维生素B₁磷酸单酯的合成方法

专利名称：维生素B₁磷酸单酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种维生素Bi衍生物的合成方法，具体地说是一种维生素 磷酸单酯的合成方法。
背景技术：
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维生素Bi磷酸单酯及其同系物作为药物，对治疗糖尿病、肝病、心机机能 不全、惊厥、脑脊髓多发性硬化、酸中毒等有较好的作用。目前对这一类化合 物的研究，受到相关人员极大重视。其中较为知名的是S-苯甲酰硫胺O-磷酸单 酯(苯磷硫胺)，主要用于维持正常糖代谢及神经、消化系统功能，能对糖尿病 的副作用和并发症起到预防的作用，并且能有效地治疗和预防糖尿病视网膜病 变，而到目前还没有药物可以预防糖尿病的并发症。
维生素磷酸单酯是一种维生素B〗功能衍生物，为苯磷硫胺合成的关键中 间体。工业规模的生产使得最经济且最具有环境适应性的制备方法成为必需。
合成维生素磷酸单酯的方法，国内还未见报道。GB896089中描述了维 生素B!磷酸单酯的合成方法，通过首先使正磷酸在27(TC聚合成磷酸化剂，降 温加入维生素Bi进行酯化，反应完毕后加丙酮析出混合磷酸酯，加盐酸放置水 解7d，期间混合磷酸酯水解为维生素磷酸单酯，再次加入丙酮析出维生素 Bi磷酸单酯。
该方法的缺点是，以正磷酸制备磷酸化剂时需要27(TC的高温，且一次析出 时产物为高粘度的凝胶产物，需长时间水解才能得到磷酸单酯，工艺操作难以 实现，生产周期较长，并且大量使用的溶剂对于工业方法来说是不经济的。
CA2012928中提到了磷酸酯的分离方法，维生素Bi磷酸酯一磷酸溶液经正三辛胺的甲基异丁酸甲酯溶液萃取过量的磷酸后，经离子交换柱分离分别得到
维生素B,磷酸单酯和维生素B!焦磷酸酯。该方法由于使用较为昂贵的萃取剂， 且经离子交换柱分离产物也限制了维生素Bi磷酸单酯的产量，不利于规模化生 产。

发明内容
本发明的目的在于针对上述技术的不足，提供一种维生素B,磷酸单酯的合 成方法，该方法不会产生任何高粘度凝胶产物，操作简便，产率高，成本低， 适合于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是以维生素Bi为原料，与磷酸、
五氧化二磷的磷酸化剂发生酯化反应，然后水解，加碱金属盐中和得维生素B, 磷酸单酯水溶液，再经浓縮、重结晶得维生素B,磷酸单酯。本发明的合成方法 及工艺路线如下
本发明的合成方法包括以下步骤
1) 、 1份的磷酸中加入0.41 0.65份的五氧化二磷在80 150。C的条件下反 应30分钟 2小时得到磷酸化剂；
2) 、 1份的维生素Bi中加入2.53 8份的磷酸化剂，在100 140。C的条件 下反应30分钟 8小时，得到磷酸酯一磷酸溶液；
3) 、维生素BJ粦酸酯一磷酸溶液加入1 5倍量的水，加入碱金属盐中和过 量磷酸，过滤沉淀得到维生素B,磷酸单酯水溶液。所使用的碱金属盐中和剂为碳酸钙或氢氧化钙或碳酸钙、氢氧化钙的乳液或磷酸盐不溶于水的其他碱金属 盐或乳液中的一种或者它们的混合物；
4)、维生素Bi磷酸单酯水溶液经浓縮、重结晶得维生素B，磷酸单酯；重结
晶所使用的有机试剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、苯、甲苯中的一 种或者它们的混合物。
根据本发明所述维生素B,磷酸单酯的合成方法，步骤3)中生产的不溶于 水的碱金属磷酸盐可回收利用或出售；步骤4)中重结晶所使用的有机试剂可以 回收循环使用，以此可降低生产成本，且保护环境。
