示非芳族饱和单环状或多环状环体系，包含约3至约10 个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环体系中的一个或多个原子为碳以外的 其它元素，例如氮、氧或硫，单独或为组合形式。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环体系 中。优选杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮、氧或硫，分别表 示至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂环基环中的任何-NH可经保护存在，例如成 为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；此类保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选 被一个或多个“环体系取代基”取代，其可相同或不同，且均如本文定义。杂环基的氮或硫 原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。适当单环状杂环基 环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑啶基、1，4_ 二 氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢硫苯基、内酰胺、内酯等。杂环基还包括其中=0替换相同 碳原子上的两个可取用氢的环(即杂环基包括在环中具有羰基的环)。此类杂环基环的实 例为吡咯烷酮 “杂环基烷基”或“杂环烷基烷基”表示经由烷基部分(上文所定义)连接至母体 核心的如上文定义的杂环基部分。适当杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。 [1134]“杂环烯基”表示非芳族单环状或多环状环体系，包含约3至约10个环原子，优选 为约5至约10个环原子，其中在此环体系中的一个或多个原子为碳以外的其它元素，例如 氮、氧或硫原子，单独或以组合形式，且其含有至少一个碳_碳双键或碳_氮双键。没有相 邻氧和/或硫原子存在于此环体系中。优选杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环 烯基字根名称前的前缀氮、氧或硫，分别表示至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂 环烯基可任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上文定义。杂环烯 基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。适当杂 环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4_四氢吡啶基、1，2_ 二氢吡啶基、1，4_ 二氢吡啶基、1， 2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2- 二氢吡咯基、3- 二氢吡咯基、2- 二氢咪唑基、 2- 二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4- 二氢-2H-吡喃 基、二氢呋喃基、氟基二氢呋喃基、7-氧杂双环并[2. 2. 1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡 喃基等。“杂环烯基”还包括其中=O替换相同碳原子上的两个可取用氢的环(即杂环烯基 包括在环中具有羰基的环)。此类杂环烯基环的实例为吡咯烷酮 “杂环烯基烷基”表示经由烷基部分(上文所定义)连接至母体核心的如上文定义 的杂环烯基部分。应注意的是，在本发明的含有杂原子的环体系中，没有羟基在邻近N、0或S的碳原 子上，以及没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如，在以下环中 没有-OH直接连接至标示为2和5的碳。还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分 或[1143] 在本发明的某些具体实施方案中，被视为等价。“炔基烷基”表示炔基-烷基_，其中炔基与烷基均如前文所述。优选炔基烷基含 有低碳炔基与低碳烷基。对母体部分的键结经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例包括 炔丙基甲基。“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基_，其中杂芳基与烷基均如前文所述。优选杂芳烷 基含有低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。对母体 部分的键结经过烷基。“羟烷基”表示H0-烷基_，其中烷基如前文定义。优选羟烷基含有低碳烷基。适 当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。“酰基”表示H-C (0) _、烷基-C (0)-或环烷基-C (0)-基团，其中各种基团均如前文 所述。对母体部分的键结经过羰基。优选酰基含有低碳烷基。适当酰基的非限制性实例包 括甲酰基、乙酰基和丙酰基。“芳酰基”表示芳基-C(0)_基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键结经过羰 基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。“烷氧基”表示烷基-0-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例 包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。对母体部分的键结经过醚氧。“芳氧基”表示芳基-0-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例 包括苯氧基与萘氧基。对母体部分的键结经过醚氧。“芳烷氧基”表示芳烷基-0-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限 制性实例包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键结经过醚氧。“烷硫基”表示烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例 包括甲硫基与乙硫基。对母体部分的键结经过硫。“芳基硫基”表示芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性 实例包括苯硫基和萘基硫基。对母体部分的键结经过硫。“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限 制性实例为苄硫基。对母体部分的键结经过硫。“烷氧羰基”表示烷基-0-C0-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基 和乙氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。“芳氧基羰基”表示芳基-0-C (0)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例包括苯 氧基羰基和萘氧基羰基。对母体部分的键结经过羰基。“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-0-C(0)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例 为苄氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。“烷基磺酰基”表示烷基_S(02)_基团。优选基团为其中烷基为低碳烷基的那些。 对母体部分的键结经过磺酰基。“芳基磺酰基”表示芳基-S (02) _基团。对母体部分的键结经过磺酰基。[1161]“取代”一词表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指出的基团替换，条件 是在不超过所指定原子现有情况下的正常价键，且此取代会造成稳定化合物。取代基和/ 或变量的组合，只有在此类组合会造成稳定化合物下才可允许。所谓“稳定化合物”或“稳 定结构”表示化合物，其足够强健而自反应混合物中留存，分离至有用纯度，和配制成有效 治疗剂。“任选取代” 一词表示以特定基团、原子团或部分的任选取代。关于化合物的“纯化”、“呈纯化形式”或“呈分离和纯化形式”术语，指所述化合物 自合成方法(例如自反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化 合物的“纯化”、“呈纯化形式”或“呈分离与纯化形式”术语，指所述化合物在得自本文中所 述或本领域技术人员所公知的一种或多种纯化方法(例如色谱法、重结晶作用等)后的物 理状态，呈可通过本文中所述或本领域技术人员所公知的标准分析技术特征鉴定的足够纯 度。还应注意的是，在本文的上下文、图式、实施例和表中具有未满足价键的任何碳以及杂原子，被假定具有足够数目的氢原子以满足该价键。当化合物中的官能团被称为“经保护”时，这表示该基团为经改性形式，以在使化 合物经历反应时，在经保护位置处阻止不期望的副反应。适当保护基将由本领域一般技术 人员以及参考标准教科书而明白，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis (1991)，Wiley, NewYork。当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成份中或在式(I)中出现超过一次 时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关。于本文中使用的“组合物” 一词，意欲涵盖以特定量包含特定成份的产物，以及直 接或间接由特定成份以特定量组合所形成的任何产物。本发明化合物的前药和溶剂合物也意欲涵盖在本文中。前药的讨论被提供于 T. Higuchi禾口V.Stella，Pro_drugs as Novel Delivery Systems,(1987)A. C. S. Symposium Series 的 14，禾口在 Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987) Edward B· Roche 编 辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press 中。“前药，，一词表不化合 物(例如药物前体)，其于活体内被转变以产生式(I)化合物，或此化合物的药学可接受的 盐、水合物或溶剂合物。该转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在 血液中经过水解作用。前药用途的讨论是由T. Higuchi和W. Stella,"Pro-drugs asNovel Delivery Systems", A. C. S. Symposium Series 的第 14 卷，禾口在 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 编辑，美 AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供。