专利名称：(1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法
技术领域：
本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体(lS)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基 甲基)-苯并环丁烷的合成方法，属医药化工领域。
背景技术：
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，尤其是其盐酸盐的制备方法在欧 洲专利说明书EP0534859中有描述，所述专利说明书描述了式(I )化合物的合成方法以 式(II )的外消腈为原料，硼烷还原，加盐酸得到式(III)的外消胺的盐酸盐，然后转化为 式(IV )的氨基甲酸酯，再还原为式(V )的甲基化胺，最后用樟脑磺酸对式(V )化合物 进行拆分，从而生成式(I)化合物。 该方法存在的缺点有反应总收率低，只有2-3%，故该方法生产成本高，不适宜工 业化生产。鉴于伊伐布雷定及其盐的药用价值，有效的工业方法，特别是以高产率及优良的 化学和对映体纯度来获得式(I)化合物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种(1S) -4，5- 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)_苯并环丁烷 的合成方法，该方法收率高，成本低，得到的化学和对映体纯度高，适宜工业化生产。为实现发明目的，本发明采用的技术方案是一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)_4，5-二甲氧基_1-(甲基氨基甲基)-苯并环 丁烷(I )的合成方法，所述的方法包括利用拆分剂与式V所述的4，5_ 二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)_苯并环丁烷在拆分溶剂为醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐 析晶拆分，所述的拆分剂为右旋偏桃酸。
所述的醇为乙醇，所述的醚为甲基叔丁基醚，所述的酯为乙酸异丙酯，优选的，该拆分溶剂为乙醇和乙酸异丙酯的混合溶液；本发明进一步包括4，5_ 二甲氧基_1-(甲基氨基甲基)_苯并环丁烷(V )的制 备由如下方法得到(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(II )水解为4，5-二甲氧基苯并环丁 烷-1-羧酸(VI)；(2)将4，5_ 二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(VI)还原为4，5-二甲氧基苯并环丁 基-1-醇(vn)；(3)将4，5_二甲氧基苯并环丁基-1-醇(YD)经过磺酰化或卤化反应得到式(通) 所述的化合物；(4)式(通)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5_ 二甲氧 基_1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)_苯并环丁烷(IX)；(5)最后脱式(IX )化合物的叔丁氧羰基保护基得到目标产物(V )； 其中式VIII中的R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。所述的步骤(2)的还原反应，用到的还原剂为硼烷溶液、LiAlH4、NaBH4/BF3、NaBH4/ 12、NaBH4/CF3C00H、NaBH4/H2S04 ；所述的步骤(3)的磺酰化反应，磺化剂为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；溶剂为酯类、 烃类，缚酸剂为吡啶或三乙胺；优选的，酯类为乙酸乙酯，烃类为二氯甲烷；所述的步骤(3)的卤化反应，卤化剂为PCl5、PBr3、S0Cl2、P0Cl3、草酰氯或光气；溶 剂为醚类、烃类或酰胺类；催化剂为DMF或吡啶；优选的，醚类为甲基叔丁基醚，烃类为二氯 甲烷，酰胺类为DMF;所述的步骤(4)的烃化反应，溶剂为酰胺类、烃类；缚酸剂为碱金属碳酸盐、氢氧 化钾、氢氧化钠、醇钠、醇钾或钠氢；反应温度为0-100°C ；优选的，酰胺类为DMF，烃类为甲 苯；所述的步骤(5)的脱保护基步骤所用酸为氢卤酸、醋酸、三氟乙酸，或他们的混合 物。本发明关于一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)_4，5-二甲氧基_1-(甲基氨基甲 基)_苯并环丁烷(I )的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤(1)将1-氰基-4，5- 二甲氧基苯并环丁烷(II )水解为4，5- 二甲氧基苯并环丁 烷-1-羧酸(VI)；(2)将4，5- 二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(VI )还原为4，5- 二甲氧基苯并环丁基-1-醇(vn)；(3)将4，5_二甲氧基苯并环丁基-1-醇(YD)经过磺酰化或卤化反应得到式(通) 所述的化合物；(4)式(通)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5_ 二甲氧 基_1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)_苯并环丁烷(IX)；(5)脱式(IX)化合物的叔丁氧羰基保护基得到4，5-二甲氧基_1-(甲基氨基甲 基)_苯并环丁烷(V)；(6)用右旋偏桃酸在醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分 4，5_ 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(V)得目标产物(I )。 