专利名称：头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物一头孢替坦二钠水合物及 其制备方法和用途。
背景技术：
头孢替坦(Cefotetan disodium)最先由日本藤泽公司研制，于80年代末首先 在日本上市，阿斯特拉公司取得了该品在除日本以外的上市销售权，头孢替坦的注射剂于 2003年获准在美国上市，商品名CEF0ZAN。该抗生素属第二代头孢菌素，其抗菌作用机制与 其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁合成而发挥杀菌作用。对多种革兰氏阴性需氧及 厌氧菌有强大的抗菌作用，如对大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、沙菌菌属、变形杆菌 属、流感嗜血杆菌的抗菌作用优于头孢美唑、头孢西丁 ；对革兰阴性菌如摩根菌、奈瑟菌、志 贺氏菌有较好的抑制作用。头孢替坦可抑制大多数革兰阳性菌如链球菌、葡萄球菌等，对粪 链球菌和青霉素耐药的葡萄球菌有耐药性，对肠球菌和铜绿假单胞菌几乎无效。在体外头 孢替坦抗菌谱广泛，并且对内酰胺酶较稳定。体外实验表明头孢替坦对绿脓假单胞菌 和某些不常见类杆菌、阴沟肠杆菌、灵杆菌、枸橼酸杆菌产生内酰胺酶不稳定。厌氧菌 如类杆菌、梭状芽胞杆菌、梭形杆菌是临床常见的病原体。曾研究表明在美国由厌氧菌引起 的菌血症发病率增加了 74%，但在目前复杂的医疗环境下厌氧菌感染比以前更难于预测。 许多的研究表明如果在厌氧菌感染的早期进行治疗可以降低发病率和死亡率并可缩短治 疗时间，头孢替坦为临床提供了一种可靠的治疗方案。头孢替坦二钠钠肌内注射后可被充分吸收，肌内注射0. 5g或1. 0g，血药浓度于2 小时达峰值，分别为43和80mg/L，静脉注射0. 5g与1. 5g，平均血药峰浓度分别为151与 286mg/L ；静脉滴注0. 5g、l. Og, 30分钟后，血药峰浓度分别为82、151mg/L。药物吸收后，能 较好的透入许多组织与体液中，尤其以胆汁中浓度较高。本品能透过血脑屏障，不论脑膜有 无炎症，脑脊液中均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/mL)。头孢替 坦二钠钠在人体内不被代谢，主要以原形经肾与肝消除。其中约60%经肾随尿液排泄，约 40%自胆道经肠道排出。其分布容积为0. 15L/kg，血浆蛋白结合率为80-95%，半衰期为 7-8小时。头孢替坦二钠钠是头孢菌素类中半衰期最长的品种。头孢替坦二钠属长效头孢 菌素，因此在血浆和感染部位可保持较长时间的杀菌水平，使得其特别适用于革兰氏阴性 菌感染和对多种抗生素产生耐药性菌株的一些严重感染。并且，由于每天仅给药一次或二 次，这在临床使用中是较为方便的。头孢替坦注射后，具有较高和持续较长时间的血药浓度并向皮肤、扁桃体、痰液、 子宫、卵巢、脑脊液、羊水中分布，但向乳汁中分布较少。头孢替坦在体内不被代谢，主要自 尿中排出。用于敏感菌引起的败血症、烧伤和手术切口等浅表性继发感染、扁桃体炎、呼吸 系统感染、脓胸、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、妇科感染等。术前给药可以降低行清洁手术 或者可能污染手术，如剖宫产术、经腹或经阴道的子宫切除术、经尿道的手术，胆道手术和 胃肠道手术。
目前，公开的文献仅报道了头孢替坦二钠(Cefotetan disodium) (C17H15N7Na2O8S4, 分子量619. 58，CAS号74356-00-6)，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明 的头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是抗菌感染药物头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途，其分 子式为 C17H15N7Na2O8S4 · ηΗ20，η = 0. 4 1. 5 之间的数字，包括 0. 5、1、1. 5 等。本发明获得的含有结晶水的头孢替坦二钠，令人惊奇的是，含结晶水的头孢替坦 二钠引湿性远低于含有不结晶水的头孢替坦二钠，含有结晶水的头孢替坦二钠比不含结晶 水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时 要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。令人惊奇的是，特征性的，本发明的水合物的热分析(TG-DSC或者TG-DTA)图谱的 失重平台下具有对应的吸热峰，热分析图谱显示出头孢替坦二钠结晶水合物，如头孢替坦 二钠0. 5水合物、头孢替坦二钠1水合物等。本发明的头孢替坦二钠结晶水合物能稳定存储。将头孢替坦二钠水合物和无水物 样品进行引湿性试验取头孢替坦二钠无水物和本发明的水合物约5g，置于干燥恒重的表 面皿中，精密称重，25 0C、相对湿度为70 %，分别于试验Oh和IOh取样，计算弓I湿增重的百 分率，结果显示，无水物引湿性比本发明的水合物都高得多，本发明的头孢替坦二钠结晶水 合物能更好地稳定存储结果见表1。在RH75%、10°C条件下，将头孢替坦二钠结晶水合物 样品密闭与西林瓶中进行6个月的加速稳定性试验，头孢替坦二钠HPLC法测定含量与纯度 的条件α8(250πιπιΧ4.6πιπι，5μπι)甲醇-磷酸盐缓冲液(取柠檬酸1. 42g，无水磷酸氢二 钠1.73g，加水溶解并稀释至1000ml，调节pH值至3. 6) (15 85)为流动相；检测波长为 254nm，柱温为室温，流速2ml/min，测定发现，其含量基本不变、有关物质物无明显增加。试 验结果说明本发明的头孢替坦二钠水合物具有良好的存储稳定性。表1.引湿试验结果
取样时间(10小时)与0小时相比，增重％
""头孢替坦二钠0. 5水合物5^13
1J 头孢替坦二钠1水合物3.85
头孢替坦二钠无水物 _8ΛΙ_ 表2.加速稳定性试验结果
样时间(6月)与0月相比，有关物质增加的倍数
