光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法

专利名称：光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法
技术领域：
本发明涉及光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆 分方法。
背景技术：
光学活性3-氨基吡咯烷(下文中有时称作“3AP”)是作为医药品、农药等的原料 有用的化合物。已知光学活性3AP的制造法是经由N-苄基体等N-取代衍生物的方法。已知有例如下述方法(1)在光学活性1-苯基乙胺的存在下使用转氨酶将1-苄基吡咯烷-3-酮的酮转 变成胺的方法(专利文献1 收率71%、88% ee)； (2)在光学活性1-苯基乙胺的存在下通过酶将1-苄基吡咯烷-3-酮转变成胺的 方法(专利文献2 收率75%、79% ee)； (3)将4-羟基脯氨酸脱二氧化碳，然后N-Boc化、0_甲磺酰化，变成酰胺，将其氢 化还原得到N-Boc体的方法(专利文献3 收率、光学纯度不清楚)； (4)通过L-酒石酸(TA)对外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷进行光学拆分(专利文 献4)； 以及使用L-酒石酸来直接拆分3AP的方法，但晶体化不稳定，首先析出含有⑶ 体的盐晶体，接着析出含有(RS)体的盐，再然后析出含有(R)体的盐等，在工业上实现不充 分。如上所述，现在虽然已知有几种制造3AP的方法，但均存在所得的目标物光学纯 度低等缺点。另外，要通过这些方法得到3AP，需要去除N-取代基的步骤，操作复杂。专利文献1 特开 2007-116916专利文献2 :W02006-126498专利文献3 特开2006-8518专利文献4 特开平2-218664如上所述，现有技术的现状是不能简便且高收率地制造光学活性3AP，人们希望创 造出有效的工业制造方法。本发明的目的在于提供可以用作光学活性3AP的工业制造方法的中间体的、光学 纯度高的光学活性3AP盐和其有效的制造方法以及3AP的有效工业光学拆分方法。本发明人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现，使外消旋体3AP和光 学活性2-甲氧基苯基乙酸(下文中有时称作“MPAA”)在盐酸等无机酸类的共存下、在水性 溶剂中反应，并分离生成的由1摩尔光学活性3AP和2摩尔光学活性MPAA形成的非对应异 构体盐，可以有效光学拆分3AP，从而完成本发明。S卩，本发明提供了下述式[I]所示的、由1分子光学活性3-氨基吡咯烷和2分子 光学活性2-甲氧基苯基乙酸形成的盐， 式[I]中的表示带有该标记的碳原子是手性中心，当2-甲氧基苯基乙酸具 有(S)立体构型时，3-氨基吡咯烷的立体构型是(R)，当2-甲氧基苯基乙酸具有(R)立体 构型时，3-氨基吡咯烷的立体构型是(S)。此外本发明提供了包含使外消旋体3-氨基吡咯烷和光学活性2-甲氧基苯基乙酸 反应，并分离生成的盐的步骤的上述本发明的盐的制造方法。进而本发明提供了包含使外 消旋体3-氨基吡咯烷和光学活性2-甲氧基苯基乙酸反应，并分离生成的盐的步骤的3-氨 基吡咯烷的光学拆分方法
发明内容
本发明可以以工业规模，简便且高收率制造作为光学活性3AP的中间体的、高光 学纯度的光学活性3AP盐。