其中式VDI中的R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。用该方法制备得到(1S)_4，5-二甲氧基_1-(甲基氨基甲基)_苯并环丁烷(I ) 的收率高(25-30% )，是专利EP0534859方法的10倍多，得到的化学和对映体纯度高(> 99. 5% ),成本低，适宜工业化生产。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此例1 4，5- 二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸的制备向1000ml的反应瓶中加入1_氰基_4，5_ 二甲氧基苯并环丁烷120g、甲醇300ml、 水300ml，搅拌加入氢氧化钠36g。升温至80°C反应4小时，TCL检测反应完全，降温20 25°C滴加盐酸约150ml至PH < 1，搅拌析晶两小时，过滤，50 55°C干燥8小时，干重127g， mp 142. 5-143°C，收率 93%。例2 4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇的制备向干燥的1000ml的反应瓶中加入4，5_ 二甲氧基苯并环丁烷羧酸31. 2g，四氢 呋喃300ml,降温，t < 0°C加入硼氢化钠21g，滴加硫酸25. 8g，保温lOnim后自然搅拌1小 时，回流30min，降温t < 0°C滴加甲醇180ml。滴加完毕，回流30nim，降压蒸干，加入二氯 甲烷200ml，水500ml，分层，水层用100ml 二氯甲烷萃取，有机层用300ml的水洗，再合并有机层，50°C以下减压蒸干有机层，得到油状物29. 4g。例3 4，5_ 二甲氧基苯并环丁基-1-甲基磺酸甲酯的制备4，5- 二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29. 4g加入二氯甲烷100ml溶清，t < 0°C加 入吡啶10ml滴加甲基磺酰氯25. 4g，滴加完毕，8-12°C保温6_8小时，TCL检测(氯仿甲 醇=3 1)，t < 20°C加入10%硫酸洗涤有机层至PH < 2，静置分层，水层用100ml 二氯 甲烷萃取，有机层用300ml的水洗，再合并有机层。50°C以下减压蒸干有机层，加入异丙醇 100ml结晶。过滤，50 55°C干燥8小时，干重36. 7g, mp :97_98°C，收率90%。例4 4，5_ 二甲氧基苯并环丁基-1-对甲苯磺酸甲酯的制备4，5- 二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29. 4g加入二氯甲烷100ml溶清，t < 0°C加 入三乙胺20ml，分批加入对甲苯磺酰氯25. 4g.室温搅拌2小时，TCL检测(氯仿甲醇= 3 1)。t < 20°C加入300ml水洗涤有机层，静置分层，水层用100ml 二氯甲烷萃取，再合 并有机层。50°C以下减压蒸干有机层，加入异丙醇100ml结晶。过滤，50 55°C干燥8小 时，干重45. 8g，收率87%。例5 4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-氯甲烷的制备4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29. 4g加入氯化亚砜100ml溶清，t < 60°C反 应3小时，降至室温，t < 60°C减压浓缩氯化亚砜，得油状物31g，收率98%。例6 4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-溴甲烷的制备4，5- 二甲氧基苯并环丁基-1-甲醇29. 4g加入DMFlOOml溶清，t < 20°C滴加PBr3 41g，室温反应2小时，40°C反应1小时，降至室温，加入二氯甲烷100ml、水600ml，分层。t < 30°C减压浓缩二氯甲烷，得油状物40g。例7 4，5-二甲氧基-1_(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)_苯并环丁烷的制备向500ml的反应瓶中加入甲苯300ml，N_甲基氨基甲酸叔丁酯20g，氢氧化钾 5. 6g，四丁基溴化铵2g，升温回流2-4小时，TCL检测反应完全。冷至室温，加入水200ml， 分层，减压蒸干甲苯，得油状物。例8N-[(4，5_ 二甲氧基苯基环丁基)_甲基]_N_甲基胺盐酸盐的制备加入异丙醇100ml，通入干燥氯化氢气体至PH < 2，30-40保温2小时，冷至0度过 滤，得干品15g。例9(lS)-4，5_ 二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷右旋扁桃酸盐的制 备往N-[(4，5_ 二甲氧基苯基环丁基)_甲基]-N-甲基胺盐酸盐15g加入醋酸异丙 酯200ml，乙醇25ml，右旋扁桃酸7. 5g，回流一小时，冷至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼用的 醋酸异丙酯乙醇(9 1)洗涤得粗品。粗品加入甲基叔丁基醚100ml，乙醇100ml回流一 小时，冷至室温，搅拌2小时，过滤，精制品手性HPLC >99%。50 55°C干燥8小时，干重 11. 7g，收率 40%, mp :146-147°Co例10 (IS)-4，5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷向500ml瓶加入乙酸乙酯200ml，开启搅拌，加入(Is) _4，5_ 二甲氧基_1_[(甲基 氨基)甲基]苯并环丁烷右旋扁桃酸盐35.9g，20-25°C滴加2N氢氧化钠溶液，滴毕，搅拌10 分钟，静置分层，100ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层。200ml水洗涤有机层，静置分层后， 有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，小于50°C减压浓缩得油状物19. 7g，收率95% (手性 HPLC > 99. 5%, HPLC > 99% )。
