专利名称：一种阿扎胞苷的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成工艺领域，具体涉及一种阿扎胞苷的合成方法。
背景技术：
阿扎胞苷，分子式为C8H12N4O5，英文名为Azacitidine，化学名为l-(i3_D_呋喃核 糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，具有如式V所示结
构阿扎胞苷为白色针状结晶，属胞嘧啶核苷类药物，是由美国Pharmion公司开发的 DNA甲基转移酶抑制剂，临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征。阿扎胞苷是第一个基于 肿瘤表达基因异常开发的抗肿瘤药物，能直接掺入DNA中，抑制DNA和RNA合成，可杀伤处 于S期的细胞，对于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸 化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物， DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化 抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。目前，阿扎胞苷常用的合成方法为5-氮杂胞嘧啶与双三甲基二硅胺(HMDS)在 硫酸铵的催化下进行硅烷化反应，生成的N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1， 3，5_三嗪与四乙酰核糖在催化剂的作用下进行缩合，生成的1-(2，3，5_三-0-乙酰 基-β -D-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮用甲醇钠的甲醇溶液或通氨气的 甲醇溶液水解脱保护生成阿扎胞苷粗品，粗品经有机溶剂重结晶得到阿扎胞苷成品，如专 利 US7038038、US3819780 和 US55591012014 所描述的合成方法。上述合成方法在进行硅烷化反应时普遍效率较低、耗时较长。同时，合成中采用大 量HMDS，产生了大量HMDS废液。此外，在纯化阶段上述各方法均采用了甲醇或乙醇溶剂进 行纯化，而甲醇或乙醇为亲水性溶剂，阿扎胞苷在水中极易遭到破坏，影响了阿扎胞苷成品纯度。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿扎胞苷的合成方法，该合成方法可缩短 硅烷化反应时间，提高反应效率，同时降低双三甲基二硅胺(HMDS)废液量。本发明提供一种阿扎胞苷的合成方法，包括以下步骤
权利要求
一种阿扎胞苷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤步骤1、在隔绝水分条件下，双三甲基二硅胺和5 氮杂胞嘧啶以甲苯为溶剂，在季铵盐类相转移催化剂催化下进行硅烷化反应，生成具有式II结构的化合物，所述5 氮杂胞嘧啶与季铵盐类相转移催化剂的摩尔比为1∶0.005 0.5；步骤2、式II化合物与四乙酰核糖进行缩合反应生成具有式IV结构的化合物，式IV化合物在碱性环境下醇解生成阿扎胞苷；FSA00000302444900011.tif
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述季铵盐类相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三 乙基溴化铵。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述5-氮杂胞嘧啶与双三甲基 二硅胺的摩尔比为1 2.5-5。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述5-氮杂胞嘧啶与双三甲基 二硅胺的摩尔比为1 2.6。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述甲苯用量为每Ig5-氮杂胞 嘧啶加入甲苯10-25ml。
6.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述5-氮杂胞嘧啶与季铵盐类 相转移催化剂的摩尔比为1 0.01-0.1。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述隔绝水分为通入氮气隔绝水分。
8.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤2所述在碱性环境下醇解为用 NaOH的甲醇溶液进行醇解。
9.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，还包括用N-甲基吡咯烷酮和环己烷纯 化阿扎胞苷。
10.根据权利要求9所述合成方法，其特征在于，所述N-甲基吡咯烷酮和环己烷用量为 每Ig阿扎胞苷加入N-甲基吡咯烷酮5-20ml和环己烷5_20ml。O^O O
全文摘要
本发明涉及药物合成工艺领域，公开了一种阿扎胞苷的合成方法。本发明所述合成方法包括在隔绝水分条件下，双三甲基二硅胺和5-氮杂胞嘧啶以甲苯为溶剂，在季铵盐类相转移催化剂催化下进行硅烷化反应，生成具有式II结构的化合物再与四乙酰核糖进行缩合反应，生成具有式IV结构的化合物在碱性环境下醇解生成阿扎胞苷。本发明所述合成方法缩短了硅烷化反应时间，同时减少了双三甲基二硅胺废液量，避免了纯化阶段甲醇和乙醇中水分对阿扎胞苷成品纯度的影响，且本发明所述合成方法所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和，有利于工业化生产。
文档编号C07H1/00GK101974051SQ20101050434
公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月8日 优先权日2010年10月8日
发明者姚全兴, 李靖, 杨俊波 申请人:重庆泰濠制药有限公司