「00131—头孢替坦Ξ 1水合物0^9
头孢替坦二钠0. 5水合物0. 47
头孢替坦二钠无水物_0- 65 _头孢替坦二钠水合物的制备包括如下方法方法Α.在反应容器中在反应容器中，加头孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，10°C下加C1-C12的低分子胺， 搅拌溶解，10°C下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一 种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种的溶液，搅拌反应0. 2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶 液调节pH至6. 0 8. 0，将上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种 中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种，10°C以下放置，使固体充分 析出，抽滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子 腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分 子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，10°C以下放置，使结晶充分析出， 过滤，洗涤、干燥，得头孢替坦钠水合物；其中，反应中所使用的头孢替坦二酸C1-C12的低分子胺碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠)的摩尔比一般可为1 1-2.2 1-2. 2;头孢替 坦二酸(重量g)与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种 或几种(体积ml)的比为一般为1(g) 1.5 50(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机 溶剂的体积比一般为1 5 300。活性炭的用量为反应物重量的0.01-3%。或者方法B.在反应容器中，加头孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低 分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在10°C下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、 氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0. 2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶 液调节pH至6. 0 8. 0，将上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种 中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种，10°C以下放置，使固体充分 析出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用 水与C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，洗涤、干燥，得 头孢替坦钠水合物。其中，反应中所使用的头孢替坦二酸碱(碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、 辛酸钠、异辛酸钠)的摩尔比一般可为1 1-2.2 1-2. 2 ；头孢替坦二酸(重量g)与水、 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种(体积ml)的比 为一般为l(g) 1.5 50(ml)；结晶或重结晶中使用的水与有机溶剂的体积比一般为 1 20 300。头孢替坦二钠结晶水合物的结晶或重结晶溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙 醇、异丙醇、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等中的 一种或几种；头孢替坦二钠结晶结晶或重结晶溶剂，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇，四氢呋喃、 乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、氯仿中的一种或几种。在本发明的制备方法中，在重结晶过程中可 先用水溶解头孢替坦二钠结晶水合物，溶解后可以使用活性炭脱色(若使用活性炭脱色， 其用量为所脱色溶液重量的0.01-1% )，再用本发明中的溶剂使其结晶。重结晶过程中可将头孢替坦二钠含水溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、 C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种中，或在其中 加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的 低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种，放冷放置结晶。无菌的头孢替坦二钠水 合物的制备按照常规工艺进行无菌操作制备。本发明的头孢替坦二钠结晶水合物可具有不 同的晶型。