专利名称：手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用。该手性螺 环胺基膦化合物可以作为手性配体应用于有机不对称反应中。本发明提供一种新型螺环吡 啶胺基膦配体的制备方法的同时，并将其应用于羰基化合物的不对称氢化反应以制备光学 活性化合物。
背景技术：
在有机合成反应中，含胺基配位基团的手性膦-氮配体是一类非常重要的手性配 体之一。这类手性膦-氮配体可以和许多过渡金属配位形成在不对称催化反应中有着重要 用途的手性催化剂。目前，这类含胺基配位基团的手性膦-氮配体的过渡金属催化剂在很 多不对称催化反应中表现出了很好的反应活性和对映选择性(Amoroso，D. ；Graham, Τ. W.； Guo, R. ；Tsang, C. -W. ；Abdur-Rashid, K. Aldrich. Chimica. Acta. 2008,41,15)。
近年来，因Noyori等人发展的高效手性钌-双膦/双胺催化剂((a) Ohkuma, Τ.； Ooka, H. ；Hashiguchi, S. ；Ikariya, Τ. ；Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 2675 ； (b) Ohkuma, T. ；Koizumi, Μ. ；Doucet, H. ；Pham, T. ；Kozawa, M. ；Murata, K. ；Katayama, E.； Yokozawa, T. ； Ikariya, Τ. ；Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1998，120，13529)在过去很难解决 的非官能化酮的不对称氢化反应中获得了非常高的催化活性和对映选择性，从而引起了人 们对这类手性催化剂的密切关注。虽然，该类手性催化剂在一系列芳香酮、杂环芳酮、α， β-不饱和酮的不对称催化氢化中取得了很高的对映选择性(> 99% ee)、反应活性(S/C > 100,000)，然而只有当手性双膦配体和双胺配体的手性和立体效应两方面精确匹配才能 得到很好的结果。因此，合成简单、配位灵活、而且兼具手性膦配体和胺基配体特征的含胺 基，特别是氮原子上含有氢原子的手性胺基膦配体等便成为近年来的研究热点。
加拿大多伦多大学的Morris等人在2004年左右报道了一系列含NH2配位基 团的胺基膦配体，并将这些手性配体的钌配合物用于酮、亚胺等的不对称催化氢化，获得 J ^ZM ^iMl it ^ ((a)Abdur-Rashid, K. ；Guo, R. ；Lough, A. J. ；Morris, R. H. ；Song, D. Adv. Synth. Catal. 2005,347,571 ； (b)Guo, R. ；Lough, A. J. ；Morris, R. H. ；Song, D. Organometallies, 2004, 23, 5524 ； (c) Guo, R. ；Morris, R. H. ；Song, D. J. Am. Chem. Soc. 2005，127，516)。英国利物浦大学的Chen研究小组，报道了具有二茂铁骨架的手性 胺基膦配体的钌配合物催化的芳基烷基酮的不对称催化氢化反应，得到了中等程度的对 映选择性(< 79% ee) (Chen, W. ；Mbafor, W. ；Roberts, S. Μ. ；ffhittall, J. Tetrahedron Asymmetry, 2006,17，1161)。德国埃朗根_纽伦堡大学的Dahlenburg研究小组报道了由 β-胺基醇衍生而来的手性胺基膦配体的铱、铑配合物催化的简单酮氢化反应，获得了中等 程度的 ee 值((a)Dahlenburg, L. ；Gotz, R. Eur. J. Inorg. Chem. 2004，888 ； (b)Dahlenburg, L. ；Gotz5R. Inorg. Chem. Commun. 2003，6，443)。但是，这些已报道的手性胺基膦配体的手性 催化剂在简单酮的不对称催化氢化中所取得的对映选择性远远逊于Noyori等人发展的手 性钌-双膦/双胺催化剂。
最近，我们研究小组设计合成了一系列含有芳香胺基的双齿手性螺环胺基膦配体 (Jian-Bo Xie,Jian-Hua Xie,Xiao-Yan Liu,Wei-Ling Kong,Shen Li,Qi-Lin Zhou,J. Am. Chem. Soc. 2010，132,4538 ；周其林，谢建华，谢剑波，王立新，CN 101671365A)。该类手性胺 基膦配体的铱催化剂在具有环外双键的α，β-不饱和酮的不对称催化氢化中取得了比手 性钌-双膦/双胺催化剂更高的反应活性和对映选择性；在简单芳基烷基酮的不对称催化 氢化中也有非常突出的表现。然而，该催化剂仍然存在转化数相对较低的缺点，它在简单酮 和α，β-不饱和酮的催化氢化反应中的转化数(底物与催化剂的比值)虽然远远高于其 它手性催化剂，但最高也只达到10，000，还需要进一步提高。
