枸橼酸爱地那非晶型d及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：枸橼酸爱地那非晶型d及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪枸橼酸盐(枸橼酸爱地那非，Aildenafilcitrate)晶型D、及其制备方法、含有本发明所得晶型D的药物组合物及该晶型D用于制造治疗男性勃起功能障碍(maleerectiledysfunction,ED)的药物中的应用。
背景技术：
：男性勃起功能障碍(maleerectiledysfunction,ED)是常见疾病，可定义为阴茎不能勃起、不能射精或二者兼具，据统计，其发病率在40岁以上的男性中占1.9%,65岁以上的男性则达到65%。全世界现约有1.25亿男性患有不同程度的勃起功能障碍，预计到2025年可达到3.22亿(MorelandRB，etal,JPharmacolExpTher,2001，296(2):225-234.)。因此，研究开发对ED安全、有效的新型药物或新的给药系统具有重要的临床价值和社会效益。为此，一些结构新颖、作用机制独特的新药被推向市场或正在进行临床、临床前研究。枸橼酸爱地那非(Aildenafilcitrate),化学名1-[3-(6，7-二氢-l-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪枸橼酸盐，分子式C23H32N604SC6H807，分子量680.73,化学结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>是一种处于临床研究中的新药，对ED有效。中国专利(申请号02100198.7)公开了爱地那非及其制备方法等，但没有涉及枸橼酸爱地那非晶型及其制备方法。本发明人在研究枸橼酸爱地那非的过程中，发现枸橼酸爱地那非存在多晶型现象，有4种晶型A型、B型、C型、D型。A型、B型、C型为不含水及其它溶剂的结晶形态，D型是水合物。四种晶型纯度高，稳定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。
发明内容本发明公开了一种枸橼酸爱地那非晶型D、枸橼酸爱地那非晶型D的制备方法和含有枸橼酸爱地那非晶型D的药物组合物及枸橼酸爱地那非晶型D在制造治疗男性勃起功能障碍(maleerectiledysfunction,ED)药物中的应用。现结合本发明的目的对本
发明内容进行具体描述。本发明提供了一种枸橼酸爱地那非晶型D，经X射线晶体学研究，其特征为结晶系和空间群为三斜晶系，空间群为P-1;晶胞参数a二8.8415(14)A，alpha二83.724(3)degb=9.6926(15)A，beta=86.899(3)degc二19.740(3)A，ga醒二89.374(3)deg;晶胞体积1679.0(5)A3，晶胞内分子数二2，含有2个枸橡酸爱地那非分子和2个水分子；计算晶体密度1.382mg/mm3;最终确定的化学计量式C29H42N6012S;计算相对分子质量698.75。单晶X射线衍射结构分析是一种直接、准确和最有效的晶型分析方法，是国际上公认确证多晶型结构最可靠的方法，它可以直接获得晶体的晶胞参数、空间群、晶胞内分子数、分子(含溶剂)的立体结构信息，进而计算分子的构型与构象、晶体中分子的排列、分子内和分子间的氢键、盐键与配位键等。该晶型D详细的晶体学数据，如原子坐标，键之间的角度(键角)，特征扭转角度等列于表l-表5。表1.晶型D(结晶体)的位置参数原子xyzU(eq)s(i)4390(1)2909(1)2545(1)38(1)O(l)5823(2)3255(2)2787(1)53(1)0(2)3598(2)3術(2)2108(1)49(1)0(3)4981(2)-2140(2)1137(1)50(1)0(4)2847(2)-2258(2)-695(1)58(1)0(5)3290(3)6812(2)5427(1)77(1)0(6)2967(3)4581(2)5348(1)63(1)0(7)852(2)5384(2)4124(1)46(1)0(8)209(2)7749(2)4584(1)55(1)0(9)2064(3)8880(2)3961(1)63(1)0(10)-126(3)7350(3)2879(1)69(1)O(ll)1830(2)7661(2)2129(1)58(1)N(l)1289(2)1395(2)4307(1)34(1)N(2)3256(2)2506(2)3221(1)34(1)N(3)3347(3)-996(2)178(1)42(1)N(4)2366(2)1217(2)346(1)37(1)N(5)849(3)256(2)-1154(1)45(1)N(6)168(3)1514(2)-1141(1)47(1)C(l)3343(3)1150(3)5098(1)51(1)C(2)2814(3)1921(3)4445(1)34(1)C(