例如，若式(I)化合物或此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧 酸官能团，则前药可包含经由以基团替换酸基的氢原子所形成的酯，所述基团例如(C1-C8) 烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10 个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)_乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具 有4至7个碳原子的1_(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧 羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子 的1-(N_(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基(phthalidyl)、4_巴豆内酯基、Y-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基 甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，和哌啶子基、吡咯烷 并_或吗啉代(C2-C3)烷基等。类似地，若式⑴化合物含有醇官能团，则前药可经由以基团替换醇基的氢 原子而形成，所述基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、l-GCi-C；)烷酰氧基)乙基、1-甲 基-l-((crc6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲 基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨 基酰基_ α “氨基酰基，其中各α -氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸类，P (0) (OH)2^-P(O) (O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基 团)等。若式(I)化合物并入胺官能团，则前药可经由以基团替换氨基中的氢原子而形成，所述基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自独立为(C1-Cltl)烷基、 (C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基，-C (OH) C(O)OY1, 其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C (OY2)Y3,其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、 羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C (Y4)Y5, 其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二 -N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯 焼-]_-基等ο一种或多种本发明化合物可以非溶剂合的以及由药学可接受的溶剂溶剂合的形 式存在，所述溶剂例如水、乙醇等，且本发明意欲涵盖溶剂合与未溶剂合形式两者。“溶剂合 物”表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离 子和共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子 被并入结结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离的溶剂合物两者。适当溶 剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为溶剂合物，其中溶剂分子为 H2O。—种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备为一般已 知。因此，例如 Μ. Caira 等人，J. Pharmaceutical Sci.，93 (3)，601-611 (2004)描述了抗 真菌剂氟康唑(fluconazole)在乙酸乙酯中以及自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶 剂合物、水合物等的类似制备是由E. C. vanTonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文 12(2004)；和 A. L Bingham 等人，Chem. Commun.，603-604 (2001)描述。典型的非限制方法 涉及使本发明化合物在高于环境温度下，溶解于所需要量的所需溶剂(有机或水或其混合 物)中，并使该溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例 如I. R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。“有效量”或“治疗有效量”意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所指出 疾病，且因此产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的量。式(I)化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。应该理解，对于本文式(I)化合 物的指称，包括指称其盐，除非另有指出。当于本文中采用时，“盐”一词表示与无机和/或 有机酸类形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式(I)化合 物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸两者时，两性离 子(“内盐”)可以形成且被包含在如本文中使用的“盐”一词内。药学可接受(即无毒性、生理学可接受)的盐为优选的，但是也可其它盐使用。式(I)化合物的盐可例如经由使式 (I)化合物与一定量的酸或碱，例如等量，在介质中反应，例如盐会在其中沉淀的介质，或在 含水介质中，接着冻干而形成。例举性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、 硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘 酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸 盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(还称为 甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般被认为适合由碱性药学化合物形成药学上可 使用盐的酸类，例如由 P. Stahl 等人，Camille G(编辑)Handbook ofPharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, (2002)Zurich :ffiley-VCH ；S.Berge 等 人’ Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1) 1~19 ；P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217 ；Anderson 等 人’ The Practice of Medicinal Chemistry (1996), AcademicPress, New York ； 以 及 The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D. C.，在其网站上)中讨论。所述公开内容以引用方式并入 本文。例举性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁 盐，与有机碱(例如有机胺类)例如二环己基胺类、叔丁基胺类的盐，和与氨基酸的盐，该氨 基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以由试剂季铵化，所述试剂例如低碳烷基卤化 物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基 和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳 烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。所有此类酸盐和碱盐意欲成为本发明范围内的药学可接受的盐，且对本发明的目 的而言，所有酸和碱盐被认为等价于相应化合物的游离态形式。本发明化合物的药学可接受的酯类包括下组(1)通过羟基的酯化作用所获得的 羧酸酯类，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙 基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基 (例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，任选被例如卤素、cv4烷基或cv4烷氧基或氨基取 代)；⑵磺酸酯类，例如烷基_或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；⑶氨基酸酯类(例 如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯类，和(5)单_、二-或三磷酸酯类。磷酸酯 类可进一步被例如C^醇或其反应性衍生物，或被2，3- 二 _(C6_24)酰基甘油酯化。式⑴化合物，以及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式存在(例如作 为酰胺、烯醇、酮基或亚氨基醚)。所有此类互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明 的一部分。式(I)化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所意欲 的是，式(I)化合物的所有立体异构形式，以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明 的一部分。此外，本发明包含所有几何和位置异构体。例如，若式(I)化合物并入双键或稠 合环，则顺式-和反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员所公知的方 法，例如通过色谱法和/或分级结晶，被分离成其个体非对映异构体。对映异构体可经由使对映异构体混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当的光学活性化合物 (例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，和使个体非对 映异构体转化(例如水解)成为其相应的纯对映异构体。一些式(I)化合物还可为阻转异 构体(例如经取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体还可利用手性 HPLC柱分离。式(I)化合物还可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式被包含在本发明的 范围内。例如，所述化合物的所有酮基_烯醇和亚胺_烯胺形式，也被包含在本发明中。 [1184]本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯类和前药，以及前药的盐、溶 剂合物和酯类)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取 代基上的不对称碳所致而存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至可在不存在不对称碳 的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，意图涵盖在本发明的范围 内，作为位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)。(例如，若式⑴化合物并入双键或 稠合环，则顺式_和反式_形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。例如，所述化 合物的所有酮基_烯醇与亚胺_烯胺形式还被包含在本发明中)。本发明化合物的各个立 体异构体，可例如基本上不含其它异构体，或可经混合，例如作成外消旋物，或与所有其它 或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义 的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用，意欲同样地适用于本发明 化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药 的盐、溶剂合物、酯和前药。本发明还包含以同位素方式标识的本发明化合物，其与本文所列举的那些相同， 但是以下事实除外一个或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所 发现的原子质量或质量数的原子所替换。可被并入本发明化合物中的同位素，其实例包括 氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2h、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和 36C1。某些以同位素方式标识的式⑴化合物(例如以3H与14C标识的那些)可用于化 合物和/或底物组织分布检验(assay)中。因其易于制备与可检测性，特别优选的是氚化的 (即3H)和碳-14(即14C)同位素。另外，以较重同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于较 大代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如，增加的活体内半衰期或降低的剂量需要量)， 且因此在一些情况中可能优选。以同位素方式标识的式(I)化合物一般可按照类似下文图 式和/或实施例中所公开的程序制成，其方式是以适当经同位素方式标识的试剂取代未以 同位素方式标识的试剂。式(I)化合物的多晶形式，和式(I)化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶形式， 欲被包含于本发明中。本发明的化合物可具有药理学性质；特别是，式(I)化合物可为Y分泌酶的调节 剂(包括抑制剂、拮抗剂等)。更具体地，式(I)化合物可用于治疗多种中枢神经系统病症，例如包括但不限于 阿尔茨海默氏病、AIDS相关的痴呆症、帕金森症、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱 肌肉萎缩和脑退化等。本发明的另一方面为治疗具有中枢神经系统的疾病或症状的哺乳动物(例如人类)的方法，其方式是对该哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或所述化合 物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。优选剂量为约0.001至500毫克/千克体重/天的式(I)化合物。尤其优选的剂 量为约0. 01至25毫克/千克体重/天的式(I)化合物，或所述化合物的药学可接受的盐 或溶剂合物。本发明化合物还可与一种或多种上文列举的其它药剂联合使用(一起地或相继 地给予)。本发明化合物还可与一种或多种选自A0抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和日分 泌酶抑制剂的化合物联合使用(一起地或相继地给予)。若被配制成固定剂量，则此类组合产物采用本发明化合物在本文中所述的剂量范 围内，而其它药学活性剂或治疗法在其剂量范围内。因此，在一方面，本发明包括组合，其包含一定量的至少一种式(I)化合物，或其 药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和一定量的上文列举的一种或多种其它药剂，其中 所述化合物的量/治疗导致所需的治疗作用。本发明化合物的药理学性质可通过许多药理学检验确认。某些检验稍后在本文件 中举例。本发明还涉及药学组合物，其包含至少一种式(I)化合物，或所述化合物的药学 可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和至少一种药学可接受的载体。为了从本发明所述的化合物制备药学组合物，惰性的、药学可接受的载体可为 固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和 片剂可包含约5至约95%的活性成份。适当固体载体是本领域中已知的，例如碳酸镁、 硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可作为适于口服给药的固体剂型 使用。药学可接受的载体的实例和制造各种组合物的方法，可参阅A. Gennaro (编辑)， Remington’ sPharmaceutical Sciences，第 18 片反(1990)，Mack Publishing Co.，Easton， Pennsylvania0液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为实例，可提及水或水-丙二醇溶液用 于非经肠注射，或添加增甜剂和遮光剂，用于口服溶液、悬浮液和乳液。液体形式制剂还可 包括供鼻内给药的溶液。适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，其可与药学可接受的 载体，例如惰性压缩气体，例如氮组合。还包括的是固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，被转化成液体形式制剂，用于 口服或非经肠给药。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。本发明化合物还可以经皮方式传输。经皮组合物可采取霜剂、洗剂、气雾剂和/或 乳液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴剂中，如本领域中常规用于该目的的方 式。本发明化合物还可以皮下方式传输。化合物优选以经口方式给药。该药学制剂优选为单位剂型。在此类形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量， 含有适当量的活性成份，例如达到所需目的的有效量。[1206]活性化合物在单位剂量制剂中的量，可以改变或调整，根据特定应用，从约1毫克 至约100毫克，优选为约1毫克至约50毫克，更优选为约1毫克至约25毫克。所采用的实际剂量可根据患者的需要和所治疗症状的严重性而改变。测定对于特 定状况的适当剂量方案，在本领域的技术范围内。为方便起见，可按需要将总日服剂量划 分，并在一天期间内分次给予。本发明化合物和/或其药学可接受的盐的给药量和频率根据负责临床医师的判 断作调整，考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状和大小以及所治疗病征的严重性。对口 服给药的典型推荐每日剂量方案，可为约1毫克/天至约500毫克/天的范围，优选为1毫 克/天至200毫克/天，以二至四份分离剂量。本发明的另一方面为试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或所 述化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明的又另一方面为试剂盒，其包含一定量的至少一种式(I)化合物，或所述 化合物的药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和一定量的上文列举的至少一种其它药 齐U，其中这两种或更多种成份的量会产生所需的治疗效果。在提出NMR 数据时，1H 光谱在 Varian VXR-200 (200MHz，1H)、 VarianGemini-300 (300MHz)或XL-400 (400MHz)上获得，且以距Me4Si 低磁场(down field) 的ppm作报告，其中质子数、多重性和偶合常数(以赫兹表示)在括号里指示。在提出LC/ MS 数据时，使用 Applied Biosystems API-100 质谱仪和 Shimadzu SCL-10A LC 柱进行分 析=Altech钼C18，3微米，33毫米χ 7毫米内径；梯度流:0分钟-10% CH3CN, 5分钟-95% CH3CN, 7分钟-95% CH3CN, 7. 5分钟-10% CH3CN, 9分钟-终止。给出保留时间和所观察到 的母离子。方法A，步骤12-异硫氰基乙酸甲酯的制备 向保持在0°C的圆底烧瓶中，将甘氨酸甲酯Al的盐酸盐(2. 00克，15. 9毫摩尔) 和硫光气A2 (2. 67毫升，35. 0毫摩尔)添加至二氯甲烷(10毫升)和饱和NaHCO3水溶液溶 (10毫升)的溶液中。将反应激烈搅拌，同时历经16小时温热至室温。将混合物以二氯甲 烷和水萃取。使有机部分以硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩，以产生0. 42克2-异硫氰 基乙酸甲酯A3。1H NMR(CDCl3) (ppm) :3.83(s，3H) ；4.25(s，2H)。方法A，步骤2(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲酯A5a的制备 向圆底烧瓶中，添加在四氢呋喃(5毫升)中的2-异硫氰基乙酸甲酯A3(0. 42 克，3. 2毫摩尔)和⑶-l-(4-氟苯基)乙胺A4a(0.48毫升，3.5毫摩尔)，并在室温下 搅拌1小时。将混合物以乙酸乙酯和水(2x)、然后1M HC1水溶液(2x)、接着饱和NaHC03 水溶液溶(2x)萃取。使有机部分以硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩，以产生0.80克 (R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲酯A5a。NMR(CDC13) (ppm) :1.49(d，3H) ；3. 71 (s, 3H) ；4.24(d，lH) ；4. 36 (d, 1H)； 4. 91 (br s，lH) ；6. 17 (br s, 1H) ；6. 70 (br s, 1H) ；7. 01(t，2H) ；7. 28(m，2H)。方法A，步骤3(R)-3(1-(4-氟苯基)乙基)-2-硫代咪唑烷-4-酮A6a的制备 向保持在0°C，含有氢化钠(114毫克，2. 85毫摩尔)在无水四氢呋喃(5毫升)中 的溶液的圆底烧瓶中，经由添液漏斗历经45分钟慢慢添加(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基) 硫脲基)乙酸甲酯A5a(700毫克，2.0毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液。使反应 物温热至室温，并再搅拌30分钟。