专利名称：3，6-二取代的呫吨鎓盐的制作方法
技术领域：
本发明大体上涉及使用具体的咕吨鐺(xanthylium)化合物的工艺、用途、方法和物质。这些化合物可例如在治疗τ蛋白病(tauopathies)例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)中用作药物。
背景技术：
为了更充分地描述和公开本发明及本发明相关领域的状态，本申请引用多篇专利和出版物。将这些参考文献中的每篇都全文引入本申请作为参考，就如同具体且单独地指明将每篇参考文献引入本申请作为参考。在本说明书通篇(包括所附权利要求书)中，除非另有说明，术语“包含”或“包括” 应该被理解为是指所描述的整数或步骤或整数组群或步骤组群，但不排除任何其它整数或步骤或整数组群或步骤组群。必须指出的是，除非另有说明，说明书和所附权利要求书中使用的单数形式包括复数指代。因此，例如当提及“药物载体”时，其包括两种或更多种上述载体的混合物。在本申请中通常将范围表达成从“约”一个具体数值和/或至“约”另一个具体数值。当如此表达范围时，另一个实施方案包括从所述一个具体数值和/或至所述另一个具体数值。类似地，当数值通过前缀“约”而以近似的方式表示时，应该理解的是，所述具体数值形成另一个实施方案。痴呆(例如阿尔茨海默病(AD))症状的特征通常在于，蛋白质结构的细胞内和/ 或细胞外沉积物(例如淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结物(NFT))在受到影响的患者脑中的进行性积聚。这些损伤的出现大部分与病理性神经原纤维变性和脑萎缩及认知缺损相关(参见例如 Mukaetova-Ladinska, Ε. B.，et al.，2000，Am. J. Pathol.，Vol. 157，No. 2， pp. 623-636)。在AD中，神经斑和NFT都含有双股螺旋形细丝(paired helical filaments, PHF)，所述双股螺旋形细丝的主要成分是与微管相关的τ蛋白(参见例如Wischik et al.，1988，PNAS USA, Vol. 85，pp. 4506-4510)。斑块还含有细胞外β _淀粉样蛋白原纤维， 其源自对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的异常加工(参见例如Kang et al.，1987，Nature, Vol. 325，p. 733)。由 Wischik 等人撰写的文章(在，Neurobiology of Alzheimer' s Disease', 2nd Edition,2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J·, The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford 中)详细讨论了 τ蛋白在神经变性痴呆的发病机理中的可能作用。τ蛋白正常形成的缺失、病理性PHF的积聚和额中部皮质中的突触缺失都与认知缺损相关。另外，突触缺失和锥体细胞缺失都与 τ蛋白反应性神经原纤维病理的形态学测量结果相关，其在分子水平平行于τ蛋白池在阿尔茨海默病中由可溶性形式几乎全部重新分配成聚合形式(即PHF)。τ蛋白以可变剪接同工型(alternatively-spliced isoform)的形式存在，其含有相应于微管结合域的重复序列的3或4个拷贝(参见例如Goedert, M.，et al.，1989，EMBO J. , Vol. 8,pp. 393-399 ；Goedert,Μ. ,et al.，1989，Neuron，Vol. 3，pp. 519-526)。PHF 中的τ蛋白以蛋白水解的方式被加工成核心域(参见例如Wischik，C. Μ.，et al.，1988， PNAS USA,Vol. 85,pp. 4884-4888 ；Wischik et al.，1988，PNAS USA,Vol. 85,pp. 4506-4510 ； Novak, Μ.，et al.，1993，EMBO J.，Vol. 12，pp. 365-370)，所述核心域由重复域的相移版本 (phase-shifted version)构成；在稳定的τ蛋白-τ蛋白相互作用中仅涉及三个重复域 (参见例如 Jakes，R.，et al.，1991，EMBO J.，Vol. 10，pp. 2725-2729)。PHF 样 τ 蛋白聚集物一旦形成就作为用于进一步捕获的种子且为全长τ蛋白的蛋白水解加工提供模板(参见例如 Wischik et al.，1996，PNAS USA, Vol. 93，pp. 11213-11218)。在进到PHF中的τ蛋白的重复域中观察到相移(phase shift)，这表明所述重复域在进到细丝的过程中经历被诱导的构象变化。