在不对称催化氢化反应研究领域中，目前已发展的真正高效的手性催化剂并不 多。发展合成简单、配位灵活的高效手性配体及其催化剂仍然是不对称催化研究领域的难 点和挑战。发明内容
本发明的目的在于提供一种新的手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及 其应用，该手性螺环吡啶胺基膦化合物可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称 催化氢化反应中，即在铱催化包括芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯在内的羰基化合物的不对称氢 化反应中取得了很高的收率(> 90% )和对映选择性(高达99. 9% ee)0反应的活性也很 高，催化剂的用量可以降低到0.0001%摩尔。本发明合成工艺步骤简单、收率高；所得手性 螺环吡啶胺基膦化合物是非常高效的手性配体。
本发明提供的手性螺环吡啶胺基膦配体是具有式I的化合物，或其消旋体或旋光 异构体，或其催化可接受的盐。
权利要求
1. 一种新型手性螺环吡啶胺基膦配体，其特征是具有式I的化合物，或其消旋体或旋 光异构体，或其催化可接受的盐。
2.如权利要求1所述的一种手性螺环吡啶胺基膦配体，其特征是下述化合物，或其消 旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐。
3.如权利要求1和2所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物的合成方法，其特征是以具有 手性螺二氢茚骨架的式II所示的消旋或旋光活性的化合物7- 二芳/烷基膦基-V -氨 基_1，1'-螺二氢茚为起始原料经过下述反应式制备N-烷基化反应
4.如权利要求1和2所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物的合成方法，其特征包括如下骤 步在有机溶剂和还原试剂存在的条件下，具有结构式为II的消旋或旋光活性7-二芳/ 烷基膦基-7'-氨基_1，Γ -螺二氢茚与取代的吡啶甲醛或吡啶酮在反应器中反应2 24小时获得相应的氮原子上含有一个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物I (Rki = H)；所述的 消旋或旋光活性7-二芳/烷基膦基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚II、吡啶甲醛和还原试 剂的摩尔比为1 1 5 1 10 ；反应温度为0 120°C ；或在有机溶剂和碱存在的条件下，具有结构式为II的消旋或旋光活性7- 二芳/烷基膦 基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚先与吡啶甲酰氯在反应器中反应得到相应的酰基化合物， 然后经还原试剂还原得到氮原子上含有一个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物LRki = H ；酰 化反应中，所述的消旋或旋光活性7-二芳/烷基膦基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚II、吡 啶甲酰氯和碱的摩尔比为1 1 5 1 10，反应温度为0 100°C ；还原反应中，所得 酰基化合物与还原试剂的摩尔比为1 1 10，反应温度为-20 100°C ；或在有机溶剂、碱和羧基活化试剂存在的条件下，具有结构式为II的消旋或旋光活性 7-二芳/烷基膦基-7'-氨基_1，1'-螺二氢茚先与吡啶甲酸在反应器中反应得到相应的 酰基化合物，然后经还原试剂还原得到氮原子上含有一个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物 I ,Rki = H;酰化反应中，所述的消旋或旋光活性7-二芳/烷基膦基-7'-氨基_1，1'-螺 二氢茚II、吡啶甲酸和活化试剂的摩尔比为1 1 5 1 10，反应温度为-30 100°C; 还原反应中，所得酰基化合物与还原试剂的摩尔比为1 1 10，反应温度为-20 100°C;按上述合成方法或步骤，用脂肪或芳香醛、酰氯、羧酸代替上述的吡啶甲醛、吡啶甲酰 氯、卩比啶甲酸，并以所合成的氮原子上含有一个氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物KRki = H) 为原料可以合成氮原子不含氢原子的螺环吡啶胺基膦化合物I，R10 ^ H ；在上述合成方法中，所述的取代的吡啶甲醛、吡啶酮、吡啶甲酰氯、吡啶甲酸、以及脂肪 或芳香醛、酰氯、羧酸的分子式由权利要求1中的R8 Rltl与m的取值定义。