本发明中的低分子醇的碳原子数定义为C1_C6(即1_6个碳原子的醇)，如甲醇、 乙醇、异丙醇等；低分子醚的碳原子数定义为C2-C8(即2-8个碳原子的醚)，如乙醚、异 丙醚、丁醚、四氢呋喃等；低分子卤代烃的碳原子数定义为Cl-C6(即1-6个碳原子的卤代 烃)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低分子酯的碳原子数定义为C2-C8(即2-8个碳原 子的酯)，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直链或支链烷烃或环烷烃的碳原 子数定义为C5-C10，包括戊烷、正己烷、环己烷、石油醚等；低分子芳香烃的碳原子数定义 为C6-C12 (即6-12个碳原子的芳香烃)，包括苯，甲苯等；C1-C6的低分子酸的碳原子数定 义为1-6个碳原子的有机酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等；C3-C8的低分子酮定义为3-6个碳原 子的酮，包括丙酮，丁酮、异己酮等；C2-C6的低分子腈(即2-6个碳原子的腈)，包括乙腈、 丙腈等；C1-C12的低分子胺定义为1-12个碳原子的有机胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、 环己胺、二环己胺、叔丁胺、N-甲基吗啉、卩比啶、甲基吡啶等；关于任何一类描述为“低分子” 化合物的碳原子数量的标记方法只要在本申请的文本中出现一次，其它任何未进行标记的 描述为“低分子”的同类化合物的碳原子数与本文中已经标明的数量是一致的。本发明的产物的干燥方式可以为在不同温度(如20-80°C)、干燥时间(0.5小时 到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，五氧化二磷、无水氯化钙、无水硫酸钠等)的环境 条件下、或使用常压或减压的方式对最后的产物进行干燥。本发明的头孢替坦二钠水合物用途本发明的头孢替坦二钠水合物用于制备固体 制剂、注射剂、其中注射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂(包 括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层共挤膜制成的即配型大 输液)、片剂、胶囊剂、颗粒剂等；并可用于制备头孢替坦二钠无水物。无水物的制备可由本 发明的结晶水合物经不同的干燥方法获得，其制备可在不同温度(如60-80°C )、干燥时间 (数小时到数日)、或附有其它干燥剂(包括硅胶，分子筛、五氧化二磷、氢氧化钠、无水碳酸 钠、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁等)的环境条件下、或并使用常压或减压的方式 对最后的产物进行干燥，也可先由苯蒸馏带水的方法，并结合其它本文中描述的干燥方法 干燥后获得。由此也可见，本发明的头孢替坦二钠水合物比无水物的制备需要消耗的能量 要少。本发明的头孢替坦二钠水合物用于制备片剂(包括口含片、舌下片、口腔贴片、阴 道片等，这些片剂主要通过粘膜吸收)、胶囊(包括直肠、阴道用胶囊等)，其中可含有药 学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸 钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交 联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接 受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡 咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯 巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。本发明的头孢替坦二钠水合物不同于无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防 止粘连等，而结晶水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性；并使制备的固体制 剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，改善生物利用度，并有利于快速 发挥其作用。从另一个方面，使得其防止出现在进行无菌分装时不易因为吸潮而导致分装 时产生堵塞使得装量发生差异导致剂量不足，从而带来产品的不合格，或因为不合格的产 品没有被抽检到形成实际上的漏检，进而流入市场，在临床治疗中对患者的治疗代理负面 的效果，或者因剂量不足危及病人的生命。或者在分装时，因为吸潮而导致整个生产线被迫 暂停，严重降低设备的生产能力，大大增加工时费用等的隐患。含头孢替坦二钠水合物的针剂，其制备方法为无菌分装的粉针的制备按照通常惯例使用无菌原料进行分装。大输液制剂，包括双室即配型大输液、非PVC固液双室即配型大输液、非PVC多层 共挤膜制成的即配型大输液，均可按照常规方法制备。冻干粉针制剂的制备方法为取头孢替坦二钠结晶水合物，可以加药学上可接受 冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调 节pH为6. 0 8. 0，加活性碳0. 005 ~ 0. 5% (W/V)搅拌15 45min,过滤，补水，无菌过 滤，按0. 5 2g/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。其药学上可接受的PH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或 有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸 氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、顺丁烯二酸、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、 苏糖酸、葡庚糖酸等中的一种或者几种。