据信在AD发病中该构象变化可通过τ蛋白与病理性底物例如受损或突变的膜蛋白结合来引发(参见例如Wischik，C. Μ.，et al.， 1997,in "Microtubule-associated proteins !modifications in disease",Eds. Avila, J. , Brandt, R. and Kosik, K.S. (HarwoodAcademic Publishers, Amsterdam)pp. 185-241)。在PHF形成和积聚的过程中，PHF首先组装以在细胞质中形成无定形的聚集物，其可能来自早期的τ蛋白低聚物，所述早期的τ蛋白低聚物在PHF组装前或在PHF组装期间被截短(参见例如 Mena, R. , et al. , 1995, Acta Neuropatho 1. , Vol. 89, pp. 50-56 ；Mena, R.，et al. , 1996, Acta Neuropathol.，Vol. 91，pp. 633-641)。这些细丝然后继续形成典型的细胞内NFT。在该状态下，PHF包含由经截短的τ蛋白构成的核心和含有全长τ蛋白的毛状外壳(参见例如 Wischik et al.，1996，PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218)。组装过程是指数级的，其消耗功能正常的τ蛋白的细胞池且诱导新的τ蛋白的合成以弥补这种缺乏(参见例如 Lai，R. Y. K.，et al.，1995，Neurobiology ofAgeing, Vol. 16，No. 3， PP. 433-445)。最终，神经元的功能缺损发展为细胞死亡，其留下细胞外NFT。细胞死亡与细胞夕卜 NFT 的数量高度相关(参见例如 Wischik et al.，in ‘Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2nd Edition,2001, Eds. Dawbarn, D. andAllen, S.J·, The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford)。当缠结物被排出到细胞外空间中时，神经元的毛状外壳发生进行性缺失且伴有N末端τ蛋白免疫反应性的相应缺失，但保留了与PHF核心相关的τ蛋白免疫反应性(参见例如Bondareff，W. et al. , 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol. , Vol. 53, No. 2, pp. 158-164)。先前已证实咕吨鐺化合物(也称为焦宁化合物)可作为荧光染料。先前披露的咕吨鐺化合物包括
权利要求
1. 一种化合物，其用于通过疗法在人体或动物体中进行治疗或预防的方法中，其中所述化合物为式(I)、(II)或(III)化合物
2.权利要求1的化合物，其用于通过疗法在人体或动物体中进行治疗或预防的方法中，其中 X_ 选自 NO” CIO;、Γ、Cr、Br、Γ、ZnClf、FeC 禾口 PFf。
3.权利要求1或2的化合物，其用于通过疗法在人体或动物体中进行治疗或预防的方法中，其中-R5独立为-H或饱和脂肪族CV6烷基，所述饱和脂肪族CV6烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
4.权利要求1或2的化合物，其中-R5为-H。
5.权利要求1或2的化合物，其中-R5为饱和脂肪族Cy烷基，所述饱和脂肪族Cy烷基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
6.权利要求1或2的化合物，其中-R5为饱和脂肪族Cy烷基，所述饱和脂肪族Cy烷基取代有一个或多个取代基-r5A。
7.权利要求5的化合物，其中每个-R5a独立选自-F、-Cl、-Br或-I。
8.权利要求6的化合物，其中-R5为-CF3。
9.权利要求1或2的化合物，其中-R5为苯基，所述苯基为未取代的或取代有一个或多个取代基-R5A。
10.权利要求1或2的化合物，其中-R5为苯基，所述苯基取代有一个或多个取代基-R5A。
11.权利要求9或10的化合物，其中每个-R5a独立选自NH2和N02。
12.权利要求1或2的化合物，其中-R5为未取代的饱和脂肪族Cy烷基。
13.权利要求12的化合物，其中-R5为乙基。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物为式(Ic)化合物
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物选自化合物结构和名称
17.