具体实施例方式如上所述，本发明的光学活性3AP盐具有上述式[I]所示的化学结构。式[I]中 的表示带有该标记的碳原子是手性中心。此外，当光学活性MPAA具有(S)立体构型 时，光学活性3AP的立体构型是(R)，当光学活性MPAA具有(R)立体构型时，光学活性3AP 的立体构型是(S)。上述式[I]所示的本发明的光学活性3AP盐，可以通过使外消旋体3AP和光学活 性MPAA反应，并分离生成的盐，从而制造。上述反应可以以水作为反应溶剂进行，这是本发明的有利特征之一。除了水以外， 还可以使用可与水以任意比例混合的甲醇、乙醇等有机溶剂、水与该有机溶剂的混合物等， 但从生成物的纯化难易和成本方面考虑，最优选水。反应温度只要是上述式[I]所示的盐的晶体可析出的温度即可，没有特殊限定， 但通常为1 30°C，优选为15 25°C。此外，为了使原料完全溶解，通常将反应开始时的 温度设定在较高，为50 70°C左右，然后慢慢冷却，最终温度如上所述，通常为1 30°C， 优选为15 25°C。对反应时间没有特殊限定，但如上所述，在上述的通常1 30°C、优选 15 25°C的温度范围内，通常为15分钟 4小时左右，优选为30分钟 2小时左右。作为原料之一的外消旋体3AP可以是游离碱的形态(即未形成盐的化合物的形 态)，也可以是与盐酸之类的无机酸形成酸加成盐的二无机酸盐的形态。当作为原料使用的 外消旋体3AP是二无机酸盐的形态时，由于难以在溶剂中完全溶解，所以优选在反应开始 时的最初反应液中共存NaOH之类的无机碱，以使盐分解。此时无机碱的使用量优选为用于 中和3AP的酸加成盐中的酸所必需的化学理论量或其左右(化学理论量的0. 8 1. 2倍左 右)。本申请的发明人发现，通过使光学活性MPAA相对于原料外消旋体3AP的反应比 率比化学理论量少，可以保持较高的目标物即式[I]的盐的光学纯度，并且可以提高收率。 即，发现了，使相对于1摩尔原料外消旋体3AP，与0. 5 1. 5摩尔、优选为0. 8 1. 2摩尔、 最优选为1.0摩尔的光学活性MPAA反应，可以同时得到高光学纯度和高收率。此外，通过在 无机酸的共存下进行反应，可提高光学纯度和收率。特别是发现了，通过满足这两条件，即 相对于1摩尔原料外消旋体3AP，与0. 5 1. 5摩尔、优选为0. 8 1. 2摩尔、最优选为1. 0 摩尔的光学活性MPAA反应，并且使该反应在无机酸的共存下进行，可以同时得到特别优异 的光学纯度和收率。作为此时的无机酸，优选盐酸、硫酸之类的强酸，特别优选盐酸。作为 无机酸的使用量，优选使无机酸的价数和摩尔数之乘积、与上述光学活性2-甲氧基苯基乙 酸的摩尔数之和相对于1摩尔上述外消旋体3AP为1. 6 2. 4，更优选为1. 8 2. 2，最优 选为2. 0。即，当无机酸是盐酸之类的1价无机酸时，相对于1摩尔3AP，无机酸和光学活性 MPAA的总计摩尔数优选为1. 6 2. 4摩尔，进而优选为1. 8 2. 2摩尔，最优选为2. 0摩 尔，当无机酸是硫酸那样的2价酸时，其摩尔数是盐酸情况中的一半。当在本发明方法的优选方式即在无机酸的共存下进行反应时，无机酸可以一开始 就在反应体系中存在，但从同时得到高光学纯度和高收率方面考虑，优选通过滴加等，随着