将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以IN HC1水溶液(2x 30毫升)，接着以盐水(40毫升)萃取。使有机部分以硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩， 以产生450毫克(R) -3 (1-(4-氟苯基)乙基)2-硫代咪唑烷-4-酮A6a。NMR(CDC13) (ppm) :1.85(d，3H) ；4.95(q，2H) ；5. 99(q，lH) ；7. 00(t,2H)； 7.51(m，2H)。对 CnH12FN20S+的 ESI MS (M+l)+m/z 计算值=239. 1，实测值 m/z = 239. 1。方法A，步骤4(R)-3(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚 甲基)2-硫代咪唑烷-4-酮A7a的制备 在圆底烧瓶中，将哌啶(0.41毫升，4. 2毫摩尔)添加至(3-甲氧基-4-(4_甲 基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛A8a (429毫克，2.0毫摩尔)和(R)-3 (1-(4-氟苯基)乙基)2_硫 代咪唑烷-4-酮A6a(450毫克，1. 9毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶液中。将此混合物在 回流温度下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，并以水，接着以盐水 萃取。使有机部分以硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩，以产生粗产物。使混合物经历色 谱法(40克硅胶，0至10%Me0H/二氯甲烷)。通过将粗产物在二氯甲烷中稀释，并使其在 室温下和与过量树脂结合的PS-TsNHNH2 —起振荡过夜而使此混合物进一步纯化。过滤混合 物，和浓缩，产生0.65克(R)-3(1-(4-氟苯基)乙基)-5-(3_甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪 唑-1-基)苯亚甲基)2-硫代咪唑烷-4-酮A7a。NMR(CDC13) (ppm) :1.93(d，3H) ；2. 32(s,3H) ；3. 73(s,3H) ；6. 13 (q, 1H)； 6. 47 (s, 1H) ；6. 86 (s, 1H) ；6. 97-7. 06 (m, 5H) ；7. 18 (s, 1H) ；7. 56 (m, 2H)。对 C23H22FN402S+ 的 ESI MS (M+l)+m/z 计算值=437. 1，实测值 m/z = 437. 2。以类似方式制备下列化合物 方法A，步骤5(R)-3(1-(4-氟苯基)乙基)_3_亚氨基_5_(3_甲氧基_4_(4_甲基_1Η_咪 唑-1-基)苯亚甲基)2-咪唑烷-4-酮A9a的制备 在密封小玻瓶中，添加在MeOH(l毫升)中的(R)-3(l_(4_氟苯基)乙 基)-5-(3_甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基)2-硫代咪唑烷-4-酮A7a (13. 5 毫克，0. 03毫摩尔)、15N氢氧化铵(0. 5毫升)和叔丁基过氧化氢在水中的70%溶液(0. 5 毫升)。将混合物在室温下搅拌16小时。使混合物在真空中浓缩，并通过反相色谱法纯化， 产生3. 5毫克(R) -3 (1-(4-氟苯基)乙基)-3-亚氨基-5- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪 唑-1-基)苯亚甲基)2~咪唑烷-4-酮A9a。NMR(CDC13) (ppm) 1. 89(d,3H) ；2. 27(s,3H) ；3. 93(s,3H) ；5. 39 (q, 1H)； 5. 49 (s, 1H) ；6. 53 (s, 1H) ；7. 10(t,2H) ；7. 17 (br s，lH) ；7. 33 (d, 1H) ；7. 40-7. 46 (m, 2H) ；7. 51 (d, 1H) ；8. 05 (br s, 1H) ；8. 08 (s, 1H) ；8. 30 (br s，1H)。对 C23H23FN502+ 的 ESI MS(M+l)+m/z计算值=420. 2，实测值m/z = 420. 2，保留时间2. 27分钟。下列化合物以类似方式制成
使用与方法A，步骤2-4类似的方法，从对-氟基苄胺合成化合物A7c。 将化合物A7c (107毫克，0.253毫摩尔)和P0C13 (2. 5毫升)的混合物，在微波反
应器中，于170°C加热45分钟。将由此形成的溶液以CH2C12稀释，转移至圆底烧瓶，并在减压下浓缩。使残留物溶于四氢呋喃(2. 5毫升)、然后三乙胺(0.32毫升)和甲醇中的7M NH3(0.72毫升)内。然后，将此混合物密封，并搅拌4天。使所形成的混合物吸附至硅胶 上，并色谱法处理(Me0H/NH40H水溶液/CH2C12)，得到化合物B1 (53毫克，52%),为黄色固 体。^NMlUCDCls，500MHz) 7. 79 (s, 1H)，7. 64 (s，1H)，7. 52 (d, 1H)，7. 24(dd，2H)，7. 13 (d, 1H)， 7. 01 (t，2H)，6. 89 (s, 1H)，6. 73 (s, 1H)，6. 20 (brs, 1H)，4. 82 (s,2H)，3. 82 (s,3H)，3. 72 (d, 1H)，2. 23 (s, 3H)；对 C22H20FN502+ 的 MS (M+l) +m/z 计算值=406. 2，实测值 m/z = 406. 2。 MW405. 4，保留时间(分钟)2. 11，2. 29 (发现一些TFA盐)。使用与方法B类似的方法，并在一些情况下在密封反应容器中于60°C，或在微波 反应器中于140°C加热30分钟制备下列化合物。
方法C
步骤6方法C，步骤1向(S)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸(2. 0克，7. 4毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的 溶液中，添加N-甲基吗啉(3. 25毫升，29. 6毫摩尔)，接着为氯甲酸乙酯(1. 4毫升，14. 8毫 摩尔)，并将反应在室温下搅拌30分钟，然后以二氯甲烷和水稀释，以二氯甲烷萃取，以硫 酸钠干燥，和浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(以己烷/乙酸乙酯99 1至乙酸 乙酯洗脱)，以提供1.76克油中间体。向处于甲醇(20毫升)中的此中间体(1.76克，5. 2 毫摩尔)中，在0°C添加硼氢化钠(0.4克，10. 4毫摩尔)，并将反应在室温下搅拌1小时。 将最终混合物以二氯甲烷和盐水后处理，提供1. 23克(72% ) (S)-l-(4-氟苯基)-2_羟乙 基氨基甲酸叔丁酯C2。方法C，步骤2向得自步骤1的C2 (1.23克，4. 8毫摩尔)和咪唑(655毫克，9. 60毫摩尔)在 DMF(10毫升)中的溶液中，添加叔丁基氯-二苯基硅烷(1.95毫升，7. 60毫摩尔)。将反应 在室温下搅拌过夜，然后在80°C 12小时。将最终混合物以醚和半浓盐水溶液后处理，提供 1.70克(90%)油中间体。向处于二氯甲烷(10毫升)中的此油(1.70克，3. 44毫摩尔) 中，添加TFA(1毫升)，并将反应在室温下搅拌1小时。将最终混合物以0. 5N NaOH稀释，以 二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，以硫酸钠干燥，和浓缩，得到1. 30克(S)-2-(叔丁基二苯基硅烧 基氧基)-1-(4_氟苯基)乙胺C3。方法C，步骤3向得自步骤2的产物C3(1.30克，3.30毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液 中，添加异硫氰基乙酸乙酯(0. 5毫升，3. 6毫摩尔)，接着为三乙胺(0. 56毫升，4. 0毫摩 尔)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在水和二氯甲烷中后处理。使残留物在硅胶上通过 色谱法纯化(以己烷/乙酸乙酯99 1至50 50洗脱)，提供1.21克(70%) (S)-6-(4-氟 苯基)-2，2- 二甲基-3，3- 二苯基-8-硫代-4-氧-7，9- 二氮-3-硅i^一烷-11-酸乙酯 C4。方法C，步骤4[1268]向得自步骤3的产物C4(1.21克，2.25毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液 中，在0°C添加处于四氢呋喃中的tBuOK 1N(2. 50毫升，2. 50毫摩尔)。30分钟后，通过添 加水将此反应后处理，并以二氯甲烷萃取。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(以己烷/ 乙酸乙酯99 1至50 50洗脱)，提供720毫克(66% ) (S)-3-(2-(叔丁基二苯基硅烷 基氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-硫代咪唑烷-4-酮C5。方法C，步骤5向得自步骤4的产物C5 (720毫克，1. 46毫摩尔)和3_甲氧基_4_ (4_甲基_1H_咪 唑-1-基)苯甲醛(348毫克，1.61毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的溶液中，添加哌啶(0. 32 毫摩尔，3. 20毫摩尔)。将反应于回流下搅拌过夜，然后浓缩。将残留物以水和乙酸乙酯稀 释，以水和盐水洗涤，以硫酸钠干燥，和浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(以己烷 /乙酸乙酯99 1至乙酸乙酯洗脱)，提供850毫克(85%)(S，Z)-3-(2-(叔丁基二苯基 硅烷基氧基)-1-(4-氟苯基)乙基)-5- (3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲 基)-2-硫代咪唑烷-4-酮C6a。方法C，步骤6向得自步骤5的产物C6a(100毫克，0. 145毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的溶 液中，添加处于四氢呋喃中的氟化四丁基铵1N(0. 36毫升，0. 36毫摩尔)，并将反应物在室 温下搅拌过夜，然后在45°C 3小时。将最终混合物以水和乙酸乙酯后处理，接着在硅胶上通 过色谱法纯化(以己烷/乙酸乙酯70 30至乙酸乙酯洗脱)，提供45毫克中间体醇C6b。 对 C23H22FN403S+ 的 LCMS (M+l+)m/z 计算值=453. 1，实测值 m/z = 453. 2 ；保留时间=2. 68 分钟。向此中间体醇C6b(40毫克，0. 088毫摩尔)在甲醇(1毫升)中的溶液中，添加叔 丁基过氧化氢(30微升，0. 27毫摩尔)，接着为甲醇中的2N三乙胺(0. 14毫升，0. 27毫摩 尔)，并将反应物在室温下搅拌1小时。将最终混合物浓缩，和在反相HPLC上，使用5%甲醇 / 二氯甲烷/NH40H体系纯化，以提供4. 8毫克(2E，5Z) -2-(乙基亚氨基)_3_ ((S) (4-氟 苯基)-2-羟乙基)-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯亚甲基)咪唑烷-4-酮 C7a。 NMR(CDC13 400MHz)8. 35-8. 5 (s, 1H)，8. 23 (s, 1H)，7. 85 (s, 1H)，7. 41-7. 43 (d, 1H)，7. 30-7. 33 (m, 2H)， 7. 