18.权利要求1至13中任一项的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物。
19.权利要求18的化合物，其中-R1、-! 2、-! 3和-R4各自独立为饱和脂肪族C^6烷基。
20.权利要求18或19的化合物，其中-R7和-R8各自独立选自-H、饱和C1^烷基、C2_4 烯基和卤代Cy烷基。
21.权利要求18至20中任一项的化合物，其中所述化合物为式(IIa)化合物
22.权利要求21的化合物，其中-R9^Rl-R11和-R12各自独立为饱和C2_6烷基。
23.权利要求22的化合物，其中-R9、-R10>-R11和-R12中的每个独立为饱和脂肪族C2_6 焼基。
24.权利要求23的化合物，其中-R9和-Rki中的一个及-R11和-R12中的一个为乙基。
25.权利要求24的化合物，其中-R9、-R10、-R11和-R12各自为乙基。
26.权利要求21的化合物，其中R9和Rki与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3_7杂环及R11和R12与它们所连接的氮原子一起独立形成饱和C3_7杂环。
27.权利要求沈的化合物，其中由R9和Rki形成的饱和C3_7杂环和由R11和R12形成的饱和C3_7杂环独立选自吗啉、哌啶和吡咯烷。
28.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自
29.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自
30.权利要求18至20中任一项的化合物，其具有式
31.权利要求30的化合物，其中-R1、-R2、-R3和-R4各自为甲基。
32.权利要求30或31的化合物，其中Y为S和Z为C-R5。
33.权利要求30或31的化合物，其中Y为0或NH且Z为N。
34.权利要求30至33中任一项的化合物，其中-R7和-R8中的每个独立为-H、饱和C 烷基或卤代Cy烷基。
35.权利要求30至33中任一项的化合物，其中-R7和-R8中的每个为-H。
36.权利要求30的化合物，其中所述化合物选自
37.权利要求18至20中任一项的化合物，其具有式(VI)
38.权利要求37的化合物，其中每个W独立选自0、ΝΗ或S。
39.权利要求38的化合物，其中每个W独立为0。
40.权利要求39的化合物，其为式(Via)化合物
41.权利要求37的化合物，其中所述化合物选自
42.权利要求1至13中任一项的化合物，其中所述化合物为式(III)化合物。
43.权利要求42的化合物，其中-R9、-R10>-R11和-R12中的每个独立为饱和脂肪族C:焼基c
44.权利要求43的化合物，其中-R9、-R10、-R11和-R12各自为乙基。
45.权利要求42的化合物，其中所述化合物为 化合物结构和名称
46.权利要求42的化合物，其中R9和Rw与它们所连接的氮原子一起形成饱和C3_7杂环及R11和R12与它们所连接的氮原子一起独立形成饱和C3_7杂环。
47.权利要求46的化合物，其中由R9和Riq形成的饱和C3_7杂环和由R11和R12形成的饱和C3_7杂环独立选自吗啉、哌啶和吡咯烷。
48.权利要求42的化合物，其中所述化合物选自
49.一种化合物，其用于在患者中治疗或预防τ蛋白病的方法中，其中所述化合物为如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
50.一种化合物，其用于在患者中治疗或预防τ蛋白聚集疾病的方法中，其中所述化合物为如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
51.一种化合物，其用于在患者中治疗或预防以下疾病的方法中，所述疾病为阿尔茨海默病(AD)、匹克病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞痴呆(FTD)、与染色体17相关的帕金森综合征(FTDP-17)、去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛-ALS综合征、苍白球-黑质-卢伊体变性(PNLD)、皮质-基底变性(CBD)、 具有嗜银性颗粒的痴呆(AgD)、拳击员痴呆(DP)、唐氏综合征(DS)、卢伊体痴呆(DLB)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、MCI、C型尼-皮病(NPC)、B型圣菲利波综合征、粘多糖贮积病 11 IB (MPS III B)、强直性肌营养不良(DM)、DMl或DM2或慢性创伤性脑病(CTE)，其中所述化合物为如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
52.一种化合物，其用于在患者中治疗或预防阿尔茨海默病(AD)的方法，其中所述化合物为如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