本发明的有益效果是，该维生素B,磷酸单酯的合成方法，是以维生素Bi 为原料，与磷酸、五氧化二磷的磷酸化剂发生酯化反应，然后水解，加碱金属 盐中和得维生素Bi磷酸单酯水溶液，再经浓縮、重结晶得维生素Bi磷酸单酯。 该合成方法产率高，成本低，操作简便，不污染环境，适合于工业化生产。
下面的实施例用于说明本发明而不是限制本发明，本领域技术人员能够实 用上述描述至最宽的范围。
具体实施方式
实例一
500ml烧瓶中加入磷酸180g ，升温至70-8(TC，缓慢加入99g五氧化二磷， 加完保温.l小时。加入40g维生素B^反应放出盐酸气体，100-140。C反应2小 时至无盐酸气体放出为止。加入500ml冰水，降温至30-4(TC，加入碳酸钙乳液 调节pH至中性，过滤沉淀，得维生素Bi磷酸单酯水溶液；浓縮至干，加入乙 酸乙酯100ml，搅拌，抽滤得维生素B,磷酸单酯粗品。粗品用w^ .5的乙醇或 丙酮溶液洗漆，得精品，为白色晶体，减压烘干得产品28.7g，收率70.1%。实例二
500ml烧瓶中加入磷酸178.6g ，升温至100-120°C，减压蒸馏1小时，降温 至70-8(TC，缓慢加入五氧化二磷71.4g，加完保温l小时。加入40g维生素Bp 反应放出盐酸气体，100-14(TC反应2小时至无盐酸气体放出为止。加入500ml 冰水，降温至30-4(TC，加入氢氧化钙调节pH至中性，过滤沉淀，得维生素Bj 磷酸单酯水溶液；浓縮至干，加入乙酸乙酯100ml，搅拌，抽滤得维生素Bi磷 酸单酯粗品；粗品用w=0.5的乙醇或丙酮溶液洗涤，得精品，为白色晶体，减 压烘干得产品26.5g，收率64.7%。
权利要求
1、维生素B1磷酸单酯的合成方法，其特征在于以维生素B1为原料，与磷酸、五氧化二磷的磷酸化剂发生酯化反应，然后水解，加碱金属盐中和得维生素B1磷酸单酯水溶液，再经浓缩、重结晶得维生素B1磷酸单酯。
2、 根据权利要求l所述的维生素Bi磷酸单酯的合成方法，其特征在于合 成方法包括以下步骤1) 、 1份的磷酸中加入0.41 0.65份的五氧化二磷在80 15(TC的条件下 反应30分钟 2小时得到磷酸化剂；2) 、 1份的维生素Bi中加入2. 53 8份的磷酸化剂在100 140。C的条件下 反应30分钟 8小时得到磷酸酯一磷酸溶液；3) 、维生素Bi磷酸酯一磷酸溶液加入l 5倍量的水，加入碱金属盐中和过 量磷酸，过滤沉淀得到维生素Bi磷酸单酯水溶液；所使用的碱金属盐中和剂为 碳酸钙或氢氧化钙或碳酸钙、氢氧化钙的乳液或磷酸盐不溶于水的其他碱金属 盐或乳液中的一种或者它们的混合物；4) 、维生素Bi磷酸单酯水溶液经浓縮、重结晶得维生素B1磷酸单酯；重结 晶所使用的有机试剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、苯、甲苯中的一 种或者它们的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种维生素B₁磷酸单酯的合成方法，其特征在于以维生素B₁为原料，与一定比例的磷酸、五氧化二磷的磷酸化剂发生酯化反应，然后水解，加碱金属盐中和得维生素B₁磷酸单酯水溶液，再经浓缩、重结晶得维生素B₁磷酸单酯。该合成方法产率高，成本低，操作简便，不污染环境，适合于工业化生产。
文档编号C07F9/00GK101654464SQ200910063388
公开日2010年2月24日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者仇玲玲, 勇 徐, 勇 王, 赵成安, 魏旭力 申请人:湖北华中药业有限公司;湖北制药有限公司