专利名称：作为mc4激动剂的二氮杂环庚烷和二氮杂环辛烷的制作方法
技术领域：
本发明涉及二氮杂环庚烷和二氮杂环辛烷化合物，包含那些化合物的药物组合物，以及它们在治疗中的应用。前述化合物用作黑皮素4(MC4或MCR4)受体的激动剂。
背景技术：
黑皮素是衍生自前阿黑皮素原(POMC)的肽，其结合至并激活黑皮素受体家族的 G-蛋白偶联受体(GPCR’ S)。黑皮素调节多种生理过程，包括性功能和性行为、食物摄取以及代谢。已克隆了五种黑皮素受体，即MCRl、MCR2、MCR3、MCR4、MCR5，且其在多种组织内表达。MCRl特定表达于黑素细胞和黑素瘤细胞内，MCR2是ACTH受体并且表达于肾上腺组织内，MCR3绝大部分表达于大脑和大脑边缘系统内，MCR4广泛表达于大脑和脊髓内，且MCR5 表达于大脑和包括皮肤、脂肪组织、骨骼肌及淋巴组织的许多周边组织内。MCR3可涉及对性功能、食物摄取及生热作用的控制。MCR4是G-蛋白-偶联的七次跨膜受体，其主要表达于下丘脑、海马体及丘脑内 (Gantz等，1993 J Biol Chem 268:15174-15179)。该受体涉及体重的中枢调节MCR4被衍生自前阿黑素原的α-促黑素细胞激素(MSH)激活，并被刺鼠基因相关蛋白(AGRP)失活(inactivated)。在刺鼠中，α-MSH引起体重减轻，而刺鼠蛋白的异常表达导致肥胖症 (Fan 等，1993 Nature 385 :165_168 ;Lu 等，1994 Nature 371:799-802)。MCR4 在体重调节中作用的另外的证据来自小鼠敲除模型(Huszar等，1997 Cell 88:131-141)和人的单倍不足突变(haploinsufficiency mutations) (Vaisse 等，1998 Nat Genet 20:113-114; Yeo 等，1998 Nat Genet 20 :111_112 ;Hinney 等，1999 J Clin Endocrinol Metab 84: 1483-1486)。在MCR4敲除的小鼠中，在5周龄时可识别出增加的体重。在15周龄时，纯合突变体雌鼠平均为其野生型同窝出生仔畜的两倍重，而纯合突变体雄鼠比野生型对照物重 50%。MCR4敲除的小鼠杂合体显示出的体重增重介于在野生型和纯合突变体同窝出生仔畜中观察到的体重增重之间，从而证实了 MCR4去除对体重调节的基因剂量效应。纯合突变体的食物摄取与野生型近亲相比提高了 50% (Huszar等，1997 Cell 88:131-141)。 [来自Am. J. Hum. Genet. ,65 1501-1507，1999]。MCR4激活已显示在啮齿目动物中导致阴茎勃起，且MCR4失活已显示导致肥胖症(在以下文献中综述=Hadley, 1999，Arm N Y Acad Sci.，885 :1-21，Wikberg 等，2000，Pharmacol Res.，42 (5)，393-420)。Chaki 和Nakazato 在Drugs Of The Future, 2004, 29 (10) 1065-1074 中涉及了在 MC4受体处作用的配体的可能的治疗应用。在W095/00497、W0 97/17973, WO 98/07692, WO 98/20001、W02006/040192 和 EP 1867639 中报道了二氮杂环庚烧衍生物。在 W098/54164 中报道了 FXa的抑制剂。在WO 99/42107中报道了可用于治疗骨缺损病症的化合物。在WO 02/072570中报道了 H3受体的拮抗剂。在US 2005/0234046中报道了 PPAR的调控剂。本发明的化合物可用于治疗响应于MC4受体的激活的疾病、障碍或病症，包括-雄性和雌性性功能障碍，包括机能减退的性欲障碍、性高潮障碍和/或雌性性交疼痛障碍、雄性勃起障碍；
-肥胖症(通过食欲减退、代谢率增加、脂肪摄取减少或减少嗜糖癖)；以及-糖尿病(通过提高葡萄糖耐受性和/或降低胰岛素抗性)。本发明的化合物可有效地用于治疗其它疾病、障碍或病症，所述其它疾病、障碍或病症包括但不限于高血压、高脂血症、骨关节炎、癌症、胆囊疾病、睡眠呼吸暂停(sleep apnea)、抑郁症、焦虑症、强迫症、神经衰弱症、失眠症/睡眠障碍、药物滥用(substance abuse)、疼痛、发热、炎症、免疫调节作用、类风湿性关节炎、皮肤晒黑(skin tanning)、痤疮及其它皮肤病症、神经保护及认知和记忆强化(包括治疗阿尔茨海默氏病)、治疗下尿路功能障碍(包括尿失禁——膀胱过度活动症、尿频、夜尿增多、尿急、尿失禁(其中存在无意识漏尿的任何病症，包括应力性尿失禁、急迫性尿失禁和混合性尿失禁)、尿失禁相关的膀胱过度活动症、夜尿症、原发性夜遗尿、连续性尿失禁、情景性尿失禁如性交过程中的失禁以及良性前列腺肥大症(BPH)相关的下尿路综合征(LUTS))、以及前面引用的专利申请中书籍的任何适应症。本发明的化合物特别适用于治疗雌性性功能障碍、雄性勃起障碍、肥胖症、糖尿病和下尿路功能障碍病症。这里所用的术语“治疗”(〃 treating"、“ treat 〃或〃 treatment")意图同时涵盖预防和控制，即，适应病症的预防性和缓解性治疗。本发明的MCR4激动剂化合物的理想特性包括如下文所详述的理想的MCR4激动剂效力；如下文所详述的，对MCR4激动作用相对于MCRl和/或MCR5和/或MCR3的选择性；既具有理想的MC4R激动剂效力又具有对MCR4相对于MCRl和/或MCR5和/或MCR3的选择性；良好的生物制药学特性，诸如胜利稳定性、溶解度、口服生物利用度、适当的代谢稳定性。
发明内容
根据一个实施方式，本发明涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中R1是-(C1-C4)烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中R1是Het1，其中Het1是(i)包含1或2个N原子的6元环，其中所述环是芳香性的或者包含2个环内双键和= 0取代基，该环任选被选自卤素、CN和-(C1-C4)烷基的取代基所取代；或(ii)包含1或2个N原子的6元芳环，所述芳环在相对于与吡咯烷环的结合的3，4_位处与包含1或2个另外的N原子的5元芳环稠合。