53.权利要求1至52中任一项的化合物，其中所述化合物以剂量单位的形式来提供，所述剂量单位包含20至300mg所述化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
54.权利要求1至53中任一项的化合物，其中所述治疗或预防包括按照以下剂量方案来给药所述化合物约50mg或约75mg，每天3次或4次。
55.权利要求1至53中任一项的化合物，其中所述治疗或预防包括按照以下剂量方案来给药所述化合物约IOOmg或约125mg，每天2次。
56.权利要求1至55中任一项的化合物，其中所述治疗或预防包括口服给药所述化合物。
57.权利要求1至56中任一项的化合物，其中所述治疗或预防还包括用胆碱酯酶抑制剂进行治疗。
58.权利要求1至56中任一项的化合物，其中所述治疗或预防还包括用多奈哌齐 (Aric印t )、利伐斯的明(Exelon )或加兰他敏(Reminyl )进行治疗。
59.权利要求1至56中任一项的化合物，其中所述治疗或预防还包括用NMDA受体拮抗剂进行治疗。
60.权利要求1至56中任一项的化合物，其中所述治疗或预防还包括用美金刚 (Ebixa 或 Namenda )进行治疗。
61.权利要求1至56中任一项的化合物，其中所述治疗或预防还包括用毒蕈碱受体激动剂进行治疗。
62.权利要求1至56中任一项的化合物，其中所述治疗或预防还包括用抑制淀粉样蛋白前体蛋白被加工成β-淀粉样蛋白的抑制剂进行治疗。
63.化合物在制备用于在患者中治疗或预防τ蛋白病的方法中的药物中的用途，其中所述化合物为如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
64.化合物在制备用于在患者中治疗或预防τ蛋白聚集疾病的方法中的药物中的用途，其中所述化合物为如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
65.化合物在制备用于在患者中治疗或预防以下疾病的方法中的药物中的用途，所述疾病为阿尔茨海默病(AD)、匹克病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞痴呆(FTD)、与染色体17 相关的帕金森综合征(FTDP-17)、去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛-ALS综合征、苍白球-黑质-卢伊体变性(PNLD)、皮质-基底变性(CBD)、具有嗜银性颗粒的痴呆(AgD)、拳击员痴呆(DP)、唐氏综合征(DQ、卢伊体痴呆 (DLB)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、MCI、C型尼-皮病(NPC)、B型圣菲利波综合征、粘多糖贮积病III B (MPS III B)、强直性肌营养不良(DM)、DMl或DM2或慢性创伤性脑病(CTE)， 其中所述化合物为如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
66.化合物在制备用于在患者中治疗或预防阿尔茨海默病(AD)的方法中的药物中的用途，其中所述化合物为如权利要求1至47中任一项所定义的化合物。
67.权利要求63至66中任一项的用途，其中所述药物为剂量单位，所述剂量单位包含 20至300mg所述化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
68.权利要求63至67中任一项的用途，其中所述治疗或预防包括按照以下剂量方案来给药所述化合物约50mg或约75mg，每天3次或4次。
69.权利要求63至67中任一项的用途，其中所述治疗或预防包括按照以下剂量方案来给药所述化合物约IOOmg或约125mg，每天2次。
70.权利要求63至69中任一项的用途，其中所述治疗或预防包括口服给药所述化合物。
71.权利要求63至70中任一项的用途，其中所述治疗或预防还包括用胆碱酯酶抑制剂进行治疗。
72.权利要求63至71中任一项的用途，其中所述治疗或预防还包括用多奈哌齐 (Aric印t )、利伐斯的明(Exelon )或加兰他敏(Reminyl )进行治疗。
73.权利要求63至72中任一项的用途，其中所述治疗或预防还包括用NMDA受体拮抗剂进行治疗。
74.权利要求63至73中任一项的用途，其中所述治疗或预防还包括用美金刚(Ebixa 或Namenda )进行治疗。
75.权利要求63至74中任一项的用途，其中所述治疗或预防还包括用毒蕈碱受体激动剂进行治疗。
76.权利要求63至75中任一项的用途，其中所述治疗或预防还包括用抑制淀粉样蛋白前体蛋白被加工成淀粉样蛋白的抑制剂进行治疗。
77.逆转或抑制τ蛋白聚集的方法，所述方法包括使所述聚集物或蛋白质与如权利要求l·至48中任一项定义的化合物接触。
78.调节哺乳动物脑中τ蛋白聚集的方法，所述聚集与τ蛋白聚集疾病相关，所述方法包括以下步骤向所述哺乳动物给药预防有效量或治疗有效量的如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
