专利名称：一种溴米索伐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种溴米索伐的合成方法。属药物合成技术领域。
背景技术：
溴米索伐为一老镇静催眠药，属直链酰脲类镇静催眠药，由于其疗效确切，副作用小等优点，目前仍在临床中应用。其制剂有片剂、注射剂和其它复方制剂。其传统的合成方法是异戊酸在红磷催化下与溴素反应生成α -溴代异戊酰溴，再与尿素缩合即得溴米索伐，本法收率低( % )、成本高；日本公开特许公报昭M-39019和昭M-27527两个专利采用α -溴代异戊酰氯为原料与尿素缩合得到溴米索伐，本法合成收率虽高，但起实原料
溴代异戊酰氯是用α-溴代异戊酸与氯化亚砜反应得到，该法易产生α-氯代异戊酰脲杂质，导致成品质量下降，而且用氯化亚砜进行酰氯化生产时有潜在的爆炸危险，并且产生大量二氧化硫和氯化氢气体，不利于三废治理。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成收率高、成本低，且不含α -氯代异戊酰脲杂质的溴米索伐合成新工艺。本发明的技术方案是第一步异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生成溴代异戊酸；第二步第一步反应完后，产物不经分离，直接进入酰溴化罐，加入三溴化
磷和溴素，继续反应，生成α-溴代异戊酰溴，反应完后，直接蒸馏得到高纯度α-溴代异戊酰溴；第三步α -溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐。本发明的有益效果是产品收率高、纯度高、杂质少、成本低、生产易于控制、生产过程中产生的溴化氢气体经水吸收后得到氢溴酸，可综合利用，减少了三废排放。
具体实施例方式1、α-溴代异戊酸的合成将异戊酸和三溴化磷投入反应罐中，然后慢慢滴加溴素，以使回流冷凝器中没有溴的颜色为准，保温回流，直至无溴化氢放出为止(溴化氢用水吸收制备氢溴酸)，反应结束，将反应液直接压入酰溴化罐中。2、α -溴代异戊酰溴的合成将α -溴代异戊酸投入酰溴化罐中，再投入三溴化磷，加热至40°C左右滴加溴素， 直至无溴化氢气体放出为止，将料液抽至蒸馏罐中，进行减压蒸馏收集85-95°C/20-30mmHg 馏分，得α -溴代异戊酰溴(以上两步收率为96% )。3、溴米索伐的合成 将尿素和二氯乙烷加入缩合反应罐中，升温至60°C，开始滴加α -溴代异戊酰溴， 保持温度在60 65°C左右，滴加完毕，升温至70 72°C，保温反应3. 5小时，冷却至室温， 加入配制好的氢氧化钠水溶液，使反应液呈中性，然后蒸馏回收二氯乙烷，直至无二氯乙烷蒸出为止，冷却结晶，离心，水洗，得溴米索伐粗湿品，可直接用于精制。4、精制将溴米索伐粗品、乙醇、活性碳加入脱色反应罐中，加热使其溶解，保温脱色5分钟，压滤至结晶罐内，冷却结晶，过滤，冷乙醇洗涤，干燥，包装即得(3，4两步收率为76%以上)。
权利要求
1.一种溴米索伐的合成方法，包括以下步骤第一步异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生成α-溴代异戊酸；第二步第一步反应完后，产物不经分离，直接压入酰溴化罐中，加入三溴化磷和溴素，继续反应，生成α-溴代异戊酰溴，反应完后，蒸馏得到α-溴代异戊酰溴；第三步α -溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐粗品。溴米索伐粗品用乙醇重结晶得精品；
2.根据权利要求1所述的溴米索伐的合成方法，其特征在于第一步异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生成α-溴代异戊酸，其配比为异戊酸三溴化磷溴素= 1 0. 01-0. 02 1.8-2. 0，最好在 1 0.017 1. 96，反应温度为 20_60°C，最好在 40°C左右反应至无溴化氢气体放出为止；
3.根据权利要求1所述的溴米索伐的合成方法，其特征在于第二步第一步反应完后，产物不经分离，直接压入酰溴化罐中，加入三溴化磷和溴素，继续反应，生成α -溴代异戊酰溴，反应完后，蒸馏得到α-溴代异戊酰溴，其配比为异戊酸三溴化磷溴素= 1 1.1-1.2 0.5-0. 7，最好在1 1. 15 0. 6，反应温度为20_40°C，最好在40°C左右反应至无溴化氢气体放出为止，然后升温减压蒸馏收集85-95°C /20-30mmHg馏分，得α -溴代异戊酰溴；
4.根据权利要求1所述的溴米索伐的合成方法，其特征在于第三步α-溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐粗品，其配比为α-溴代异戊酰溴尿素二氯乙烷= 1 0. 58-0. 64 0.4-0. 7，最好在1 0. 62 0. 53，将尿素和二氯乙烷投入缩合罐中，升温至30 60°C，最好在60°C，开始滴加α -溴代异戊酰溴，保持温度在60 65°C左右，滴加完毕，升温至70 72°C，保温反应1 4小时，最好在3. 5小时，反应结束，冷却至室温， 慢慢加入配制好的氢氧化钠水溶液，使反应液PH为6 8，最好呈中性pH7，然后蒸馏回收二氯乙烷，直至无二氯乙烷蒸出为止，冷却结晶，离心，水洗，得溴米索伐粗湿品，溴米索伐粗湿品可直接用于精制，也可干燥后精制；
5.根据权利要求4所述的溴米索伐的合成方法，其特征在于第三步缩合所用的氢氧化钠水溶液，也可以为氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液或其他无机金属碱溶液等；
6.根据权利要求1所述的溴米索伐的合成方法，其特征在于溴米索伐粗品用乙醇重结晶得精品，其配比为溴米索伐粗品乙醇活性炭=1:2-3:适量，最好在 1 2. 5 0.01。
全文摘要
本发明公开了一种溴米索伐的合成方法。第一步异戊酸在三溴化磷的催化下与溴素反应生成α-溴代异戊酸；第二步第一步反应完后，产物不经分离，直接压入酰溴化罐中，加入三溴化磷和溴素，继续反应，生成α-溴代异戊酰溴，反应完后，减压升温蒸馏收集85-95℃/20-30mmHg馏分，得到α-溴代异戊酰溴；第三步α-溴代异戊酰溴与尿素缩合得到溴米索伐。本发明产品收率高、纯度高、杂质少、成本低、生产易于控制、生产过程中产生的溴化氢气体经水吸收后得到氢溴酸，可综合利用，减少了三废排放。
文档编号C07C273/18GK102276504SQ201010207048
公开日2011年12月14日 申请日期2010年6月12日 优先权日2010年6月12日
发明者吴双俊, 王飞龙, 穆子齐, 范兴山 申请人:山东方明药业股份有限公司