专利名称：一种手性膦化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种手性化合物及其制备方法，具体地说是一种含有手性噁唑啉基的膦化 合物及其合成方法。
二背景技术：
手性噁唑啉与金属的配合物在mdls-Alder(狄乐斯-艾而特)二烯环加成反应、Michael (米歇尔)縮合反应、Friedel-Crafts (傅瑞德-克拉佛兹)縮合反应、Aldol (醇酸)縮合 反应等许多反应中表现出良好的不对称催化活性和高对映选择性，因而受到广泛的关注。
申请人长期从事不对称化合物的研制，并陆续申请了发明专利，ZL200610096004.X、 C,丄0丄6311A、 CN101099936A、 200810020198.4、 CN101279954A、 200810022278.3。
三
发明内容
本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物化合物提供一种高效手性催化剂， 所要解决的技术问题是遴选并合成手性配体以制备配合物催化剂。
本发明所称的手性膦化合物是化学名称为2-[(4S)-4， 5-二氢化-4-^2-噁唑啉基]苯氧基_ 苯基-膦酰氯，有以下化学结构式
C6H5—P=0 R CI
式中R选自-CH2CH(CH3)2 1' - 二甲基乙基)或-CH (CH3)2 (1'-甲基乙基)或 ^11(苯基)或-0^11(节基)。
本化合物作为手性配体，可与金属有机化合物形成配合物在扁桃酸不对称合成中表现出 良好的催化活性和高对映选择性。
本手性膦化合物的合成方法为两步，第一步以2-羟基苯腈(2-氰基苯酚)与L-氨基醇反 应制备中间体2-[(4S)-4， 5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚，第二步上述中间体与苯基膦酰二氯 [PhPOCl2]合成目标产物，流程示意如下
3<formula>formula see original document page 4</formula>
所述的L-氨基醇选自L-亮氨醇或L-缬氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇。上述各L-氨 基醇分别与2-氰基苯酚反应时闭环形成U惡唑啉基，其携带的K基依次为-CH2CH(CH3)2、-CH (CH3)2、 411禾口-01^11。
本手性膦化合物的合成方法是先制备中间体后合成目标产物，包括反应、分离和纯化， 其特征是制备中间体的反应由2-氰基苯酚和L-氨基醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl2 存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去氯苯，加水溶 解后用氯仿萃取，萃取相脱溶后用柱层析纯化；合成目标产物的反应是所制备的中间体与苯 基膦酰二氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯 化，即反应结束后脱去溶剂，用柱层析纯化。
四
图l、图2、图3、图4、图5、图8、图ll、图14分别是中间体la、 lb、 lc、 ld和化合 物2a、 2b、 2c、 2d的'H國R图。
图6、图9、图12、图15、分别是化合物2a、 2b、 2c、 2d的"CR图。 图7、图10、图13、图16、分别是化合物2a、 2b、 2c、 2d的3'PNMR图
五具体实施例方式
(一)中间体ia ld的制备
1、中间体la 2-[(4S)-4,5-二氢化-4-(l', 1' - 二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚的制备 在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl2 60mg(0.37mmo1)， 40mL氯苯， 2-氰基苯酚L0g(5.6mmo1)， L-亮氨醇3g，升温回流反应24h，停止反应，减压以除去溶剂， 将剩余物加水溶解，并用CHCl3(30mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂， 将粗产品用石油醚仁氯甲烷(4:1)柱层析，得无色油状液体0.85g，产率44%; [a]5D=-48.67° (c=0.54, CHC13):
'HNMR (500MHz， CDC13， 27°C), 5 (ppm) = 12.30(s, 1H), 7.63 7.65(d, J= 8Hz, IH)， 7.36 (t, J=0.5Hz, 1H), 7.00 7.02(d, J=8Hz, 1H), 6.86(t, J= OHz, IH)， 4,47 (t， J=0.5Hz, 1H), 4.37 4.39(m, 1H), 3.93(t, J=0.5Hz， 1H), 1.84 1.87 (m, 1H), 1.61 1.66 (m, 1H), 0.98 1.00( m, J=ll, 6H).
2、 中间体lb2-[(4S)-4,5-二氢化-4-(l' _甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚的制备 取2-氰基苯酚l.Og (5.6mmol)， L-缬氨醇3g，制备方法同例1。产率56%。 [a]5D=-28.6°
(c=0.64, CHC13):
'丽MR (500MHz， CDC13, 27。C)， 5 (ppm) = 12.38(s， 1H), 7.66 7.68(dd, J= 2.5, 2.5Hz, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.06 7.03(d， J=14Hz， 1H), 6.89(t， IH)， 4.39 4.42(m, IH)， 4.12 4.13(m, 2H), 1.78 1.82 (m, 1H), 0.96 1.06(dd， J=ll， 11.5Hz, 1H).
