专利名称：氧化还原药物衍生物的制作方法
氧化还原药物衍生物本发明涉及氧化还原药物衍生物。特别地，本发明涉及9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10- -甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[l，2，3-de]-l，4-苯并噁嗪_6_羧酸 (氧氟沙星)、1-乙基-6-氟-1，4- 二氢-7- (4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸 (培氟沙星)、(3R，4R，5S) -4-(乙酰氨基)-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己烯-1-羧酸乙酯(奥司他韦)、(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普加巴林)、(3S)-l-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)乙基]_α-α-二苯基-3-吡咯烷乙酰胺(达非那新)、(1S，2S，3S， 4R)-3-[(IS)-I-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-( 二氨基亚甲基氨基)-2-羟基-环戊烷-1-羧酸(帕拉米韦)和(2R，3R，4S)-4-[(二氨基亚甲基)氨基]_3_乙酰氨基_2_[ (1R， 2R)-1，2，3-三羟基丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃_6_羧酸(扎那米韦)氧化还原衍生物。氧氟沙星在EP 0 047 005和US 4，382，892中首次公开。该公开包括了氧氟沙星的两种对映异构体的外消旋混合物。在EP 0 206 283中公开了光学活性的对映异构体。培氟沙星在DE 2840910和US 4，292, 317中首次公开。在各个这些文献中公开的化合物的基本特征是在6-位由羧酸取代和在7-位由氧取代。因此，认为在环的6-位和7-位上的特殊取代对提供化合物的期望抗菌活性性质至关重要。此外，在EP 0 047 005中公开的氧氟沙星的合成路线涉及将4-氮杂-色满化合物转化为下面例示的二酯化合物，随后将其闭环以形成氧氟沙星前体
权利要求
1.制备氧化或还原的药物活性衍生物的方法，其包括 (iv)获得母体药物活化物；(ν)氧化所述母体药物活化物以提供氧化的药物活性衍生物，所述氧化的药物活性衍生物的氧化态比所述母体药物活化物高一个或多个氧化态；或者还原所述母体药物活化物以提供还原的药物活性衍生物，所述还原的药物活性衍生物的氧化态比所述母体药物活化物低一个或多个氧化态；以及(Vi)分离所述氧化或还原的药物活性衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法的步骤(ii)包括氧化所述母体药物活化物以提供氧化的药物活性衍生物。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法的步骤(ii)包括还原所述母体药物活化物以提供还原的药物活性衍生物。
4.通式I的化合物
5.如权利要求4所述的化合物，其中 R3为 H;R4为未取代的环丙基并且R5为甲基；或者R4为乙基且R5为甲基，并且R4和R5与其结合的原子一起形成6元环； R6为N-甲基哌嗪或
6.通式(Ia)的化合物
7.如权利要求6所述的化合物，其中 R3为 H;R4为乙基;R6为N-甲基哌嗪； R7为氟；并且R8为氢。
8.如权利要求4至7中任一权利要求所述的化合物，其中Rla和Rlb—起为氧。
9.如权利要求4至8中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自包含-C00H、-CHO, -CH2OH 和 CH = NOH 的组。
10.通式II的化合物
11.如权利要求10所述的化合物，其中R12为H，R13为-NH2,R14为-NHCOCH3, R15为3-戊基，R"5为H且X为0。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其中R11为-CHO,-CH2OH, -CH = NOH、-CSH = NOH、-COH = NOH 或
13.通式III的化合物
14.如权利要求13所述的化合物，其中R21为-NH2且各个R23为H。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中R22为-CH0、-CH= NOH, CH2OH或
16.通式IV的化合物
17.如权利要求16所述的化合物，其中R32为苯基； R33为苯基；R34\ R34\ R35\ R35\ R36\ R36\ R37\ R37\ R38a 和 R38b 各自为-H ；并且 R39为5-苯并[b]_氧杂环戊基。
18.如权利要求17或18所述的化合物，其中R31为-CH0、-CH= NH、-CH = Ν0Η,
19.通式V的化合物
20.如权利要求19所述的化合物，其中R41为-NH-C( = 0)Me,R42为3-戊基，R43为-0H， R45 为 H 且 R46 为-C ( = NH) NH2。
21.如权利要求19或20所述的化合物，其中R44为-C00H、-CH0、-CH20H、-CH= N0R”、_C SH = Ν0Η、-COH = NOH 或
22.通式VI的化合物
23.如权利要求22所述的化合物，其中 俨为H ；R53 为-NHC( = 0)Me 或-N = CHMe ； R54为
24.如权利要求22或23所述的化合物，其中-C00H、-CH0、-CH= NOH,-CSH = NOH,-COH =NOH 或
全文摘要
本发明提供了氧化还原的药物衍生物。特别地，本发明提供了9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸、(3R，4R，5S)-4-(乙酰氨基)-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯、(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸、(3S)-1-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)乙基]-α-α-二苯基-3-吡咯烷乙酰胺、(1S，2S，3S，4R)-3-[(1S)-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基-环戊烷-1-羧酸和(2R，3R，4S)-4-[(二氨基亚甲基)氨基]-3-乙酰氨基-2-[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸氧化还原衍生物。
文档编号C07D405/06GK102459169SQ201080026597
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月17日 优先权日2009年5月15日
发明者彼得·杰克逊, 德里克·琳达赛 申请人:莱德克斯制药有限公司