79.抑制哺乳动物脑中蛋白质聚集物产生的方法，所述方法包括以下步骤向所述哺乳动物给药预防有效量或治疗有效量的如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
80.在患者中治疗或预防τ蛋白病的方法，所述方法包括向所述患者给药如权利要求 1至48中任一项所定义的化合物。
81.在患者中治疗或预防τ蛋白聚集疾病的方法，所述方法包括向所述患者给药如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
82.在患者中治疗或预防以下疾病的方法，所述疾病为阿尔茨海默病(AD)、匹克病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞痴呆(FTD)、与染色体17相关的帕金森综合征(FTDP-17)、去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛-ALS 综合征、苍白球-黑质-卢伊体变性(PNLD)、皮质-基底变性(CBD)、具有嗜银性颗粒的痴呆(AgD)、拳击员痴呆(DP)、唐氏综合征(DS)、卢伊体痴呆(DLB)、亚急性硬化性全脑炎 (SSPE)、MCI、C型尼-皮病(NPC)、B型圣菲利波综合征、粘多糖贮积病III B (MPS 11 IB)、 强直性肌营养不良(DM)、DM1或DM2或慢性创伤性脑病(CTE)，所述方法包括向所述患者给药如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
83.在患者中治疗或预防阿尔茨海默病(AD)的方法，所述方法包括向所述患者给药如权利要求1至48中任一项所定义的化合物。
84.一种化合物，其用于诊断或预测τ蛋白病的方法中，其中所述化合物为如权利要求l·至48中任一项所定义的化合物，且其中所述化合物与一个或多个可检测的标记整合、 缀合、螯合或结合。
85.化合物在制备用于在患者中诊断或预测τ蛋白病的方法中的诊断剂或预测剂中的用途，其中所述化合物为如权利要求1至48中任一项所定义的化合物，且其中所述化合物与一个或多个可检测的标记整合、缀合、螯合或结合。
86.标记τ蛋白或聚集的τ蛋白的方法，所述方法包括以下步骤使τ蛋白或聚集的τ蛋白与如权利要求1至48中任一项所定义的化合物接触，其中所述化合物与一个或多个可检测的标记整合、缀合、螯合或结合。
87.检测τ蛋白或聚集的τ蛋白的方法，所述方法包括以下步骤使τ蛋白或聚集的τ蛋白与如权利要求1至48中任一项所定义的化合物接触，其中所述化合物与一个或多个可检测的标记整合、缀合、螯合或结合；和检测与τ蛋白(或聚集的τ蛋白)结合的所述化合物的存在和/或量。
88.在被认为患有τ蛋白病的受试者中诊断或预测τ蛋白病的方法，所述方法包括以下步骤(i)将如权利要求1至48中任一项所定义的化合物引入到所述受试者中，其中所述化合物与一个或多个可检测的标记整合、缀合、螯合或结合；(ii)确定所述受试者的脑中与τ蛋白或聚集的τ蛋白结合的所述化合物的存在和/ 或量；禾口(iii)将(ii)中得到的确定结果与所述受试者的病症关联。
89.式⑴化合物
90.式(Ic)化合物其中X和R5如权利要求14至16中任一项所定义， 条件是所述化合物不是氯化 2，3,6, 7，12，13，16，17-八氢-1H，5H，11H，15H- 二喹嗪并[1,9-bc :1，，9，-hi]咕吨鐺(“化合物A”)；高氯酸 8-(三氟甲基)-2，3,5,6,11,12，14，15-八氢 _1H，4H，10H, 13H- 二喹嗪并[9， 9a, 1-bc ；9，，9a，1，-hi]咕吨鐺(“化合物 C”)；或高氯酸 2，3，6，7，12，13，16，17-八氢-1礼5!1，11!1，15!1-二喹嗪并[1,9-bc :1，，9，-hi] 咕吨鐺(“化合物X”)。
91.式(II)化合物其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R7和R8如权利要求18至41中任一项所定义， 条件是所述化合物不是三氯锌酸3，6-二(二甲基氨基)噻吨鐺(“化合物LZ”)；
92.权利要求89的化合物，其具有式(IIa)
93.权利要求89的化合物，其具有式(Ub)
94.权利要求89的化合物，其具有式(VI)
95.权利要求89的化合物，其具有式(Via)
96.式(III)化合物
全文摘要
本发明大体上涉及使用如本申请进一步定义的具体呫吨鎓化合物包括式(I)和(II)化合物的工艺、用途、方法和物质。这些化合物可例如在治疗τ蛋白病例如阿尔茨海默病中用作药物。
文档编号C07D335/12GK102307878SQ200980156193
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月10日
发明者C.M.维斯奇克, C.R.哈林顿, D.霍斯利, J.E.里卡德, J.M.D.斯特罗里, S.克鲁纳斯 申请人:维斯塔实验室有限公司