3)3887(3)1759(3)3834(1)36(1)C(4)1758(3)1993(3)3079(1)36(1)C(5)637(3)2117(3)3682(1)36(1)C(6)-873(3)1483(3)3571(2)54(1)C(7)4612(3)1395(3)2123(1)35(1)C(8)5462(3)283(3)2403(1)42(1)C(9)5578(3)-910(3)2081(1)44(1)c(io)4874(3)-994(3)1476(1)38(1)C(ll)4010(3)124(3)1184(1)34(1)C(12)3897(3)1318(3)1523(1)35(1)C(13)5734(4)-3390(3)1414(2)53(1)C(14)5646(4)-4395(3)890(2)64(1)C(15)3192(3)147(3)540(1)36(1)C(16)2650(3)-1197(3)-419(1)42(1)C(17)1736(3)-11(3)-621(1)40(1)C(18)1633(3)1125(3)-249(1)37(1)C(19)634(3)2060(3)-596(1)41(1)C(20)103(3)3451(3)-410(2)52(1)C(21)-818(4)4325(4)-933(2)74(1)C(22)122(5)4981(4)-1532(2)98(2)C(23)531(4)-615(3)-1687(2)61(1)C(24)3209(3)5865(3)5084(1)43(1)C(25)3410(3)6031(3)4323(1)38(1)C(26)1950(3)6438(2)3958(1)31(1)C(27)1342(3)7809(3)4189(1)35(1)C(28)2367(3)6578(3)3195(1)"(1)C(29)1211(3)7229(3)2738(1)42(1)0(12)2865(3)4172(3)6716(1)83(1)表2.晶型0(结晶体)的键长和键角S(l)-0(2)1.4276(19)s(i)-o(i)1.434(2)S(l)-N(2)1.640(2)S(l)-C(7)1.770(3)O(3)-C(10)1.358(3)0(3)-C(13)1.445(3)0(4)-C(16)1.222(3)0(5)-C(24)1.202(3)0(6)-C(24)1.311(3)0(6)-H(6)0.82000(7)-C(26)1.417(3)0(7)-H(7)0.82000(8)-C(27)1.233(3)0(9)-C(27)1.252(3)O(10)-C(29)1.207(3)0(11)-C(29)1.322(3)O(ll)邻l)0.8200N(l)-C(5)1.490(3)曙-C(2)1.496(3)N(1)-H(1A)0.9000N(1)-H(1B)0.9000N(2)誦C(4)1.472(3)N(2)-C(3)1.474(3)N(3)陽C(15)1.385(3)N(3)画C(16)1.392(3)N(3)誦即)0.8600N(4)誦C(15)1.297(3)N(4)-C(18)1.383(3)N(5)-C(17)1.346(3)N(5)那)1.356(3)N(5)-C(23)1.460(3)N(6)陽C(19)1.336(3)C(l)-C(2)1.512(4)C(1)-H(1C)0.9600C(1)-H(1D)0.9600C(1)-H(1E)0.9600C(2)-C(3)1.515(3)C(2)-H(2)0.9800C(3)-H(3A)0.9700C(3)-H(3B)0.9700C(4)隱C(5)1.521(3)C(4)誦H(4A)0.9700C(4)-H(4B)0.9700C(5)-C(6)1.513(4)C(5)-H(5)0.9800C(6)誦H(6A)0.9600C(6)-H(6B)0.9600C(6)-H(6C)0.9600C(7)-C(12)1.382(3)C(7)-C(8)1.388(4)C(8)-C(9)1.379(4)C(8)-H(8)0.9300C(9)-C(10)1.387(4)C(9)-H(9)0.9300C(lO)-C(ll)1.408(4)C(ll)-C(12)1.398(3)C(ll)-C(15)1.494(4)C(12)-H(12)0.9300C(13)-C(14)1.503(4)C(13)-H(13A)0.9700C(13)-H(13B)0.9700C(14)-H(14A)0.9600C(14)-H(14B)0.9600C(14)-H(14C)0.9600C(16)誦C(17)1.431(4)C(17)誦C(18)1.388(4)C(18)-C(19)1.