17-7. 19 (d, 1H)，7. 03-7. 07 (m, 2H)，6. 93 (s, 1H)，6. 62 (s, 1H)，5. 6-6. 0 (s, 1H)，5. 52 (s, 1H)，4. 50-4. 60 (m, 1H)，4. 18-4. 23 (m, 1H)，3. 85 (s,3H)，3. 42-3. 44 (q, 2H)，2. 30 (s, 3H)， 1. 10-1. 13 (t, 3H)；对 C25H27FN503+ 的 LCMS (M+l+)m/z 计算值=464. 2，实测值 m/z = 464. 3 ； 保留时间=2. 55分钟。使用类似方法制备下列化合物 方法D (E)~2~(乙基亚氨基)-3-((S)-l_(4-氟苯基)_2_羟乙基)-5_(3_甲氧 基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)咪唑烷-4-酮，D1向亚氨基乙内酰脲C7a (6毫 克，0.013毫摩尔)在甲醇(1毫升)中的溶液中，添加钯/碳(1毫克)，然后，使混合物经 由球形瓶以氢气脱气数次。将反应在室温下在氢气球形瓶压力下搅拌过夜。使最终混合物 经过C盐塞过滤，以20毫升甲醇洗涤，接着以硫酸钠干燥，和浓缩。使残留物于硅胶上通 过制备级TLC纯化(以90 10 二氯甲烷/甲醇洗脱)，提供1.5毫克Dl。它NMR(⑶Cl3 400MHz) 7. 7-7. 6 (s, 1H)，7. 38-7. 2 (s, 1H)，7. 1-6. 9 (m, 3H)，6. 9-6. 85 (m, 2H)，6. 81-6. 79 (m, 1H)，6. 7-6. 65 (s, 1H)，6. 3-6. 25 (d, 2H)，4. 5-4. 4 (m, 1H)，4. 2-4. 1 (m, 1H)，3. 71 (s，3H)， 3. 65-3. 6 (m, 2H)，3. 4-3. 2 (m, 3H)，3. 1-3. 2 (m, 1H)，2. 30 (s,3H)，1. 10-1. 13 (t,3H)；对 C25H29FN503+ 的 LCMS(M+l+)m/z 计算值=466. 2，实测值m/z = 466. 3 ；保留时间=1. 84 分钟。 使用通过K. Walker，L.，Markoski 和 J. Moore Synthesis，1992，1265 的文献方法， 获得化合物El。方法B，步骤1向E1(0. 11毫摩尔)在无水0.5毫升中的溶液中，添加4-甲基咪唑(5当量， 0. 546毫摩尔，44毫克)、Cu20(0. 4当量，0. 044毫摩尔，6毫克)、4，7_ 二甲氧基-1,8-苯蒽 (phenanthracene) (0. 4 当量，0. 044 毫摩尔，10 毫克)、Cs2C03(l. 4 当量，0. 154 毫摩尔，50 毫克)和PEG(40毫克)。使所形成的溶液脱气，并在110°C加热40小时，在纯化后获得化 合物E1。方法B，步骤2修改来自P. Schirch 和 V. Bockclheide 的程序(J. Amer. Chem. Soc. 1981，103， 6873)。向E2 (1.5克)的溶液中，添加5. 0当量在100毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的氰化 亚铜。将混合物在115°C加热，并在氮气下搅拌，在后处理和纯化后，获得E3。方法B，步骤3向醚中的140毫克E3中，添加1当量在己烷中的DiBAL。1小时后，添加5毫升 MeOH，并将混合物倒入冰水中，接着以10% HC1酸化，且以醚萃取。合并有机层，并蒸发溶 剂，获得残留物，将其色谱法处理，获得化合物E4。使用与方法E类似的方法合下列中间体系方法E
CHO 可用于制备具有-3&和-05&基团的化合物的中间体从下述反应以及本领域中所
公知的技术制备。 具有-Si (R15) 3 (例如-Si (CH3) 3)基团或其它_SF5取代的基团或其它_0SF5取代的 基团的化合物按照类似于上述的程序，以及本领域中所公知的技术制备。检验在全细胞中的分泌酶反应和A 0分析将过表达APP并具有Swedish和London 突变型的HEK293细胞，以所指定的化合物，在含有10%胎牛血清的100毫升DMEM培养基 中，在37°C处理5小时。在培养结束时，使用基于电致化学发光(ECL)的夹层免疫检验测 量总A0、A0 40和A0 42。使用一对抗体TAG-W02和生物素-4G8测定总A0，以抗体对 TAG-G2-10和生物素-4G8确认A旦40，并以TAG-G2-11和生物素-4G8确认AM2。使用 Sector Imager2400 (Meso Scale Discovery)测量 ECL 信号。分布形态的MS分析使用表面增强的激光解吸/离子化(SELDI)质谱 法测定在调理过的培养基中的A0分布形态。使调理过的培养基由抗体W02涂覆的 PS20 ProteinChip阵列培养。在阵列上所捕获的A0质谱根据制造者说明书，在SELDI ProteinChip Reader (Bio-Rad)上读取。
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157[1301]CSF A0分析使用如上述的MSD技术测定在大白鼠CSF中的A0。使用抗体对 TAG-G2-10 和生物素-4G8 测量 A 3 40，并使用 Tag-抗 A 3 42 (Meso ScaleDiscovery)和生 物素-4G8 测量 A0 42。使用 Sector Imager 2400 (Meso ScaleDiscovery)测量 ECL 信号。A0的基质辅助的激光解吸/离子化质谱(MALDI MS)分析在Voyager-DE STR质 谱仪(ABI，Framingham, MA)上进行。该仪器装配有脉冲式氮激光器(337纳米)。质谱以 线性模式，使用20kV的加速电压获取。在该研究工作中所呈现的各光谱表示256次激光发 射的平均值。为制备样品-基质溶液，将1微升免疫沉淀的A 0样品和3微升饱和a-氰 基-4-羟基肉桂酸溶液在0. 1% TFA/乙腈中混合。然后在质谱分析之前，将样品-基质溶 液施加至样品板，并在环境温度下干燥。所有光谱以牛胰岛素和ACTH的混合物(18-39夹 持)作外部校准。化合物A9a 至 A9u、Bl 至 Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12 至 B23、C7a 至 C7f■和 D1 具 有的A 0 42 IC5(1在约46至约15781nM范围。化合物A9a 至 A9u、Bl 至 Bll、(+)_B11、(-)-Bll、B12 至 B23、C7a 至 C7f■和 D1 具 有的A3总IC5(1在约778至约89，953nM范围。化合物A9m、A9r、A9t、A9u、B2、B4、B5、B6、B7、B8、B10、Bll、(+)_B11、(_)_B11、B12、 813、814、815、818、822和823具有的々0 42 IC5(I 在约 46 至约 94nM 范围，和 A0 总 IC5(I 在 约778至约20，000nM范围。虽然本发明已联合上文提出的具体实施方案加以描述，但许多其替代方式、修改 和其它变体将为本领域技术人员所显而易见。所有此类替代方式、修改和变体均意欲落在 本发明的精神和范围内。
权利要求
下式的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R1，R8，R9，R10，B，W和X独立地选择；虚线(-------)表示任选键结，条件是对X的任选键结存在，或对B的任选键结存在，但不为两者同时存在；B选自H、烷氧基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基烷基-、羟烷基-、-OR15a、＝O、＝S、＝N-O-烷基和条件是(a)当对N的任选键结存在(即对B的任选键结存在)时，则R12取代基不存在，和(b)条件是当X为-N(R14)-或＝N-，且W为-C(O)-时，则B不为＝O或＝S；W选自-C(O)-和-S(O)2-；X选自(a)当对X的任选键结存在时，-N(R14)-和-C(R6)(R7)-，和(b)当对X的任选键结不存在时，-N＝、-C(R6)＝和-C(R7)＝；当在以下部分中的任选键结存在时，则所述部分为当在以下部分中的任选键结不存在时，则所述部分选自其中各R21独立地选择；R1选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-，且其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-R1基团任选地被1-5个独立选择的R21取代基取代；R2选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、-CN、-C(O)R15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，且其中各所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基和杂芳烷基-R2基团任选地被1-5个独立选择的R21取代基取代；R6选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-R6基团任选地被1-5个独立选择的R21取代基取代；R7选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-R7基团任选地被1-5个独立选择的R21取代基取代；R8选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基-杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-R8基团任选地被1-3个独立选择的R21取代基取代；R9选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-，其中各所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基和杂环烷基-R6基团任选地被1-3个独立选择的R21取代基取代；R10选自键结、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、烷芳基-、环烷基、环烷基烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、杂环基、杂环烷基-，其中X1为O、N(R14)或S；其中各所述R10取代基(排除R10键结)任选地被1-3个独立选择的R21取代基取代；R12独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、-CN、-C(O)R15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，且其中各所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基和杂芳烷基-R12基团任选地被1-5个独立选择的R21取代基取代；各R14相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基-、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，且其中各所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基和杂芳烷基-R14基团任选地被1-5个独立选择的R21取代基取代；R15a独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基-、芳烷基-、杂芳烷基-、芳基环烷基-、芳基杂环基-、(R18)n-烷基-、(R18)n-环烷基-、(R18)n-环烷基烷基-、(R18)n-杂环基-、(R18)n-杂环基烷基-、(R