5反应进行，慢慢添加到反应体系中。特别是当使用3AP的二无机酸盐作为原料时，如上所 述，优选先用NaOH等使盐分解，所以优选在盐分解之后，慢慢添加无机酸。通过上述方法，反应液中会析出作为目标物的式[I]的盐的晶体。析出的晶体可 以通过离心分离、过滤等通常方法回收。通过将所得的盐在水中重结晶，可以容易地使光学纯度达到99%以上。在水中重 结晶时，用NaOH之类的无机碱使盐暂时分解，然后慢慢向其中滴加无机酸等，再慢慢冷却， 从而进行。该重结晶方法，除了不添加MPAA以外，其它步骤与上述盐的制造方法中作为3AP 使用二无机酸盐时的优选方式同样来进行。此外，光学活性3AP可以容易地通过使用碱对本发明的盐进行盐分解，萃取操作、 蒸留操作来分离纯化。由于可以使用通常方法容易地从上述本发明的盐中分离出光学活性3AP，所以上 述本发明的盐的制造方法可以直接作为外消旋体3AP的光学拆分方法。即本发明提供了包 含使外消旋体3AP和光学活性MPAA反应、然后分离生成的盐的步骤的、3AP的光学拆分方 法。该方法的具体或优选的条件等与上述盐的制造方法的情况中相同。下面基于实施例来具体说明本发明。但本发明并不被下述实施例限定。
实施例实施例1在500L反应器中加入外消旋3AP 二盐酸盐50kg、水203L，再加入85kg的30% NaOH,并搅拌。再加入⑶-MPAA 47. 8kg，并加热溶解(60°C )。确定已溶解后，向溶解液中慢 慢滴加35%的盐酸36. 3kg。随着盐酸的滴加，慢慢析出盐晶体，当盐酸全部滴加完时，浆液 的PH值为5。滴加结束后使浆液慢慢冷却(冷却时间3小时)，在变为20°C时熟化1小时， 接着用离心分离器进行固液分离。将盐晶体水洗、离心分离后，得到(R)_3ΑΡ·2((S)-MPAA) 盐的湿体晶体61. 8kg(干体重量53. 8kg)(相对于外消旋体的收率43. 7% ；盐中3AP的光 学纯度98. 3% )。实施例2 8以基本与实施例1同样的方法，使作为原料的外消旋3AP 二盐酸盐和⑶-MPAA反 应来制造盐。下表1中示出了使用原料的量、反应比率、溶剂种类、溶剂量(3AP的几倍)。 表1示出了盐的收率、盐中的(R)_3AP的光学纯度和拆分效率(％ )。此外，拆分效率(％ ) 是通过下述式求出的数值。拆分效率(％ )=收率(％ ) X2X光学纯度(％ ) +IO2表1中一并示出了上述实施例1的结果。[表 1]
如表1所示，可知，使用本发明的方法可以以高光学纯度光学拆分外消旋3AP。实 施例2中由于没有滴加盐酸，所以虽然生成盐中的(R) "3AP的光学纯度非常高，但盐的收率 低，因此拆分效率也变低。而滴加盐酸的其它实施例，尽管光学纯度稍微变低，但在保持实 用上充分的较高光学纯度的情况下收率大幅提高。因此可知，拆分效率大幅提高。此外，如 下述实施例9和10所具体记载的那样，光学纯度可以通过盐的重结晶处理而变得非常高。
实施例9盐的纯化使用实施例1所述的方法制造盐晶体(粗盐晶体)，然后在500L反应器中加入前 面得到的盐晶体的全部量(湿体)、水261kg、30%Na0H34. 3kg，一边搅拌一边加热使盐暂时 分解(60°C)。向其中慢慢滴加35%盐酸26. 8kg。随着盐酸的滴加，慢慢析出盐晶体，使浆 液慢慢冷却，在变为20°C时熟化1小时，接着用离心分离器进行固液分离。将盐晶体水洗、 离心分离后，得到盐晶体湿体47. Ikg(干体重量43. 6kg)(重结晶收率81%、盐中3AP的光 学纯度99. 6% )。实施例1所得的重结晶后的盐的分析结果如下。
分析结果(R) -3AP · 2 ((S) -MPAA)盐Mw 418. 45外观白色 浅褐色的粉末熔点222 223°C比旋光度+91·88°(c O·5、水)光学纯度99.6% (盐中(R)-3AP)IR :3446，2997，2931，2875，2823，2208，1639，1572，1495，1450，1400，1338，1198， 1099，1072，1030,993,957,916,783,731,698,602.NMR =1H NMR (D20,400MHz) δ 7. 27—7. 20 (10H，m)，4. 