術(4)C(19)-C(20)1.500(4)C(20)-C(21)1.526(4)C(20)-H(20A)0.9700C(20)-H(20B)0.9700C(21)-C(22)1.495(6)C(21)-H(21A)0.9700C(21)-H(21B)0.9700C(22)-映22A)0.9600C(22)-H(22B)0.9600C(22)-H(22c)C(23)-H(23A)C(23)-H(23B)C(23)-H(23c)c(24)墜c(25)c(25)-c(26)C(25)-H(25A)C(25)-H(25B)c(26)-c(28)c(26)-c(27)c(28)-c(29)C(28)-H(28A)C(28)-H(28B)0(12)-H(12A)0(12)-H(12B)ls(l)-o(l)0(2)-s(l)-N(2)o(l)-s(l)-N(2)o(2)-s(l)-c(7)o(l)-s(l)-c(7)N(2)，s(l)-C(7)c(10)-o(3)-c(13)c(24)-o(6)-H(6)c(26)-o(7)-H(7)c(29)-o(ll)-H(11)C(5丫N(1)-C(2)C(5)-N(1)-H(1A)C(2)-N(1)-H(1A)C(5)-N(1)-H(1B)C(2)-N(1)-H(1B)H(1A)-N(1)國H(1B)C(4)-N(2)-C(3)C(4丫N(2)-S(1)C(3)，N(2)-S(1)C(15)-N(3)-C(16)C(15)-N(3)-H(3)C(16)-N(3)-H(3)C(15)-N(4)-C(18)C(17)-N(5)-N(6)C(17)-N(5)-C(23)N(6)-N(5)-c(23)C(19)-N(6)-N(5)C(2)-C(l)-H(lc)C(2)-C(1)-H(1D)0.96000.96000.96000.96001.495(4)1.539(3)0.97000.97001.523(3)1.534(3)1.489(4)0.97000.97000.91360.9315120.00(12)106.78(11)107.31(12)108.87(12)106.79(11)121.8(2)109.5109.5109.5113.71(18)108.810S.S10S.S107.7113.07(19)114.95(16)118.71(16)126.8(2)116.6116.6114110129120107109.5Hac)-C(l)-HlC(2)-C(1)-H(1E)H(1C)-C(1)-H(1E)H(1D)-C(1)-H(1E)N(l)-C(2)-C(l)N(l)-C(2)-C(3)c(l)-c(2)-c(3)N(l丫c(2)-H(2)C(l)-C(2)-H(2)C(3)-C(2)-H(2)N(2)-c(3)-c(2)N(2)-C(3丫H(3A)C(2)-C(3)-H(3A)N(2)-C(3)-H(3B)C(2)-C(3)-H(3B)H(3A)-C(3)-H(3B)N(2)-c(4)-c(5)N(2)-C(4)-H(4A)C(5)-C(4)-H(4A)N(2)-C(4)-H(4B)C(5)-C(4)-H(4B)H(4A)-C(4)-H(4B)N(l丫c(5)-C(6)N(l)-C(5)-C(4)c(6)-c(5)-c(4)N(l丫c(5)-IC(6)-C(5)-H(5)C(4)-C(5)-H(5)C(5)-C(6)-H(6A)C(5)-C(6)-H(6B)H(6A)-C(6)-H(6B)C(5)-C(6)-H(6C)H(6A)-C(6)-H(6C)H(6B)-C(6)-H(6C)c(12)-c(7)-c(8)c(12).c(7}-s(l)C(8)-C(7)-S3c(9)-c(8)-c(7}C(9)-C(8)國H(8)CC(8丫H(8)c(8)-c(9)-c(10)C(8)-C(9)-H(9)C(10丫c(9)-H(9)o(3)-c(10)-c(9)109.5109.5109.5109.5109.2(2)108.74(19)112.9(2)10S.6108.6108.9(2)109.9109.9109.9109.9108.3110.5(2)109.6109.6109.6109.6108.1109111109.1109.1109.1109.5109.5109.5109.5109.5109.5120.5(2)119.3(2)120.2(2)119.5(2)120.2120.2120.4(2)119.8119.8122.3(2)6.8016.801(s)9.9n§.601SS.S0I(r)rs§.0￡l(z)r卜olS8.8ZIS.6SS.60TS.60TSOI9.0n9.0II9.0119.0nS.6IIS.6II(z)卜.9nS8.0n(vlz)H-(lz)>-(0&(VU)H-(S3-(S3(aor)H-(oz)3-(voz)H(aoz)H-(o&-(6l)3(voz)H-(o&-(l&(voc)H-(o&-(6l)>S3-(6I)3会)3(0&-(6I)〕-(9)M(81)K6I)K9)N！