3、 中间体lc2-[(4S)-4,5-二氢化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯酚的制备
取2-氰基苯酚l.Og， L-苯甘氨醇3g，反应步骤同例1 ，产率55%; [a]5D=-23.4° (c=0.35,
CHC13):
'HNMR (500MHz, CDC13, 27°C), S (ppm) = 12.36(s, 1H), 7.87 7.88(d, J= 2.5Hz, 1H), 7.34 7.49 (m, 6H), 7.17 7.20(d, J=14Hz, IH)， 7.00(t, 1H)， 5.44 5.50 (m, IH)， 4.78(t, J=2Hz, 1H), 4.26(t, 1H).
4、 中间体Id 2-[(4S)-4, 5-二氢化-4-(苄基)-2-噁唑啉基]苯酚的制备
取2-氰基苯酚l.Og， L-苯丙氨醇3g，反应歩骤同例1，产率60%; [a]5D=-3.07° (c=1.13，
CHC13):
'丽MR (500MHz， CDC13, 27°C), 5 (ppm) = 12.22(s， 1H), 7.64(d， J=8Hz, 1H), 7.25 7.41(m, 6H)， 7.04 7.06(d， J=8Hz， 1H), 6.89 (t， 1H), 4.61 4.64 (m, 1H), 4.39(t, J=0.5Hz, 1H), 3.10 3.14(q, 1H), 2.81 2.85(q, 1H).
(二)化合物2a 2d的合成
5、 化合物2a2-[(4S)-4,5-二氢化-4-(l', 1' - 二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰 氯的合成
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入40mL甲苯，2-[(4S)-4, 5-二氢化-4-(l'， 1' -二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚(中间体la) 2g (9.13mmol)，三乙胺20mL，苯基膦酰二氯 0.6mL (4.18mmo1)，将混合物加热回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，将粗产品用石油 醚/ 二氯甲垸(1:9)柱层析，得淡黄色液体0.63g，产率40%; [a]5D=50.7° (c=0.18, CHC13):
'腦MR (500MHz, CDC13, 27°C), S (ppm) = 8.14 8.18 (dd, J=3， 3Hz, 1H), 7.63 7.65(d, J= 7.5Hz, 1H), 7.75 7.83 (q， 2H), 7.56 7.62(m, 2H)， 7.43 7.50(m， 2H), 7.29 7.34(m, 1H), 7.10(d, J=13.5Hz, 1H),楊 4.12(m， 2H), 3.76 3.82 (q, 1H), L55 1.93(m, 3H), Q.94 0.97(d,J=llHz, 6H), "CNMR(125MHz, CDC13, 27°C) 163.11, 150.68, 150.61, 135.71, 133.96, 131.93, 130.35, 128.95, 128.80, 125.00, 118.75, 118.66, 118.20， 56.63, 45.79， 39.72, 25.22, 22.45, 22.32. 13PNMR: 12.259, IR(KBr) : 3440， 3070， 3049， 3024， 1591, 1487, 1429, 1187, 1119， 1103， 1028, 997， 741， 717, 698， 528, 510， 493; HRMS(EI):m/z (%): calcd for CI9H21N03PC1: 379.0918; found:379.0941.
6、 化合物2b2-[(4S)-4， 5-二氢化-4-(l'-甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯的 合成
中间体2-[(4S)-4, 5-二氢化-4-(l'-甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚(中间体lb)与苯基膦酰 二氯的合成方法同例5。
淡黄色液体，产率38%; [a]5D=+28.3° (c=0.16， CHC13):
'HNMR (500MHz, CDC13, 27°C) S (ppm) = 8.13 (d, J = 7Hz, 1H)， 7.72 7.76 (m, 2H), 7.54 7.58(m, 2H), 7.26 7.41(m, 3H)， 7.12((t, J= 8Hz, 1H), 4.28(m, 1H)， 3.78 3.80 (m, 2H), 2.53(s， 1H), 1.08 (dd, J=10Hz， 6H). 13CNMR( 125MHz, CDC13, 27°C) 163.12， 150.77, 150.71, 135.76, 133.72, 131.89, 130.26， 128.72， 128.57, 124.98, 118.71， 118.62, 118.28, 65.94, 44.61, 29.85, 20.82, 20.60. 13PNMR(300MHz， CDC13, 27°C) 5 (ppm)=14.066. IR (KBr): 2970, 2917, 2849， 2251， 1679, 1612, 1568, 1462, 1440, 1390, 1313, 1273, 1221, 1124, 1063, 1031, 908, 789， 733， 691， 649, 621, 570， 528; H固S(EI):m/z (%): calcd for C18H20NO3PCl: 364.0869; found: 379.0875.