其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫 酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及 盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、咖啡酸、咖啡酸盐、阿 魏酸、阿魏酸盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍 生物、水杨酸或其盐；抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石 酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA 二钠、EDTA四钠、N- 二 (2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005 3%的活性炭去热源，微孔滤膜除 菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管 式、中空纤维式或圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万 至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量4000 30000 的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000 30000的超滤膜。头孢替坦二钠水合物的用途，还包括用于制备与β -内酰胺酶抑制剂克拉维酸或 其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐中的一种或几种组成的抗菌组合药物， 其中，头孢替坦二钠水合物与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1 0.05 2。这是考虑到单用头孢替坦二钠水合物的抗菌能力有限以及对绿脓假单胞菌和某些不常见类杆菌、阴沟 肠杆菌、灵杆菌、枸橼酸杆菌产生β -内酰胺酶不稳定，防止β -内酰胺酶对其水解作用，提 高头孢替坦二钠水合物的抗菌能力，因此，将头孢替坦二钠水合物与酶抑制剂制备成组合 药物形式而联合给药。本发明的头孢替坦二钠水合物，用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的 人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织 感染、骨和关节感染、感染性心内膜炎、妇产科感染等疾病的治疗或预防的药物中的应用。用量用法一般情况下，对于头孢替坦二钠水合物(以无水物计)，成人用量一般 每日1. 0 2. 0g，分1-2次给药；儿童用量一般每日60 80mg/kg，可根据症状酌情增减。 静脉注射0. 5g或1. Og溶液于5 IOml注射用水中注射。静脉输注0. 5g、l. Og或2. Og 溶于50 250ml生理盐水或林格氏液等中输注。肌肉注射0. 5g或1. Og溶于5 IOml注 射用水中，臀肌深部注射为防止疼痛，可将头孢替坦二钠水合物溶于利多卡因溶液中 注射。或者通过口腔给药(改变注射途径为通过口腔粘膜吸收)，成人每日0.5g 2g;或 者直肠给药，或阴道给药(通过阴道粘膜吸收)，成人每日0. 5g 2g。
图1为头孢替坦二钠1水合物的热分析图谱。热分析测试条件Setaram公司Setsys 16，样品量5mg左右，升温速度10K/min， N2流速50ml/min，温度室温 400°C左右。
具体实施例方式实施例1头孢替坦二钠1水合物的制备在反应瓶中加头孢替坦二酸IOgdK 50ml， 搅拌使成悬浮液，在5°C下滴加三乙胺，搅拌，使pH至7. 5左右，加活性炭0. lg，搅拌30分 钟，抽滤，水洗，抽滤，5°C下在滤液中滴加28%异辛酸钠(5.81g)的乙醇溶液，搅拌40分 钟，缓慢滴加丙酮250ml和乙醇250ml，_5°C以下放置，使固体充分析出，抽滤，少量乙醇和 氯仿洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶解，加丙酮200ml、乙醇IOOml为结晶溶剂进 行重结晶，_5°C以下放置，使结晶充分析出，抽滤，45°C左右真空干燥5h左右，得类白色结 晶 5. 2g，熔点140°C变色(ELECTROTHERMALMELTING POINT APPARATUS，未校正)，比旋度 +113°，卡氏法测定水分为2. 79%，热分析平台失重约2. 85% (图1)，这与样品含有1个 结晶水的结果(理论值2. 83%)在误差范围内，红外光谱:v KBr.cm—MlK宽)、2976、2839、 1763、1633、1527、1361、1295、1174、1083、1021、948、821、762、699， ESI-MS :m/z 619 元素 分析理论值:C 32. 02%, H 2. 69%, N 15. 38%, S 20. 12%, Na7. 21% ；实测值C 32. 09%, H 2. 76%, N 15. 31%, S 20. 22%，Na7. 29%。实施例2 头孢替坦二钠1水合物的制备在反应瓶中加头孢替坦二酸IOgdK 60ml，搅拌使成悬浮液，在5°C下滴加饱和碳酸钠水溶液使pH至7. 0，搅拌30分钟，加活性 炭0. 2g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，滤液缓慢滴加丙酮300ml和乙腈200ml，-10°C以 下放置，使固体充分析出，抽滤，氯仿洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶解，加丙酮 300ml、乙腈200ml、乙醚80ml为结晶溶剂进行重结晶，-10°C以下放置过夜，使结晶充分析出，抽滤，45°C真空干燥5h左右，得类白色结晶5. 6g，熔点141°C变色(ELECTROTHERMALMELTING POINT APPARATUS，未校正)，比旋度+115°，卡氏法测定水分为2. 