专利名称：一种(s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法。
背景技术：
目前该产品的合成方法主要有以下几种一种是以4-乙酰氨基环己酮为原料，通过4-乙酰氨基环己酮在冰醋酸中发生溴 代反应、与硫脲缩合生成噻唑环，用碱游离出2-氨基-6-乙酰氨基_4，5，6，7_四氢苯丙噻 唑，用碱游离出2，6_ 二氨基_4，5，6，7_四氢苯丙噻唑。该方法的不足是溴化成环时所用的 硫脲过量1倍，造成原料成本高，反应温度110°C能耗较高，反应后用碱游离出产物收率较 低仅为46%。另一种是以邻苯二甲酸酐或其它苯环类衍生物为氨基保护剂与原料4-氨基环己 醇反应，生成氨基保护基，再用重铬酸钾将分子中的羟基氧化为酮基；上述中间体在冰乙酸 中发生溴代反应、与硫脲缩合生成噻唑环，经溴化氢水解，用碱游离出2，6- 二氨基-4，5，6， 7-四氢苯丙噻唑。该方法的不足之处在于选用苯环类衍生物为氨基保护剂，分子大，成本 高，而且溴化成环反应时所用的硫脲过量1倍，造成原料成本高，反应温度110°C能耗较高； 溴化成环一步的收率低仅为37 %，溴化氢水解收率为82 %。原料用量大，较浪费，操作复
o还有一种是以4-氨基环己醇为原料，经N-乙酰化反应实施氨基保护，Jones试剂 氧化制得4-乙酰氨基环己酮，然后应用“一步法”噻唑成环，溴化氢水解，酒石酸手性物拆 分得2，6_ 二氨基_4，5，6，7_四氢苯并噻唑。本发明与上述两方法比较采用了常用的化工 原料4-氨基环己醇，反应条件温和，易于控制，简化了生产工艺条件，降低了生产成本，提 高了反应收率，但其不足之处是反应步骤较复杂，反应时间较长。
发明内容
本发明的目的在于采用国内常用的化工原料，避免使用有毒试剂的使用。提供一 种步骤简单、操作易行的(S) -2,6- 二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法。本发明是通过如下技术方案来实现上述目的在(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法中，采用4-邻苯二甲酰 亚氨环己酮为原料，通过“一步法”噻唑成环生成2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基_4，5，6， 7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐，经硼氢化钾被还原为(士)2，6- 二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻 唑，再经酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其化学反应方程 式如下(1)2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐 (2) (士)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑 (3) S-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑 在上述合成过程中，2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴 酸盐被还原为(士)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑所选用的还原脱氧保护基可为硼 氢化钾、硼氢化钠、三氟化硼乙醚溶液、红铝中的任意一种，本发明优选硼氢化钾。本发明与现有技术相比具有如下有益效果本发明以4-邻苯二甲酰亚氨环己酮 为原料，反应步骤由五步缩短为三步来制备(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑， 采用常用的化工原料，简化了合成工艺条件，进而大大缩短了反应时间；避免了剧毒试剂 Jones试剂和溴素、溴化氢等腐蚀性试剂的使用，使整个合成过程操作易行、对环境无污染， 属绿色合成工艺；还原脱氧保护基选用硼氢化钾，因已在工业上大量应用、易采购、价格便 宜、节省成本.。
图1为⑶-2,6-二氨基—1,5,6，、r-四氢苯并噻唑化合物的化学结构式
图2为⑶-2,6-二氨基—1,5,6，、r-四氢苯并噻唑合成的第一步反应流程图
图3为⑶-2,6-二氨基—1,5,6，、r-四氢苯并噻唑合成的第二步反应流程图
图4为⑶-2,6-二氨基—1,5,6，:r-四氢苯并噻唑合成的第三步反应流程图
具体实施例方式本发明可以通过以下具体步骤来实现第一步反应合成2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基_4，5,6, 7_四氢苯并噻唑氢溴 酸盐lmol 4-邻苯二甲酰亚氨环己酮，0. 20mol溴化钾，2. 24mol硫脲室温下投入到1000ml异丙醇中，搅拌均勻，然后慢慢升温至回流。反应24小时后，自然降温至室温，过滤，滤饼用 1000ml水打浆两次，抽滤至干。用15倍异丙醇加热溶解，回流15分钟，冷却至室温，过滤， 异丙醇洗涤。60°C真空干燥，得0.68mol2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐。第二步反应合成(士)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑0. 20mol上步产物加入到450ml异丙醇中，10°C以下缓慢加入饱和K0H溶液至PH =6 7，然后降温至0°C以下，缓慢加入硼氢化钾3. 72mol，控制温度在0_5°C，加完后自然 升温至室温，搅拌12小时。减压蒸馏回收异丙醇，剩余物加入100ml水，然后用35ml浓盐 酸调节PH = 2，用二氯甲烷100ml提取两次，分出水层，用30% NaOH溶液调节PH > 12，有 固体析出，搅拌3小时后过滤，60°C真空干燥得0. 15mol 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并 噻唑。含量98%，熔点223 225°C。第三步反应合成(S) -2,6- 二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑0. 20mol 2，6_ 二氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑投入到10 12倍水中，加热至 70 80°C，加入31.2g L-(+)_酒石酸，溶液立刻变澄清。70 80°C下搅拌12小时，然 后冷却到0 5°C搅拌2小时，过滤出固体，水洗，重结晶三次，将所得的酒石酸盐溶解在 稀盐酸溶液中，加入活性炭脱色，过滤。滤液用30%液碱调节PH> 12，保持在0-5°C下 搅拌2 3小时，过滤，水洗。真空干燥得灰白色粉末状固体O.OSmol。含量99%，[a]d =_95。 _104° (C = 2，CH30H)。
权利要求
一种(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法，其特征在于采用4-邻苯二甲酰亚氨环己酮为原料，通过“一步法”噻唑成环生成2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐，经硼氢化钾被还原为(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其化学反应方程式如下F2009101164953C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法，其特 征在于2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐被还原为(士)2， 6_ 二氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑所选用的还原脱氧保护基可为硼氢化钾、硼氢化钠、三 氟化硼乙醚溶液、红铝中的任意一种，本发明优选硼氢化钾。
全文摘要
本发明公开了一种(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成方法，它采用4-邻苯二甲酰亚氨环己酮为原料，通过“一步法”噻唑成环生成2-氨基-6-邻苯二甲酰亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑氢溴酸盐，经硼氢化钾被还原为(±)2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经酒石酸手性拆分得到(S)-2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。本发明简化了合成工艺条件，进而大大缩短了反应时间；避免了剧毒试剂Jones试剂和溴素、溴化氢等腐蚀性试剂的使用，使整个合成过程操作易行、对环境无污染，属绿色合成工艺。
文档编号C07D277/60GK101851217SQ20091011649
公开日2010年10月6日 申请日期2009年4月3日 优先权日2009年4月3日
发明者于振云 申请人:铜陵凯顺生物科技有限公司