权利要求
一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括利用拆分剂与式Ⅴ所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷在拆分溶剂为醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分，所述的拆分剂为右旋偏桃酸。FSA00000153011900011.tif
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的醇为乙醇，所述的醚为甲基叔 丁基醚，所述的酯为乙酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的拆分溶剂为乙醇和乙酸异丙酯 的混合溶液。
4.根据权利要求1 3任一所述的合成方法，其特征在于所述的4，5_二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)_苯并环丁烷(V )的制备由如下方法得到(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(II)水解为4，5_ 二甲氧基苯并环丁 烷-1-羧酸(VI)；(2)将4，5_二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(VI)还原为4，5_ 二甲氧基苯并环丁 基-1-醇(YD)；(3)将4，5_二甲氧基苯并环丁基-1-醇(YD)经过磺酰化或卤化反应得到式(通)所 述的化合物；(4)式(通)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并环丁烷(IX )；(5)最后脱式(IX )化合物的叔丁氧羰基保护基得到目标产物(V )； 其中式VDI中R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)的还原反应，用到的还 原剂为硼烷溶液、LiAlH4、NaBH4/BF3> NaBH4/I2、NaBH4/CF3C00H、NaBH4/H2S04。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)的磺酰化反应，磺化剂 为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；溶剂为脂类、烃类，缚酸剂为吡啶或三乙胺。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)的卤化反应，卤化剂为 PCl5、PBr3、S0Cl2、P0Cl3、草酰氯或光气；溶剂为醚类、烃类或酰胺类；催化剂为DMF或吡啶。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(4)的烃化反应，溶剂为酰 胺类、烃类；缚酸剂为碱金属碳酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠、醇钾或钠氢；反应温度为0-100°C。
9.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(5)的脱保护基步骤所用 酸为氢卤酸、醋酸、三氟乙酸，或他们的混合物。
10.一种伊伐布雷定的重要中间体(lS)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环 丁烷(I )的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤(1)将1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷(II)水解为4，5_ 二甲氧基苯并环丁 烷-1-羧酸(VI)；(2)将4，5_二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸(VI)还原为4，5_ 二甲氧基苯并环丁 基-1-醇(YD )；(3)将4，5_二甲氧基苯并环丁基-1-醇(YD)经过磺酰化或卤化反应得到式(通)所 述的化合物；(4)式(通)所述的化合物与N-甲基氨基甲酸叔丁酯反应得到4，5_二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基叔丁氧羰基)_苯并环丁烷(IX)；(5)脱式(IX)化合物的叔丁氧羰基保护基得到4，5_二甲氧基-1-(甲基氨基甲 基)_苯并环丁烷(V)；(6)用右旋偏桃酸在醇类、醚类、酯类或它们的混合物的水溶液中成盐析晶拆分4， 5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(V)得目标产物(I )； 其中式VDI中R为溴，氯，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。
全文摘要
本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法，该方法以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并环丁烷为原料，经过水解，还原，磺酰化或卤化反应，烃化，脱保护得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷，最后用右旋偏桃酸拆分得到(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的合成方法，该方法收率高，化学和对映体纯度高(＞99.5％)，成本低，适宜工业化生产。
文档编号C07C213/00GK101857549SQ20101020720
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者刘雄, 陈为人 申请人:浙江美诺华药物化学有限公司