(61)3-(8I)3-(卜I)3(6e3-(8I)3,(寸)M(ZJ)3-(8I)3-(寸)M(91)3-(卜I)3-(81)〕(91)〕-(卜l)3-(s)M(81)3-(卜I)KS)z(卜I)3-(9l)Ke)MPI)3-(9I)3-(寸)0(￡)M-(9I)3-(so(U)〕-(SI)3-(寸)M(e(s一)3-(SM(33)H-(寸I)3-(a寸I)Ho寸l)EK寸t)o-(v寸I)ll(3寸l)H-(寸I)3-(SI)3(a寸I)H-(寸T)〕-(v寸T)H(aH)H-(n)3-(￡l)3(vn)H-(3)3-(￡l)3(asH-(n)3-(VSH(asH-(n)K寸I)3(aet)H-(￡l)>-(€)o(VSH-(S3-(寸I)3(vn)H-(￡I)3-(。)o(3)3-(￡I)〕-(￡)o§H-(ZI)3-(II)>(n)H-(ZI)3-(卜)〕(ll)3-(s:>..(&(sl)3-(n)3-(0I)3(s5-(n)〕-(s〕(0一)〕國(n)3-(n)3(u)3-(0I)3-(6)3(11)3-(01)>-(￡)0<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>C(20)53(2)53(2)51(2)-13(1)-8(2)4(2)C(21)76(3)74(2)81(3)-34(2)-35(2)29(2)C(22)132(4)71(3)89(3)18(2)-52(3)6(3)C(23)67(2)72(2)49(2)-29(2)-11(2)-4(2)C(24)"(2)47(2)43(2)-11(1)-8(1)7(1)C(25)40(2)34(1)41(2)-8(1)-2(1)4(1)C(26)35(1)25(1)33(1)-7(1)0(1)-1(1)C(27)40(2)33(1)35(1)-10(1)邻)3(1)C(28)48(2)42(2)36(2)-12(1)2(1)8(1)C(29)46(2)48(2)33(2)-10(1)1(1)邻)0(12)89(2)93(2)65(2)-7(1)3(1)-19(2)表4.晶型D(结晶体)的氢的位置参数xyzlKeq)H(6)28704551576595H(7)1395687434768H(ll)11647928187188H(IA)1364482426341H(IB)6481497466841H(3)3935-165133950H(IC)26521326547276H(ID)43361463518176H(IE)3376173505776H(2)27232910450541H(3A)487121353卯643H(3B)4015784377543H(4A)1842103029卯44H(4B)13922527267544H(5)4873100374243H(6A)-732521350782H(6B)-12971964317482H(6C)-15501561396282即)5951344280450H(9)6131-1663227252即2)33342072134142H(13A)5230-3762184364H(13B)6781-3201149364H(14A)4604-4601832%H(14B)6173-5236104096H(14C)6105-399246396H(20A)9843982-32662H(20B)-50733091562H(21A)-15753741-109589H(21B)-13465049-71089H(22A)8195620-1381147H(22B)-5265470-1853147H(22C)6754275-1747147H(23A)1274-1345-169491H(23B)570-62-212291H(23C)-459-1012-159791H(25A)37915165417546H(25B)41696737418546H(28A)32887119311350H(28B)25955659306550H(12A)22193436679199H(12B)23915025675899表5.晶型D(结晶体)的构象和特征扭转角度0(2)-S(l)-N(2)-C(4)56.11(19)0(1)-S(1)-N(2)-C(4)-174.61(17)C(7)-S(l)-N(2)-C(4)-58.3(2)0(2)-S(l)-N(2)-C(3)-165.49(17)0(1)-S(l)隱N(2)陽C(3)-36.2(2)C(7)-S(l)-N(2)-C(3)80.14(19)C(17)-N(5)-N(6)-C(19)0.4(3)C(23)-N(5)-N(6)誦C(19)178.5(3)C(5)隱N(1)腳C(2)隱C(1)178.3(2)C(5)-N(l)-C(2)-C(3)-58.1(2)C(4)-N(2)-C(3)-C(2)-59.5(3)S(l)-N(2)-C(3)-C(2)161.38(16)N(l)-C(2)-C(3)-N(2)56.9(2)C(l)-C(2)-C(3)-N(2)178.3(2)C(3)-N(2)-C(4)誦C(5)58.5(3)(￡)8.￡-(81)〕-<￡:>-(9&-(寸)0(S)T.6卜I國(s)M-(卜l)3-(9I)Ke)K(s)8.0(s)N-(ZJ)〕.