18)n-芳基-、(R18)n-芳烷基-、(R18)n-杂芳基-和(R18)n-杂芳烷基-，其中n为1至5；R15独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基-、芳烷基-、杂芳烷基-、芳基环烷基-、芳基杂环基-、(R18)n-烷基-、(R18)n-环烷基-、(R18)n-环烷基烷基-、(R18)n-杂环基-、(R18)n-杂环基烷基-、(R18)n-芳基-、(R18)n-芳烷基-、(R18)n-杂芳基-和(R18)n-杂芳烷基-，其中n为1至5；R16和R17独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、芳基环烷基-、芳基杂环基、(R18)n-烷基-、(R18)n-环烷基-、(R18)n-环烷基烷基-、(R18)n-杂环基-、(R18)n-杂环基烷基-、(R18)n-芳基-、(R18)n-芳烷基-、(R18)n-杂芳基-和(R18)n-杂芳烷基-；各R18独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基-、芳烯基-、芳基炔基-、-NO2、卤基、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者，在相邻碳上的两个R18部分可连接在一起，以形成R19选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基-和杂芳烷基-；R20选自烷基、环烷基、芳基、卤基取代的芳基、芳烷基-、杂芳基或杂芳烷基-；各R21独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳烷基-、卤基、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SF5、-OSF5、-Si(R15)3，其中各R15独立地选择，-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；且其中在R21中的各烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基-、杂环基、杂环基烷基-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基-、烯基和炔基任选地被1至5个R22基团取代，该R22基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SF5、-OSF5、-Si(R15)3，其中各R15独立地选择，-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。FPA00001141909900011.tif,FPA00001141909900012.tif,FPA00001141909900013.tif,FPA00001141909900014.tif,FPA00001141909900021.tif,FPA00001141909900022.tif,FPA00001141909900031.tif,FPA00001141909900041.tif,FPA00001141909900051.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中所述Rltl选自芳基和被一个或多个R21基团取代的芳基，且所述R9基团选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂芳基，其中各R21独立地选 择。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述Rltl为被一个R21基团取代的苯基，且所述R9为 被一个R21基团取代的咪唑基，其中各R21独立地选择。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述R9-Rltl-部分为 烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述R9-Rltl-部分为 其中所述R9-Rltl-部分为
6.根据权利要求1的化合物，其中所述R1基团为 其中R21为未取代的或被一个或多个独立选择的R22基团取代。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基为苯基，且所述烷 基为甲基或乙基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或多个R22 基团取代；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或多个R22 基团取代，其中各R22基团是相同或不同的商基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或两个R22 卤基取代；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或两个R22 卤基取代，其中卤基为F;或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为芳基，和所述芳基被一个或多个R22 基团取代，且至少一个R22基团选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22 基团取代，且至少一个R22选自-SF5、-0SF5和-Si (R15) 3，其中各R15独立地选择；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22 基团取代；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22 基团取代，且各R22基团是相同或不同的卤基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22 卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一、二或三个 R22F基团取代；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22 卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基；或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22F 基团取代；或R1为 其中一个R21为未取代的或经取代的烷基，而另一个R21为未取代的或经取代的苯基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22 基团取代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或多个R22 基团取代；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22 卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22 卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一、二或三个R22 卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22 卤基取代，且各R22基团是相同或不同的卤基；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一、二或三个 R22F基团取代；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22F 基团取代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一、二或三个 R22F基团取代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个或两个R22F 基团取代；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个R22卤基取 代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个R22卤基取 代；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个R22F基团 取代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被一个R22F基团 取代；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被两个相同或不同 的R22卤基取代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被两个相同或不同 的R22卤基取代；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被两个R22F基团取代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被两个R22F基团 取代；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被三个相同或不同 的R22卤基取代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被三个相同或不同 的R22卤基取代；或R1为被一个R21基团取代的乙基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被三个R22F基团 取代；或R1为被一个R21基团取代的甲基，且所述R21基团为苯基，和所述苯基被三个R22F基团取代；或 R1为 且R21为未取代的苯基或被一个或多个独立选择的R22基团取代的苯基。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述R1选自
11.根据权利要求1的化合物，其中所述R1(l选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代 的杂芳基，且所述R9基团选自杂芳基和被一个或多个R21基团取代的杂芳基，和其中各R21 独立地选择。
12.根据权利要求1的化合物，其中 (1)R1为被一个R21基团取代的烷基，或R1为被一个R21基团取代的烷基，且所述R21基团被一个或多个独立选择的R22基团取 代，和R10选自芳基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的芳基，且 R9选自杂芳基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的杂芳基；或(2)R1为被一个苯基取代的烷基，或R1为被一个苯基取代的烷基，且所述苯基被一个或多个独立选择的R22基团取代，和 R10选自苯基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的苯基，且 R9选自咪唑基和被一个或多个独立选择的R21基团取代的咪唑基；或(3)R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，或R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一个或多个独立选择的卤基取代，和R10选自苯基和被一个或多个独立选择的-OR15基团取代的苯基，且 R9选自咪唑基和被一个或多个独立选择的烷基取代的咪唑基；或(4)R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，或R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一个或两个独立选择的卤基取代，和Rltl选自苯基和被一个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15为烷基，且 R9选自咪唑基和被一个或两个独立选择的烷基取代的咪唑基；或(5)R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，或R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一个或两个F取代，和Rltl选自苯基和被一个或两个独立选择的-OR15基团取代的苯基，其中R15为甲基，且R9选自咪唑基和被一个或两个独立选择的甲基取代的咪唑基；或(6)R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，或R1为被一个苯基取代的甲基或乙基，且所述苯基被一个或两个F取代，和 R10为被一个-OR15基团取代的苯基，其中R15为甲基，且 R9选自咪唑基和被一个甲基取代的咪唑基；或 (7)R1选自