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中R1是Het1，其中Het1 是任选被1或2个独立选自-(C1-C4)烷基、卤素和CN的取代基所取代的吡啶-2-基、批啶-3-基、哒嗪-3-基、6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基、6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基、2-氧代-1，2- 二氢嘧啶-4-基、6-氧代-1，6- 二氢嘧啶-4-基、2-氧代-1，2- 二氢吡啶-4-基、 [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基或6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中R1是Het1，其中Het1 是6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中R2是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选被1或2个独立选自卤素、CN, -(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基的取代基所取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中R3是任选被1或2个独立选自卤素和(C1-C4)烷氧基的取代基所取代的苯基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中L 是-CO-且R4是任选被1至3个氟原子所取代的-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、任选被1 或2个氟原子或-(C1-C4)烷基基团所取代的-(C3-C6)环烷基、-(C1-C2)烷基(C3-C6)环烷基、-(C1-C2)烷基(C1-C4)烷氧基、-NH(C1-C4)烷基、-N[(C1-C4)烷基]2 或 Het2，其中 Het2 是包含2个N原子的5元芳环或包含1个O原子还有任选的N原子的6元饱和环。
9.根据权利要求8所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中L是-CO-且R4 是-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷氧基，其中所述-(C1-C4)烷基基团任选被1至3个氟原子所取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中η是Io
11.选自以下的化合物6-[(3S，4R)-3-{[5S-(4-氯苯基)-4_(3，3，3_ 三氟丙酰基)_1，4_ 二氮杂环辛烷-1-基]羰基} -4- (2-氟-4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基哒嗪-3 (2H)-酮；6-[(3S，4R)-3-{[5S-(4-氯苯基)-4_异丁酰基-1，4-二氮杂环辛烷-1-基]羰基} -4- (2,4- 二氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基哒嗪-3 (2H)-酮；6-[(3S，4S)-3-{[5S-(4-氯苯基)-4_异丁酰基-1，4-二氮杂环辛烷-1-基]羰基} -4- (5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基]-2-甲基哒嗪-3 (2H)-酮；8- (4-氯苯基)-4- {[ (3S，4R) -4- (2-氟-4-甲氧苯基)-1-(6-氧代 ，6- 二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基} -1，4- 二氮杂环辛烷-1-甲酸甲酯；85-(4-氯苯基)-4-{[(35，41 )-4-(2-氟-4-甲氧苯基)(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基} -1，4- 二氮杂环辛烷-1-甲酸甲酯；8R-(4-氯苯基)-4-{[(3S，4R)-4-(2-氟-4-甲氧苯基)(6-氧代 _1，6_ 二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-1，4_ 二氮杂环辛烷-1-甲酸甲酯；8R- (4-氯苯基)-4- {[ (3S，4R) -4- (2-氟-4-甲氧苯基)(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基} -1，4- 二氮杂环辛烷-1-甲酸甲酯；6-[(3S，4R)-3-{[4-乙酰基-5S-(4-氯苯基)_1，4_ 二氮杂环辛烷基]羰基} -4- (2-氟-4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基]哒嗪-3 (2H)-酮；8S- (4-氯苯基)-4- {[ (3S，4S) -4- (5-氯吡啶-2-基)-1-(6-氰基哒嗪_3_基)吡咯烷-3-基]羰基} -1，4- 二氮杂环辛烷-1-甲酸甲酯；1- {[ (3S，4S)-1-叔丁基-4- (5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]羰基} -5S- (4-氯苯基)-4-异丁酰基-1，4- 二氮杂环辛烷；6-[(3S，4S)-3-{[4-乙酰基-5S-(4-氯苯基)_1，4_ 二氮杂环辛烷基]羰基}-4-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-基][1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；8S- (4-氯苯基)-4- {[ (3S，4R) -4- (2,4- 二氟苯基)+ (I-甲基 _6_ 氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]羰基}-1，4_ 二氮杂环辛烷-1-甲酸甲酯； 及其可药用盐和溶剂合物。
12.—种药物组合物，包括根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物以及可药用稀释剂、载体或辅药。
13.用作药物的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
14.用于治疗雄性或雌性性功能障碍、肥胖症、糖尿病或泌尿科病症的根据权利要求1 至11中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备受益于MC4受体的激动作用的病症的药物中的应用。
16.根据权利要求16所述的应用，其中所述病症是雄性或雌性性功能障碍、肥胖症、糖尿病或泌尿科病症。
17.一种治疗受益于MC4受体的激动作用的病症的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、盐或溶剂合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是雄性或雌性性功能障碍、肥胖症、糖尿病或泌尿科疾病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、L和n如说明书中所定义。这些化合物可用作MC4激动剂。
文档编号C07D401/12GK102171206SQ200980139321
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年8月6日
发明者克里斯托弗·G·巴伯, 马克·D·安德鲁斯 申请人:辉瑞股份有限公司