47 (2H，s), 3. 94 (1H, tt, J =8. 0,6. OHz) ,3. 58 (1H, dd, J = 13. 2,8. OHz) ,3. 37 (1H, ddd, J = 12. 4，7. 6，6. 8Hz)， 3. 28-3. 20 (2H, m)，3. 19 (6H, s)，2. 39-2. 29 (1H, m)，2. 01-1. 92 (1H, m) ·实施例10使用基本与实施例9同样的方法将上述实施例4所得的盐重结晶纯化。下表2示 出了采用的条件和结果。此外，表2中一并示出了上述实施例9的条件和结果。[表 2]
比较例1 8尝试使用公知的光学拆分剂代替光学活性MPAA，来进行外消旋3AP的光学拆分。 下表3中示出了反应条件和结果。[表 3]
此外，表3中的各符号含义如下。TA 酒石酸；DBTA 二苯甲酰基酒石酸；DTTA 二(对甲基苯甲酰基)酒石酸；MA 扁桃酸；AcMA :0_乙酰基扁桃酸；MBPA =N-(1-甲基苄基)邻苯二甲酸一酰胺； PPC :1_(苯基乙基)-5_氧代-3-吡咯烷甲酸；MPAA 2-甲氧基苯基乙酸；EtOH 乙醇；IPA 异丙醇如表3所示，当使用L- 二苯甲酰基酒石酸以外的公知光学拆分剂时，没有盐晶体生成，全然不能进行外消旋3AP的光学拆分。在使用L-二苯甲酰基酒石酸时，虽然可以进 行光学拆分，但生成盐的光学纯度比通过本发明的方法制造的盐低，此外需要在水中配合 乙醇作为溶剂，可以认为比仅使用水的情况纯化步骤复杂。
权利要求
下述式[I]所示的、由1分子光学活性3 氨基吡咯烷和2分子光学活性2 甲氧基苯基乙酸形成的盐，式[I]中的“＊”表示带有该标记的碳原子是手性中心，当2 甲氧基苯基乙酸具有(S)立体构型时，3 氨基吡咯烷的立体构型是(R)，当2 甲氧基苯基乙酸具有(R)立体构型时，3 氨基吡咯烷的立体构型是(S)。FPA00001169814000011.tif
2.—种权利要求1所述的盐的制造方法，包括下述步骤使外消旋体3-氨基吡咯烷和 光学活性2-甲氧基苯基乙酸反应，分离生成的盐。
3.如权利要求2所述的方法，使用水作为反应溶剂。
4.如权利要求2或3所述的方法，上述外消旋体3-氨基吡咯烷是游离碱或二无机酸Τττ . ο
5.如权利要求2 4的任一项所述的方法，在无机酸的共存下进行。
6.如权利要求2 5的任一项所述的方法，相对于1摩尔上述外消旋体3-氨基吡咯 烷，使之与0. 5 1. 5摩尔上述光学活性2-甲氧基苯基乙酸反应。
7.如权利要求6所述的方法，在无机酸的共存下进行，并且该无机酸的价数和摩尔数 的乘积与上述光学活性2-甲氧基苯基乙酸的摩尔数之和相对于1摩尔上述外消旋体3-氨 基吡咯烷为1. 6 2. 4。
8.一种3-氨基吡咯烷的光学拆分方法，包含下述步骤使外消旋体3-氨基吡咯烷和 光学活性2-甲氧基苯基乙酸反应，并分离生成的盐。
全文摘要
本发明公开了可以用作光学活性3-氨基吡咯烷(3AP)的工业制造方法的中间体、光学纯度高的光学活性3AP盐和其有效的制造方法以及3AP的有效工业光学拆分方法。通过在盐酸等无机酸的存在下使外消旋体3AP和光学活性2-甲氧基苯基乙酸在水性溶剂中反应，并分离生成的由1摩尔光学活性3-氨基吡咯烷和2摩尔光学活性2-甲氧基苯基乙酸构成的盐，从而有效光学拆分3AP。
文档编号C07D207/14GK101910124SQ200880122888
公开日2010年12月8日 申请日期2008年12月22日 优先权日2007年12月27日
发明者樱井留美子, 汤泽睦, 酒井健一 申请人:东丽精密化学株式会社