(9I)J)o(s)rl(91)〕-(卜I)3-(s)N-(s〕(e)r6卜I(91)3-(卜T)3-(s)N-(9)N(￡)￡.8卜1-(81)〕-(卜I)3-(s)M-(s3(￡)2-(81)3-(卜I)3-(s)K-(9)K(S6.0PI)〕-(9l)Ke)N-(sl)0(eo.6II-(so-(9l)3.(￡)M-(sl)>(sr￡-(￡)M-(sl)KU)。-(ol)>S￡.9ZJ(寸)M-(S1)3-(U)3-(S)3(SNKSl)3-(n)〕-(n)0(z)0.8卜l(n)〕-(sl)>-(￡)N-(9I)>(寸)s.t-(寸)M-(SI)3-(旨-(9T)〕(e8.8卜I,(u)3-(s〖)HSNK8t)3s卜.o(CI)3-(tJ81)3(c)8.8z,l-;I)3,(n)Ke)o-(s)〕(z)6.6卜l(卜)3-(n)〕-(II)KSI)〕0p)3-(n)〕-(n)3-(01)0(81)61.8卜1-(n)3-(n)3-s:KI)s(寸)ro(11)〕-§3-(&-(8)>S寸.6卜I—(SI)3-(u)〕-(ol)K6)3(s卜.o(SI)o-(II)KOI)Ke)o(寸)寸.o(zl)3,(u)K010::K6)〕(Z)寸.6卜I1(ZI)o-(II)KOI)Ke)o(寸)rl-(n)〕-(ol)〕-(6)〕-(8)3(Z)8.8Z-I(￡)o-(0I)3-(6)3-(8)3(z)6.寸卜l,(n)〕-(0I)〕-so-(s3(寸)rs(6)3-(ol)Ke)o-(n)3(寸)rl(01)3國(6)3-(8)〕-(卜)3(Z)9.卜卜I(6)3-(8)3-(卜)KI)s(S8.0-(6)3-(8)3-(卜)3-(n)3S6.U-(8)3-(&,(T)s-(旨(。1.￡寸(8)3-(卜)3-(l)s-(1)0S寸.寸卜I(8)3國(卜)3-(I)s-soSS.901(ZI)3-(卜)〕-(l)s-(z)M(z)9.8n,(zl)o-(卜)Kl)s-(I)o(z)r卜-(n)o-(卜)o-(I)s-(r)o(c)rs卜l-(9)3-(s)3-(寸)3-(z)Msr寸s-(l)NKS)K寸)K旨(C)r9s(寸)3-(s)3-(l)M-(e〕(ao.s卜I(9)3-(s)0-(l)isKZ)0(卜1)卜卜.091-(s)3-(寸)3-SN-(l)sN(3)-C(16)-C(17)-C(18)0.3(4)C(15)誦N(4)-C(18)隱C(17)0.5(4)C(15)-N(4)-C(18)-C(19)178.4(3)N(5)誦C(17)-C(18)-曙178.5(2)C(16)-C(17)-C(18)-N(4)-1.0(4)N(5)-C(17)-C(18)誦C(19)0.2(3)C(16)-C(17)-C(18)-C(19)-179.4(2)N(5)誦曙-C(19)-C(18)-0.3(3)N(5)-N(6)-C(19)-C(20)-179.4(2)曙-C(18)-C(19)-N(6)-178.1(3)C(17)-C(18)-C(19)-N(6)0.1(3)N(4)-C(18)-C(19)-C(20)0.9(5)C(17)-C(18)-C(19)-C(20)179.1(3)N(6)-C(19)-C(20)-C(21)-9.0(4)C(18)-C(19)-C(20)誦C(21)172.1(3)C(19)-C(20)-C(21)-C(22)-75.6(4)0(5)-C(24)-C(25)-C(26)-86.3(3)0(6)-C(24)-C(25)-C(26)95.1(3)C(24)-C(25)-C(26)-0(7)-61.6(3)C(24)-C(25)-C(26)-C(28)179.3(2)C(24)-C(25)-C(26)-C(27)58.6(3)0(7)-C(26)-C(27)-0(8)13.9(3)C(28)-C(26)-C(27)-0(8)136.0(3)C(25)-C(26)-C(27)-0(8)-106.2(3)0(7)-C(26)-C(27)-0(9)-166.8(2)C(28)-C(26)-C(27)-0(9)-44.7(3)C(25)-C(26)-C(27)-0(9)73.1(3)0(7)-C(26)-C(28)-C(29)72.5(3)C(27)-C(26)-C(28)-C(29)-49.4(3)C(25)-C(26)-C(28)-C(29)-168.5(2)C(26)-C(28)-C(29)-O(10)-19.3(4)C(26)-C(28)-C(29)-0(l1)161.7(2)X射线晶体学研究，尤其是表1-表5中的晶体学数据，证明了晶型D(结晶体)的结构，直观的可见图1和图2。结构可靠性因子FinalRindices[1〉2sigma(I)]R产O.0451，WR2=0.1062Rindices(alldata)RfO.0778，WR2=0.1275S(Goodness-of-fitonF2):1.039该晶型D的枸橼酸爱地那非按中国药典熔点测定法，用油浴升温测得的熔点为201,9-203.1°C。