13.根据权利要求10的化合物，其中W为
14.根据权利要求11的化合物，其中B选自
15.根据权利要求1的化合物，其选自
16.根据权利要求1的化合物，其选自
17.根据权利要求1的化合物，其选自
18.根据权利要求1的化合物，其中 X为-N=，且式⑴化合物为IA;或X为-N(R14)-，且式(I)化合物为IB ；或 X为-N=，且式⑴化合物为IC;或 X为-N(R14)-，且式⑴化合物为ID ；或 X为-N=，且式⑴化合物为IE;或 X为-N(R14)-，且式(I)化合物为IF ；或 X为-N=，且式⑴化合物为IG;或 X为-N(R14)-，且式⑴化合物为IH ；或 X为-N=，且式⑴化合物为II;或 X为-N(R14)-，且式⑴化合物为IJ;或 X为-N=，且式⑴化合物为IK。
19.根据权利要求1的化合物，其中B为 H;或选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基；或 选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；或 选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；或 哌啶基和吡咯烷基；或选自 ch3-o-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-ch2-和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-；或 选自 ho-ch2-、ho-ch2-ch2-、ho-ch2-ch2-ch2-和 ho-ch2-ch2-ch2-ch2-； 为-0R15a ；或 为=0;或 为=S;或=N-O-CH3 ；或选自 ho-ch2-n =、ho-ch2-ch2-n =、ho-ch2-ch2-ch2-n =和 ho-ch2-ch2-ch2-ch2-n =；或 选自=NH、甲氧基-N =、乙氧基-N =、丙氧基-N =、丁氧基-N =、戊氧基-N =、己氧 基-N =、甲基-N =、乙基-N =、丙基-N =、丁基-N =、戊基-N =、己基-N =、环丙基-N =、 环丁基-N =、环戊基-N =、环己基-N =、环庚基-N =、= 0、CH3-0-CH2-N =、CH3-0_CH2-CH2-N=、ch3-o-ch2-ch2-ch2-n =和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-n =。
20.根据权利要求1的化合物，其中B为选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基；或 选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；或 选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；或 哌啶基和吡咯烷基；或选自 ch3-o-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-、ch3-o-ch2-ch2-ch2-和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-；或 选自 ho-ch2-、ho-ch2-ch2-、ho-ch2-ch2-ch2-和 ho-ch2-ch2-ch2-ch2-； 为-0R15a ；或 =N-O-ch3 ；或选自 ho-ch2-n =、ho-ch2-ch2-n =、ho-ch2-ch2-ch2-n =和 ho-ch2-ch2-ch2-ch2-n =；或 选自=NH、甲氧基-N =、乙氧基-N =、丙氧基-N =、丁氧基-N =、戊氧基-N =、己氧 基-N =、甲基-N =、乙基-N =、丙基-N =、丁基-N =、戊基-N =、己基-N =、环丙基-N =、 环丁基-N =、环戊基-N =、环己基-N =、环庚基-N =、= 0、CH3-0-CH2-N =、CH3-0_CH2-CH2-N=、ch3-o-ch2-ch2-ch2-n =和 ch3-o-ch2-ch2-ch2-ch2-n =。
21.根据权利要求1的化合物，其中X为-NH--，且B为N-R2 ；或X为-NH-_，B 为=.-R2，且 W 为-C(0)-;或X为-NH-_，B 为=N--R2，且 W 为-S(0)2-；或X为-NH-_，B 为=N--R2，且R2为烷基；或X为-NH-_，B 为=N-水2，铲为烷基，且1为-((0)-: 或X为-NH-_，B 为=N-水2，铲为烷基，且1为-3(0)2- 或'T^iX为-NH-_，B 为=N--R2，且R2为环烷基；或X为-NH-_，B 为=N--r2，r2为环烷基，且w为-c(o)—.Pt/X为-NH-_，B 为=N--r2，R2为环烷基烷基，且w为-■s(0)2X为-NH--，且B为=N-烷基-0H;或X为-NH-_，B 为=N--烷基-0H，且W为-C(0)-;或X为-NH-_，B 为=N--烷基-0H，且W为-S(0)2-；或X为-NH-，B为=N-R2，且R2为烷氧基烷基-；或 X为-NH-，B为=N-R2，R2为烷氧基烷基_，且W为-C (0)-；或 X为-NH-, B为=N-R2，R2为烷氧基烷基_，且W为-S (0) 2_ ；或 X为-N=，且B为烷氧基；或 X为-N=，B为烷氧基，且W为-C(0)-;或 X为-NH-, B为烷氧基，且W为-S (0) 2-；或X为_N=，且B为杂环烷基；或 X为_N=，B为杂环烷基，且W为-C(0)-;或 X为_N=，B为杂环烷基，且W为_S(0)2-；或 X为-NH-，且B为=N-0-烷基；或 X为-NH-, B为=N-0-烷基，且W为-C (0)-；或 X 为-NH-，B 为=N-0-烷基，且 W 为-S (0) 2-；或 X 为-NH-，B 为=N-R2，且 R2 为 H ；或 X 为-NH-，B 为=N-R2，R2 为 H，且 W 为-C(0)_ ；或 X 为-NH-, B 为=N-R2，R2 为 H，且 W 为-S (0) 2_。
22.根据权利要求1的化合物，其中 X 为-NH-，且 B 为=N-R2 ；或X 为-NH-，B 为=N-R2，且 W 为-C(0)_ ；或X为-NH-, B为=N-R2，且R2为烷基；或X为-NH-, B为=N-R2，R2为烷基，且W为-C (0)-；或X为-NH-, B为=N-R2，且R2为环烷基；或X为-NH-, B为=N-R2，R2为环烷基，且W为-C (0)-；或X为-NH-，且B为=N-烷基-0H ；或X 为-NH-，B 为=N-烷基-0H，且 W 为-C (0)-；或X为-NH-，B为=N-R2，且R2为烷氧基烷基-；或X为-NH-，B为=N-R2，R2为烷氧基烷基_，且W为-C (0)-；或X为-N=，且B为烷氧基；或X为-N=，B为烷氧基，且W为-C(0)-;或X为-N=，且B为杂环烷基；或X为-N=，B为杂环烷基，且W为-C(0)-;或X为-NH-，且B为=N-0-烷基；或X 为-NH-, B 为=N-0-烷基，且 W 为-C (0)-。
23.根据权利要求1的化合物，其为纯的和分离的形式。
24.化合物，其选自A9al至 A9kl、A9nl 至 Aql、A9a 至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、 (-)-811、812-823、〔73至〔7丨和01，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
25.根据权利要求24的化合物，其选自A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、A9ab、 Bl-Bll、(+)-Bll、(-)-811、812-823、〇7&至〇7€和01。
26.根据权利要求24的化合物，其选自A9al至A9kl、A9nl至Aql、A9a至A9u、A9ab、 81-811、(+)-811、(-)-811』12-823丄7￡1至〔7€和01，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯。
27.化合物，其选自A9a至 A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)_B11、(-)_Bll、B12_B23、C7a 至 C7f 和D1，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
28.根据权利要求27的化合物，其选自A9a至A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)-B1U (_)_B11、 B12-B23、C7a 至 C7f 和 Dl。
29.根据权利要求27的化合物，其选自A9a至A9u、A9ab、Bl-Bll、(+)-B1U (_)_B11、 B12-B23、C7a至C7f和D1，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯。
30.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为A9m。
31.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为A9r。
32.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为A9t。
33.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为A9u。
34.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B2。
35.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B4。
36.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B5。
37.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B6。
38.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B7。
39.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B8。
40.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为BIO。
