专利名称：1-(2-烷基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于对褪黑激素受体具高亲和力的化合物领域，特别是1-(2-烷基-2，3- 二氢_苯并呋喃_4_基)-批咯烧-3-基胺化合物，更特别是I- (2-烧基-2, 3- 二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物。
现有技术失眠症是很常见的疾病，其影响20至40%的成年群体，在老年人中的发生率日益增加。失眠症能够归咎于许多原因。其中之一是对正常调节的睡-醒循环的干扰。这种不同时状况能够引起病理学变化。减轻该影响的有效治疗在于通过调节褪黑素能系统重新同
步睡-醒循环(Sun L. Q. et al. ,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15,1345-49)。褪黑激素是哺乳动物松果腺分泌的激素，其在夜间产生以帮助身体调节睡-醒循环，并且其还负责光周期信息并调节视网膜生理学。人类的褪黑激素分泌与夜间睡眠同时发生，褪黑激素水平的增加相关于夜间睡眠的增加。身体产生的褪黑激素量随年龄减少，这可以解释老年人比一般人群更频繁地罹患失眠症。褪黑激素在人类中的治疗用途包括治疗睡眠延缓综合征和时差症，包括治疗夜间工作人员以及本身作为催眠药。然而，其短半衰期(分钟)限制其治疗用途。合成褪黑激素及其夜间分泌受交叉上核控制，并且与环境光同步(Osamu Uchikawa et al. , J. Med. Chem. 2002,45,4222-39 ；Pandi-Perumal et al. , NatureClinical Practice2007,3(4)，221-228)。褪黑激素受体基于药理学特征分为MT1、MT2和MT3。MTl受体位于下丘脑的中枢神经系统,而MT2受体分布在中枢神经系统中和视网膜中。MTl和MT2受体的存在也已以外周水平公开。MTl和MT2受体牵涉于许多病症中，比如抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理，消化系统病理，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。MT3受体已表征为与醌还原酶-2 (QR2)酶同种。MTl和MT2受体偶联于G-蛋白质-偶联受体(GPCR)，其受激动剂刺激产生腺苷酸环化酶活性的降低和随后的细胞内cAMP降低。合成的褪黑激素受体激动剂是近年的热门研究目的。除了其用于失眠症的第一用途之外，其还可以尤其在同步受干扰的昼夜节律、老年人睡眠失调、季节性抑郁和时差症中具有潜在应用。另外，已显示褪黑激素受体激动剂不诱导由褪黑激素引起人类低温、降压或心动过缓效果中的任一种。雷美替胺，N-[2-[(SS)-I，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4_b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺(US 6034239，实施例19和20)是由美国食品和药物局(FDA)批准的治疗失眠症的无时间限制的第一种褪黑激素受体激动剂。雷美替胺的批准代表证明褪黑激素靶标概念的重要里程碑，并且开启了新的研究可能性。然而，越来越需要具改善特性的新化合物，比如更持续的血浆水平以提供对由褪黑激素受体介导的病症更有效的治疗。专利EP1189900B1 和 Sun L. Q. et al. , Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters (2003)，13 (24)，4381-4384，公开具有褪黑素能活性的许多I- (2，3- 二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺化合物。本发明化合物与其的区别在于在2，3- 二氢-苯并呋喃环2位的特定烷基取代基。本发明化合物用于治疗和预防由褪黑激素受体介导的全部疾病。褪黑激素能障碍的某些非限制性实例是抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或 病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。 发明详述本发明涉及游离或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和对映体形式的通式I的I- (2-烷基-2，3- 二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物
权利要求
1.I-(2-烷基-2，3- ニ氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物，其中所述化合物选自 (i)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ酰胺； (ii)2，2，2-三氟-N- ((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烧-3-基)こ酰胺； (iii)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3_ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙酰胺； (iv)2-氟-N- ((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氢苯并呋喃_4_基)吡咯烷-3-基)丙酰胺； (V) N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丁酰胺； (vi)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)异丁酰胺； (vii)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)环丙烷甲酰胺； (viii)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)戊酰胺； (ix)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)-2-甲基丁酰胺； (X) (3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯； (xi)(3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3_ ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基氨基甲酸こ酷； (xii)I-こ基-3-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃_4_基)吡咯烷-3-基)服； (xi i i) N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ酰胺； (xiv)2,2,2-三氟-N- ((3S)-I-(2-甲基-2，3- ニ氢苯并呋喃_4_基)吡咯烷_3_基)こ酰胺； (xv)N-((3S)-l-(2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙酰胺； (xvi)N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)异丁酰胺； (xvii)N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)环丙烷甲酰胺； (xvi i i) 3-甲基-N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丁酰胺； (xix)N-((3S)-I-(2-こ基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ酰胺； (xx)N-((3S)-l-(2-こ基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙酰胺；和 (xxi)N-((3S)-I-(2-丙基-2，3-ニ氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙酰胺；和 其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或对映体形式。
2.权利要求I的化合物制备治疗或预防褪黑激素能障碍的药用产品的用途。
3.权利要求2的用途，其中所述褪黑激素能障碍选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理学状况，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。
4.药物组合物，包含权利要求I的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求4的药物组合物制备治疗或预防褪黑激素能障碍的药用产品的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述褪黑激素能障碍选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理学状况，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。
7.治疗或预防褪黑激素能障碍的方法，包括将有效量的一种或多种权利要求I的化合物给予患者。
8.如权利要求I所定义的化合物在治疗或预防褪黑激素能障碍的方法中的用途。
9.权利要求8的化合物，其中所述褪黑激素能障碍选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理学状况，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。
全文摘要
本发明提供新的1-(2-烷基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物，其治疗或预防褪黑激素能障碍的用途，及其组合物。
文档编号C07D405/04GK102803253SQ201080026508
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月10日 优先权日2009年6月15日
发明者J·L·法尔库, A·帕罗米尔 申请人:菲尔若国际公司