7、 化合物2c 2-[(4S)-4,5-二氢化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯的合成
中间体2-[(4S)-4， 5-二氢化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯酚(中间体lc)与苯基膦酰二氯的合
成方法同例5。
淡黄色液体，产率42%; [a]5D=-57.05° (c=0.19, CHC13):
!丽MR补数据(500MHz, CDC13， 27°C) S (ppm) = 8.10 (d， J = 6.5Hz， 1H)， 7.53 7.65(m, 4H), 7.08 7.28(m, 9H), 4.28(m, 1H), 5.24 5.26 (m, 1H), 4.54 4.58 (m, 1H)， 4.34 4.38 (m, lH).l3CNMR(125MHz, CDC13， 27°C) 162.76， 150.44, 150.38， 136.18， 135.76, 133.94, 132.31, 132.20, 130.26(x2), 129.05(x2), 128.88, 128.72, 128.46, 128.32, 125.04, 118.7, 118.66, 61.84, 43.74.13PNMR(300MHz, CDC13, 27。C), 5 (ppm)=18.30. IR (KBr) : 3064, 3033, 2956, 2924, 2854, 2250, 1684, 1643, 1612, 1590， 1537, 1495， 1479, 1461, 1440, 1378, 1304， 1274, 1249, 1221, 1138, 1156, 1126, 1070, 1030, 909,793， 754, 734, 698， 648, 626, 557， 527.; HRMS(EI):m+l/z (%): calcd for C21H18N03PC1: 398.0713; found: 398.0710.
68、化合物2d 2-[(4S)-4， 5-二氢化-4-(节基)-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯的合成 中间体2-[(4S)-4， 5-二氢化-4-(苄基)-2-噁唑啉基]苯酚(中间体ld)与苯基膦酰二氯的合成 方法同例5。
淡黄色液体，产率45%; [a]5D=-26.5° (c=0.053, CHC13):
丄HNMR (500MHz, CDC13, 27°C) 5 (ppm) = 8.18 8.22(dd, J-3, 2.5Hz, IH)， 7.75 7.80(m, 2H), 7.56 7.59(m， 2H)， 7響ll 7.44(m, 9H), 4.42(t, J=2.5Hz, 2H), 3.59 3.64(m， IH)， 3.40 (t, J-1.5Hz， 2H)，13CNMR(125MHz, CDC13， 27°C) 163.08, 150.68, 150.60， 137.22, 135.72， 133.94， 133.92, 132.32, 132.22， 130.22， 129.29, 129.19, 128.80, 128.76， 126.98, 126.84, 125.02， 118.76, 118.66, 59.80, 44.02, 38.08. 13PNMR(300MHz， CDC13, 27°C), S (ppm)=13.08. IR (KBr) : 3028, 2918， 2849, 2248, 1679, 1642, 1612， 1586， 1479, 1461， 1440, 1304， 1156， 1126， 1092, 1030, 978， 926, 844, 789, 730, 690, 648, 626, 594, 551, 480. HRMS(EI):m/z (%): calcd for C22H20NO3PCl:412.0871 ; found: 412.0869.
权利要求
1、一种手性膦化合物，其特征在于是名称为2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯，有以下化学结构式式中R选自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。
2、 一种由权利要求1所述的手性膦化合物的合成方法是先制备中间体后合成目标产物， 包括反应、分离和纯化，其特征在于制备中间体2-[(4S)-4， 5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚的反应是由2-氰基苯酚和L-氨基醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl2存在时于氯苯溶剂 中回流24小时，所述的L-氨基醇选自L-亮氨醇或L-缬氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇；合成目标产物的反应是上述中间体与苯基膦酰二氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合 溶剂中回流反应24小时。<formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
一种手性膦化合物是2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯，有以右化学式，式中R选自-CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>或-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>或-ph或-CH<sub>2</sub>ph。本化合物的合成方法是首先由2-氰基苯酚和L-氨基醇在无水无氧和催化剂ZnCl<sub>2</sub>存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时制备中间体，然后中间体和苯基膦酰二氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时合成目标产物。本化合物作为手性配体与金属有机化合物形成配合物在扁桃酸不对称合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。
文档编号C07F9/00GK101538280SQ20091011661
公开日2009年9月23日 申请日期2009年4月22日 优先权日2009年4月22日
发明者梅 罗 申请人:合肥工业大学