该晶型D的枸橡酸爱地那非的外观为浅黄色。由于晶态药物中晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用力(如氢键、络合键等)，使得不同晶型分子内共价键强度存在一定差异。红外吸收光谱(IR)是针对分子中共价键运动能级跃迁的结果，共价键强度的差异会导致IR光谱的变化。不同晶型固体药物的红外光谱存在的差别主要包括峰形变化、峰位偏移及峰强改变等。用Nicolet5700红外光谱仪测定，测定前用聚苯乙烯薄膜校正仪器，使符合中国药典之规定，测定时用该晶型(D型)的枸橼酸爱地那非与溴化钾(优级纯)混合压片，记录4000-400cm—i的谱图。结果显示，其红外光谱图在2970土5cm—';2758土5cnT、1727士5cnf、1705±5cm—、1169土2cnT1具有可将其与其它晶型区别开来的特征吸收峰，见图3。误差范围根据中国药典确定。本发明的另外一个目的，公开了枸橼酸爱地那非晶型D的制备方法，其过程包括通过将枸橼酸爱地那非溶于28-32倍(质量-体积比，克/毫升)蒸馏水与无水乙醇混合液中，就混合液而言，无水乙醇占混合液的30%-70%(体积比)，优选45%-55%(体积比)，然后，开动搅拌，加热升温至回流温度，15-20分钟后趁热过滤。密闭盛放滤液于滤瓶中，室内放置，自然降温，降温至3(TC-35X:，保温静置50-72小时，析出结晶，过滤，室内放置l小时，干燥，即得到枸橼酸爱地那非化合物晶型D。在滤液保温放置过程中，静置和盛放滤液的滤瓶密闭是必需的条件。所用的枸橼酸爱地那非，根据下列合成路线制得化合物2:4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺化合物3:2-乙氧基苯甲酰氯化合物4:4-(2-乙氧基苯酰胺)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-酰胺化合物5:1-甲基-3-丙基-5-[(2-乙氧基)苯基]-l，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮化合物6:1-甲基_3-丙基-5-[(2-乙氧基-5-磺酰基)苯基]-l，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮化合物7:顺式-2，6-二甲基哌嗪化合物8:爱地那非最终化合物l:枸橼酸爱地那非其中，化合物2，3，7可购买，如果在市场买不到，可以根据文献的先例按常规合成法由易得的原料制得，如化合物2可按文献(Chem.Pharm.Bull.1984,32(4):1568-1577;精细化工，2001，18(7):396-397等)制备；化合物3可按文献(化学研究与应用，2002，14(5):605-607等)制备；化合物7也可按已有的文献方法方便的制得。其中，化合物4，5，6,8，枸橼酸爱地那非，可以根据文献(US4666908;中国医药工业杂志，2000，31(4):145-147;化学研究与应用，2002，14(5):605-607;沈阳药科大学学报，2002，19(3)，174-175.等)提供的方法，由化合物6制备化合物8，只需将其中的N-甲基哌嗪用顺式-2，6-二甲基哌嗪替换，便可方便地合成爱地那非(8)。为了得到高纯度的枸橼酸爱地那非，爱地那非(8)可用甲醇重结晶一次。然后，爱地那非在23-28倍的甲醇或乙醇(质量-体积比，g/ml)中，回流温度下，与等摩尔枸橼酸反应0.5-1小时，生成枸橼酸爱地那非粗品，甲醇重结晶后，用于晶型研究。它的化学结构经核磁共振氢谱(H-NMR)、核磁共振碳谱("C-丽R)等确证，证明化学结构是正确的，见图4和图5。另外，在晶型研究时，从B型和D型的单晶X-衍射的图谱，也可以证明化学结构是正确的。所有上述反应都是常规反应，只要参考普通教科书和相关文献，便可容易地确定进行这些反应的适当试剂和条件，这对本领域技术人员来说是显而易见的。本发明的又一个目的，提供了包含枸橼酸爱地那非晶型D的药物组合物。在药物组合物中可以使用任何常规已知的和在本领域广泛使用的赋形剂，例如载体、填料、膨胀剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂或稀释剂。其中载体包括但不限于乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、结晶纤维素和硅酸。粘合剂包括但不限于水、乙醇、丙醇、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮D崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二垸基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉或乳糖。增湿剂包括但不限于甘油或淀粉。润滑剂包括但不限于纯化的滑石粉、硬脂酸酯、硼酸粉末和聚乙二醇。