71%，热分析 平台失重约2. 89%，这与样品含有1个结晶水的结果(理论值2. 83% )在误差范围内， 红外光谱VmrmaxCnT13411(宽)、2976、2839、1763、1633、1527、1361、1295、1174、1083、1021、 948、821、761、698，ESI-MS :m/z :619 ；元素分析理论值C 32. 02%, H 2. 69%, N 15. 38%, S 20. 12%, Na7. 21% ；实测值:C 31. 91%, H 2. 81%, N 15. 49%, S 20. 01%, Na7. 33%。实施例3 头孢替坦二钠0.5水合物的制备在反应瓶中加头孢替坦二酸20g、 水130ml，搅拌，5°C下在滤液中滴加饱和碳酸氢钠溶液使pH至6. 9，搅拌30分钟，加活性 炭0. 2g，搅拌30分钟，抽滤，水洗，抽滤，滤液中缓慢滴加丙酮500ml和乙醚150ml, -5°C 以下放置，使固体充分析出，抽滤，丙酮和氯仿洗3次，抽滤，所得固体用少量水使其刚溶 解，用丙酮300ml、异丙醇300ml、乙醚20ml为结晶溶剂进行重结晶，_5°C以下放置过夜， 使结晶充分析出，抽滤，40°C真空干燥24h左右，得类白色结晶11.2g，熔点142°C变色 (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，比旋度+112°，卡氏法测定水 分为1.60%，热分析平台失重约1.48%，这与样品含有0.5个结晶水的结果(理论值 1. 43% )在误差范围内，红外光谱:vKBrmaxcm_13410 (宽)、2975、2838、1763、1633、1527、1361、 1295、1174、1083、1021、948、821、761、698，ESI-MS :m/z 619 ；元素分析理论值:C 32. 48%, H 2. 57%, N 15. 60%, S 20. 40%, Na7. 31% ；实测值32. 42%, H 2. 71%, N 15. 67%, S 20. 31%, Na7. 38%。实施例4 取头孢替坦二钠水合物100g，搅拌使溶，加甘露醇20g，EDTA 二钠 0. 05g，加注射用水600ml左右，搅拌使溶，用1_5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH 为6. 5 7. 5，加活性碳0. 01 0. 5% (W/V)搅拌15-30min,过滤，用0. 22微米微孔滤膜过 滤，按0. 5g/瓶或Ig/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。实施例5 取无菌的头孢替坦二钠水合物10Kg，以无菌分装工艺按0. 5g/瓶或 0. 75g/瓶或Ig/瓶或2g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例6取无菌的头孢替坦二钠1水合物2Kg，以无菌分装工艺按主药0. 5g/瓶 或Ig/瓶或1. 5g/瓶分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例7头孢替坦二钠1水合物片或胶囊(50mg/粒)处方头孢替坦二钠1水合物50g乳糖145g羧甲基淀粉钠5g5 % PVP 30 (50 %的乙醇水溶液)适量硬脂酸镁2g将头孢替坦二钠1水合物、乳糖、羧甲基淀粉钠过100目筛，混勻，用5%PVP 30的 50%的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，力口
硬脂酸镁混合，压片或灌装胶囊。实施例8头孢替坦二钠0. 5水合物片(250mg/片)处方头孢替坦二钠0. 5水合物250g山梨醇185g低取代羟丙基纤维素45g5 % PVPK-30 (50 %的乙醇水溶液)适量
硬脂酸镁4g将头孢替坦二钠0. 5水合物、山梨醇、低取代羟丙基纤维素过100目筛，混勻，用 5% PVP K30的50%的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20 目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片。实施例9头孢替坦二钠1水合物片(250mg/片)处方头孢替坦二钠1水合物250g甘露醇185g低取代羟丙基纤维素45g
5% PVP K-30 (50 %的乙醇水溶液) 适量硬脂酸镁4g实施例10将头孢替坦二钠1水合物、甘露醇、低取代羟丙基纤维素过100目筛， 混勻，用5% PVPK30的50%的乙醇水溶液适量为粘合剂制软材，过18-24目筛制粒，干燥， 过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，压片。实施例11 在GMP条件下，将无菌头孢替坦二钠1水合物和他唑巴坦钠(8 1) 100 克按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例12 在GMP条件下，将无菌头孢替坦二钠0.5水合物和他唑巴坦钠 (4 1)100克按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例13 在GMP条件下，将无菌头孢替坦二钠1水合物100克与无菌舒巴坦钠 25g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例14 在GMP条件下，将无菌头孢替坦二钠0. 5水合物100克与无菌舒巴坦 钠50g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，将分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成实施例15 在GMP条件下，无菌头孢替坦二钠1水合物100克与无菌舒巴坦钠IOOg 充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，将分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝盖得成品。实施例16 在GMP条件下，将无菌头孢替坦二钠1水合物100克与无菌克拉维酸 钾5g充分混合充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200瓶，加塞、压塞，轧铝