所述的有机溶 剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧 六环、N, N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其中几种的混合溶剂；所述的还原试剂可 为四氢锂铝、硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、腈基硼氢化钠；所述的碱包括有机碱和无机碱， 其中有机碱可为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啡啉、N, N- 二乙基异丙基胺；无机碱可为 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的羧基活化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、 N，N' - 二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑。
5.如权利要求1或2中的所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物的用途，其特征是用于不 对称反应中的手性配体。
6.如权利要求5中所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物的用途，其特征是该化合物与 铑、钌、铱、钯、铜、铁、镍过渡金属的金属前体形成相应的过渡金属配合物，并用于不对称反 应中作手性催化剂。
7.如权利要求1或2所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物的用途，其特征是可用于铱催 化的羰基化合物包括芳基烷基酮、烯酮或酮酸酯的不对称催化氢化反应中。
8.如权利要求7所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物在不对称反应中的用途，其特征是 所述的不对称催化氢化反应经过如下步骤1)在有机溶剂和25 120°C的反应条件下，手性螺环吡啶胺基膦配体首先与铱催化剂 前体进行络合反应0. 5 4小时，然后再在0. 1 IOMI^a压力的氢气氛围中搅拌反应0. 1 3小时便可得到氢化的手性催化剂；或在有机溶剂中，手性螺环吡啶胺基膦配体与铱催化剂前体进行络合反应0. 5 4小时， 脱溶得到相应的配合物，配合物再在所述的有机溶剂中，在0. 1 IOMI^a压力的氢气氛围 中搅拌反应0. 1 3小时得到的手性催化剂；所述的铱催化剂前体与手性螺环胺基膦配体 的摩尔比为1 2 1 1.5(Ir/L)；所述的铱催化剂前体为[Ir (cod) Cl]2 (cod =环辛二 烯)、[Ir (cod)2] BF4、[Ir (cod)2] PF6, [Ir (cod) 2] SbF6 或[Ir (cod) 2] OTf ；2)在有机溶剂中，由上述所得的反应溶液或固体为催化剂，加入羰基化合物、碱，并在 0. 1 IOMI^a压力的氢气氛围中的氢气氛围中搅拌反应0. 1 M小时得到手性醇类化合 物。
9.如权利要求8所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物在不对称反应中的用途，其特征是 催化剂用量为0. 0001 5mol% ；底物浓度为0. 001 10. OM ；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗 啉；碱浓度为0. 005M 1. OM ；反应温度为0 80°C。
10.如权利要求8所述的手性螺环吡啶胺基膦化合物在不对称反应中的用途，其特征 是步骤1)和2、所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔 丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用。该手性螺环吡啶胺基膦化合物是具有式I结构的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架。该手性螺环吡啶胺基膦化合物可以由具有螺环骨架的光学活性的7-二芳/烷基膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚或取代的7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚为手性起始原料合成。该手性螺环吡啶胺基膦化合物可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中，反应的活性也很高，催化剂的用量可以为0.0001％摩尔，反应的对映选择性达到99.9％ee。
文档编号C07C35/32GK102040625SQ20101055083
公开日2011年5月4日 申请日期2010年11月19日 优先权日2010年11月19日
发明者刘晓艳, 周其林, 王立新, 谢剑波, 谢建华 申请人:南开大学