本发明药物组合物优选的给药途径是口服。剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。优选片剂、颗粒剂、胶囊。药物组合物中含有的该晶型的枸橼酸爱地那非的量按单元剂型含50-70mg。本发明还提供了枸橼酸爱地那非晶型D在制造治疗男性勃起功能障碍药物中的应用。药效学试验对去势小鼠性功能的测定昆明种小鼠60只，(同期饲养1822g雌性小鼠60只)，按体重随机分为6组，每组10只，其中5组在乙醚麻醉下摘除双侧睾丸，作去势处理，剩余一组仅进行手术分离，不摘除睾丸，作为假手术对照组。各组动物回笼饲养，3d后进行试验。假手术对照组、模型对照组均给予0.5%CMC，受试药给爱地那非晶型D2，6，20mg.kg—、阳性对照组给西地那非6mg.kg—1，均为ig给药，给药体积均为IOml.kg1。给药后60min，将雄性小鼠单只置于笼中，每笼中加入雌性小鼠l只，记录自雌性小鼠投于笼中雄鼠第1次捕捉雌鼠的时间(即捕捉潜伏期)，以及30min内雄性小鼠爬背的次数。结果显示，15mg/kg-1(按无水物计)可使去势小鼠捕捉潜伏期縮短185%，捕捉次数增加4.0倍。影响因素试验对外观的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>对红外吸收光谱的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>对x粉末衍射的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>结果枸橼酸爱地那非晶型D在强光(45001x土5001x)、高温(60士2。C)、高湿(RH92.5%)条件下从0—1个月，外观、X粉末衍射、红外吸收光谱均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原来的晶型；另外有关物质、含量没有改变，说明枸橼酸爱地那非晶型D化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。'说明书附图图1为枸橼酸爱地那非晶型D的分子立体结构投影图2为枸橼酸爱地那非晶型D的晶胞投影图3为枸橼酸爱地那非晶型D的红外光谱图4为枸橼酸爱地那非的核磁共振氢谱(力-丽R);图5为枸橼酸爱地那非的核磁共振碳谱(13C-應R);图6为枸橼酸爱地那非晶型D的X射线粉末衍射图。具体实施例方式下面结合实施例和附图对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本发明中所用的枸橼酸爱地那非，前面已做了叙述，它的化学结构经元素分析、核磁共振氢谱CH-丽R)、核磁共振碳谱(13C-醒R，DEPT)、高分辩质谱(HRMs)确证，证明化学结构是正确的，其中核磁共振氢谱CH-丽R)、核磁共振碳谱(13C-丽R，)见图4和图5。实施例1在100ml反应瓶中，加入3克枸橼酸爱地那非、85ml蒸馏水/无水乙醇(50:50，体积比)，开动搅拌，加热升温至回流温度，15分钟后趁热过滤，密闭盛放滤液于滤瓶中，室内放置，自然降温，降至3(TC-35°C，保温静置58小时，析出结晶，过滤，室内放置l小时，干燥，即得到枸橼酸爱地那非晶型D1.8g，其熔点为m.p201.9-203.rC，精制率60%,采用HPLC面积归一法测得含量为99.92%。见图1、图2、图3和图6，为枸橼酸爱地那非晶型D分子立体结构投影图、晶胞投影图、红外光谱图及X射线粉末衍射图，显示枸橼酸爱地那非晶型D的特征。实施例2在200ml反应瓶中，加入5克枸橼酸爱地那非、160ml蒸馏水/无水乙醇(40:60，体积比)，开动搅拌，加热升温至回流温度，15分钟后趁热过滤，密闭盛放滤液的滤瓶，室内放置，自然降温，释至3(TC-35°C，保温静置65小时，析出结晶，过滤，室内放置l小时，干燥，即得到枸橼酸爱地那非晶型D2.8g，其熔点为m.p201.9-203.rC，精制率56%，采用HPLC面积归一法测得含量为99.92%。经测试，显示枸橼酸爱地那非晶型D的特征。实施例3含有枸橼酸爱地那非晶型D的颗粒剂处方枸橼酸爱地那非晶型D50克，乳糖650克，交联聚维100克，PEG-4000卯克，羟丙基甲基纤维素135克，蒸馏水适量，制成IOOO袋。工艺PEG-4000与枸橼酸爱地那非晶型D共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。实施例4含有枸櫞酸爱地那非晶型D的胶囊处方枸橼酸爱地那非晶型D60克，淀粉50克，乳糖40克，蔗糖10克，微晶纤维素35克，10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，硬脂酸镁1克，制成1000粒。工艺枸橼酸爱地那非晶型D及辅料过80目筛，按处方量称取，以10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65'C干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊即可。