盖得成品。实施例17 在GMP条件下，将无菌头孢替坦二钠1水合物100克与无菌舒巴坦钠 50g充分混合，按冻干粉针剂制备工艺程序操作，将分装成50-200瓶，加塞、冷冻干燥，压 塞，轧铝盖得成品。可以理解，从本专业角度，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围 和精神，本发明并不限于上述实施例。
权利要求
一种头孢替坦二钠水合物，其特征在于分子式为C17H15N7Na2O8S4·nH2O，n＝0.4～1.5。
2.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠水合物，其特征在于为头孢替坦二钠0.5水 合物。
3.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠水合物，其特征在于为头孢替坦二钠1水合物。
4.一种头孢替坦二钠水合物的制备方法，其特征在于其步骤如下方法Α.在反应容器中在反应容器中，加头孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的 低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，10°C下加C1-C12的低分子胺，搅拌溶 解，10°C下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分 子卤代烃中的一种或几种的溶液，搅拌反应0. 2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调节 pH至6. 0 8. 0，将上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子 酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种中，或在 其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6 的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种，10°C以下放置，使固体充分析出，抽 滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤 代烃中的一种或几种溶剂重结晶一次或多次，10°C以下放置，使结晶充分析出，过滤，洗涤、 干燥，得头孢替坦钠水合物；或者方法B.在反应容器中，加头孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子 醚、C2-C6的低分子腈中的一种或几种，搅拌，在10°C下在滤液中加碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧 化钠、醋酸钠、辛酸钠、异辛酸钠的一种与水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮中的一种或几种的溶液，搅拌反应0. 2-3小时，用无机酸或有机酸或其溶液调 节pH至6. 0 8. 0，将上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低 分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种中， 或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、 C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种，10°C以下放置，使固体充分析 出，过滤，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、 C1-C6的低分子卤代烃中的一种或几种洗1-3次，过滤，所得固体用水与C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分 子卤代烃中的一种或几种为结晶溶剂进行一次或多次重结晶，过滤，洗涤、干燥，得头孢替 坦钠水合物。
5.一种头孢替坦二钠水合物用途，其特征在于用于制备注射剂和固体制剂；所述注 射剂包括注射用冻干粉针制剂、无菌分装粉针制剂、大输液制剂，所述固体制剂包括片剂、 胶囊剂。
6.一种头孢替坦二钠水合物用途，其特征在于用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏 感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病等 疾病的治疗或预防的药物中的应用。
7. 一种头孢替坦二钠水合物的用途，其特征在于用于制备与内酰胺酶抑制剂克 拉维酸或其药用盐、舒巴坦或其药用盐、他唑巴坦或其药用盐中的一种或几种组成的抗菌 组合药物，其中，头孢替坦二钠水合物与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1 0.05 2。
全文摘要
本发明涉及头孢替坦二钠水合物及其制备方法和用途，该头孢替坦二钠水合物具有较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、脑膜炎、心内膜炎等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
文档编号C07D501/57GK101838277SQ20101018529
公开日2010年9月22日 申请日期2010年5月17日 优先权日2010年5月17日
发明者刘力 申请人:胡梨芳