41.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为Bll。
42.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为(+)-Bll。
43.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为(-)-Bll。
44.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B12。
45.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B13。
46.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B14。
47.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B15。
48.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B18。
49.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为B22。
50.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为23。
51.药学组合物，其包含至少--种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯，和药学可接受的载体。
52.药学组合物，其包含至少一种权利要求24的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合 物或酯，和药学可接受的载体。
53.药学组合物，其包含有效量的一种或多种权利要求1的式(I)化合物，或其药学 可接受的盐、溶剂合物或酯，和有效量的一种或多种其它药学活性成份，和药学可接受的载 体。
54.根据权利要求52的组合物，其中所述其它药学活性成份选自BACE抑制剂、蝇蕈碱 拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非 类固醇消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸盐受体拮抗剂；抗-淀粉状蛋白抗体；维生素E ；烟碱 乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素； 组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa逆激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖 原合成酶激酶0抑制剂；a分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
55.药学组合物，其包含药学可接受的载体，有效量的一种或多种式(I)化合物或其药 学可接受的盐、酯或溶剂合物，结合有效量的一种或多种选自胆碱酯酶抑制剂、A3抗体抑 制剂、Y分泌酶抑制剂和3分泌酶抑制剂的化合物的组合。
56.药学组合物，其包含(a)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和至少一种药学可接受的载体；或(b)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯 或前药，和至少一种药学可接受的载体，和治疗有效量的一种或多种选自胆碱酯酶抑制剂、 Aβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
57.治疗中枢神经系统病症的方法，其包括 (a)对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物；或(a)给予治疗有效量的药学组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合 物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和至少一种药学可接受的载体；或(b)给予治疗有效量的药学组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合 物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和至少一种药学可接受的载体，和治疗有效 量的一种或多种选自胆碱酯酶抑制剂、Αβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制 剂的化合物。
58.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括(a)对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物；或(b)对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，结合治 疗有效量的BACE抑制剂。
59.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括(a)对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求24的化合物；或(b)对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求24的化合物，结合治 疗有效量的BACE抑制剂。
60.治疗唐氏综合征的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予治疗有效量的至少一 种权利要求1的化合物。
61.方法，其(a)调节Y分泌酶活性，包括对需要此类治疗的患者给予有效量的权利要求1的化合 物；或(b)抑制β淀粉状蛋白质的沉积，包括对需要此类治疗的患者给予有效量的权利要求 1的化合物；或(c)治疗一种或多种神经变性疾病，包括对需要此类治疗的患者给予有效量的权利要 求1的化合物。
62.方法，其(1)治疗阿尔茨海默氏病，包括对需要此类治疗的患者给予一种或多种权利要求1的 化合物，结合有效量的一种或多种其它药学活性成份，选自BACE抑制剂；蝇蕈碱拮抗剂； 胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非类固醇消 炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸盐受体拮抗剂；抗-淀粉状蛋白抗体；维生素E ；烟碱乙酰胆碱 受体激动剂；CBl受体逆激动剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮 抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa逆激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合成酶 激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制剂；或(2)治疗轻度认知损伤，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1 的化合物；或(3)治疗青光眼，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1的化合 物；或(4)治疗大脑淀粉状蛋白血管病，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权 利要求1的化合物；或(5)治疗中风，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1的化合物；或(6)治疗痴呆症，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1的化合 物；或(7)治疗微神经胶质增生，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求 1的化合物；或(8)治疗脑部发炎，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1的化 合物；或(9)治疗嗅觉功能丧失，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1 的化合物。
63.方法，其(1)治疗阿尔茨海默氏病，包括对需要此类治疗的患者给予一种或多种权利要求24的 化合物，结合有效量的一种或多种其它药学活性成份，选自BACE抑制剂；蝇蕈碱拮抗剂； 胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非类固醇消 炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸盐受体拮抗剂；抗-淀粉状蛋白抗体；维生素E ；烟碱乙酰胆碱 受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮 抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa$激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合成酶 激酶0抑制剂；a分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂；或(2)治疗轻度认知损伤，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求24 的化合物；或(3)治疗青光眼，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求24的化合 物；或(4)治疗大脑淀粉状蛋白血管病，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权 利要求24的化合物；或(5)治疗中风，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求24的化合 物；或(6)治疗痴呆症，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求24的化合 物；或(7)治疗微神经胶质增生，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求 24的化合物；或(8)治疗脑部发炎，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求24的化 合物；或(9)治疗嗅觉功能丧失，包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求24 的化合物。
全文摘要
在本发明的许多具体实施方案中，其提供新颖的5元含氮杂环化合物种类，作为γ分泌酶的调节剂，制备此类化合物的方法，含有一种或多种此类化合物的药学组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药学配制剂的方法，和使用此类化合物或药学组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与中枢神经系统有关的疾病的方法。
文档编号C07D403/04GK101878202SQ200880118131
公开日2010年11月3日 申请日期2008年9月25日 优先权日2007年9月28日
发明者B·麦基崔克, C·E·班尼特, D·A·伯奈特, J·P·卡德威, R·D·小马兹拉, W·J·格林里, Z·朱 申请人:先灵公司