实施例5含有枸橼酸爱地那非晶型D的片剂处方枸橼酸爱地那非晶型D70克，微晶纤维素5克，乳糖140克，10克PEG-4000，硬脂酸镁1克，14克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠10克，蒸馏水适量，制成1000片。工艺PEG-4000与枸橼酸爱地那非晶型D共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45'C干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。权利要求1、一种枸橼酸爱地那非晶型D，其特征在于结晶系和空间群三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数id="icf0001"file="A2009101927530002C1.tif"wi="33"he="4"top="49"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>alpha＝83.724(3)degid="icf0002"file="A2009101927530002C2.tif"wi="33"he="4"top="60"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>beta＝86.899(3)degid="icf0003"file="A2009101927530002C3.tif"wi="31"he="4"top="71"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>gamma＝89.374(3)deg；晶胞体积id="icf0004"file="A2009101927530002C4.tif"wi="32"he="4"top="82"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>晶胞内分子数＝2，含有2个枸橼酸爱地那非分子和2个水分子；计算晶体密度1.382mg/mm3；最终确定的化学计量式C29H42N6O12S；计算相对分子质量698.75。2、根据权利要求1所述的枸橼酸爱地那非晶型D，其特征在于所述晶型D的红外光谱图在3581土5cm—\3459±5cm—\3420士5cm—1、3266土5cm"1、2970士5cm—1、2757土5cnf1、1727土5cnf1、1705士2cm一1、1169土2cm一1处有特征峰。3、根据权利要求1所述的枸橼酸爱地那非晶型D，其特征在于其熔点为201.9-203.1°C。4、权利要求1所述的枸橼酸爱地那非晶型D的制备方法，其特征在于通过将枸橼酸爱地那非溶于28-32倍(质量-体积比，克/毫升)蒸馏水与无水乙醇混合液中，降温至3CTC-35°C，密闭、保温静置50-72小时，析出结晶，过滤，室内放置l小时，干燥，即得到枸橼酸爱地那非晶型D。5、根据权利要求4所述的枸橼酸爱地那非晶型D的制备方法，其特征在于所述的蒸馏水与无水乙醇混合液，无水乙醇占混合液体积的30-70%。6、根据权利要求5所述的枸橼酸爱地那非晶型D的制备方法，其特征在于所述的蒸馏水与无水乙醇混合液，无水乙醇占混合液体积的45-55%。7、一种含有权利要求1至3所述的枸橼酸爱地那非晶型D的用途，其特征在于枸橼酸爱地那非晶型D与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成组合物。8、根据权利要求7所述的枸橼酸爱地那非晶型D的用途，其特征在于所述的组合物用于制备口服制剂。9、根据权利要求7所述的枸橼酸爱地那非晶型D的用途，其特征在于枸橼酸爱地那非晶型D在制造治疗男性勃起功能障碍药物中的应用。全文摘要本发明涉及1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪枸橼酸盐或枸橼酸爱地那非晶型D及其制备方法，本发明还涉及含有枸橼酸爱地那非晶型D的药物组合物及其在制造治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用，本发明通过将枸橼酸爱地那非原料溶于一定比例的蒸馏水/丙酮混合液中，在一定的温度和搅拌下，保温50-72小时，制得产品经X射线粉末衍射仪、热重分析仪、红外光谱仪测试，证明得到一种前所未有的枸橼酸爱地那非晶型D，晶型D可与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成组合物，并可以有效地应用在治疗男性病上。文档编号C07D487/04GK101671338SQ20091019275公开日2010年3月17日申请日期2009年9月27日优先权日2009年9月27日发明者刘桂坤申请人:刘桂坤