专利名称：取代的3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三氮烯的方法
取代的3-氨基-5-氧代-4，5- 二氢-[1，2，4]三氮烯的方
法本申请要求美国申请第61/224090号(2009年7月9日)的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。发明的背景本发明涉及制备3-氨基-5-氧代-4，5- 二氢-[1，2，4]三氮烯以及它们进一步转化为4-氨基-5-取代-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三氮烯的方法。US 2007/0112005 公开了制备反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4] 三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯和其转化为反式-4- (4-氨基-5-取代-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯化合物的方法。有替代和改进方法的连续需要，包括具有缩短的合成步骤、提高的可扩展性、产物更有效分离和纯化、比较容易处理、更佳收率、增强的安全、较少反应时间、原料较少的消耗、减少的环境污染和降低的成本的方法。发明概述本发明涉及制备反式_4-[ (3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪_6_基甲基)_氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯和其转化为反式-4-(4-氨基-5-取代-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸化合物的方法。一方面，本发明涉及制备反式_4-[ (3-氨基-5-氧代-4，5- 二氢-[1，2，4]三嗪_6_基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯的方法。另一方面，本发明涉及制备反式-4-(5-溴-4-氧代-3，4- 二氢-咪唑并[5，l-f][l，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯的方法。本发明的另一方面涉及制备反式-4- (4-氨基-5-取代-咪唑并[5，Ι-f] [1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸化合物的方法，其中所述5-取代基团是任选取代的芳基或杂芳基。另一方面，本发明涉及制备反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸或其药学上可接受盐的方法，所述盐诸如，例如，反式-4_[4-氨基-5-(7-甲氧基-IH-吲哚-2-基)-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-7-基]-环己烷羧酸酯2-羟基-1， 1-双-羟甲基-乙基-铵。
具体实施例方式一方面，本发明涉及制备式(I)的化合物或其盐的方法
权利要求
1.制备式(I)的化合物或其盐的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中氢化反应的所述催化剂包括在碳上的钯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中氢化反应的所述酸包括醋酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中氢化反应的所述溶剂包括水或醋酸中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中氢化反应的所述反应温度是约30°C至 90 "C。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述碱包括三乙胺或碳酸钠。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中在所述方法中式(I)的总收率为至少约 60%，在得到至少约1. 5kg的规模。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中式(I)的化合物根据反应方案2进一步反应方案2
9.根据权利要求8所述的方法，其中(A)中的POCl3K述量相对于式(I)是约1.3至约2当量。
10.根据权利要求8或9任一项所述的方法，其中(A)的所述溶剂包括乙腈、1，2_二乙氧乙烷或二甲氧乙烷中的至少一种。
11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其中所述(A)的收率至少约95%，且规模为至少约Ukg的反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，l-f] [1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯产物。
12.根据权利要求8-11任一项所述的方法，其中(B)的所述反应温度为约-10°C至 40 "C。
13.根据权利要求8-12任一项所述的方法，其中所述(B)的收率至少约79%，且规模为至少约2kg的反式-4- (2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4- 二氢-咪唑并[5，Ι-f] [1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯产物。
14.根据权利要求8-13任一项所述的方法，其中(C)的所述溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的至少一种。
15.根据权利要求8-14任一项所述的方法，其中(C)中的亚硝酸叔丁酯的量是相对于反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，l-f] [1,2,4]三嗪_7_基)-环己烷羧酸甲基酯的约2至3当量。
16.根据权利要求8-15任一项所述的方法，其中式(II)混合物在至少约2kg的规模、 在至少约60%的方案2的总收率得到。
17.根据权利要求8-16任一项所述的方法，其中式(II)的化合物根据反应方案3的进一步反应 方案3
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述氨是在醇溶剂中。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中R-硼酸/酯是7-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2] - 二氧硼戊环-2-基)-IH-吲哚。
20.根据权利要求17-19任一项所述的方法，其中所述(D)的收率为约90%，且规模为至少约1. 25kg (D)产物。
21.根据权利要求17-20任一项所述的方法，其中(E)的所述配体是3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三钠盐、或4，4’ -(苯基亚膦基)二-苯磺酸二钾盐水合物。
22.根据权利要求17-21任一项所述的方法，其中(E)的所述催化剂包括醋酸钯(II)。
23.根据权利要求17-22任一项所述的方法，其中(E)的所述溶剂包括水、乙醇和四氢呋喃的混合物。
24.根据权利要求17-23任一项所述的方法，其中所述(E)碱包括Na2C03。
25.根据权利要求17-M任一项所述的方法，其中(E)的R-硼酸/酯是7-甲氧基-2- ，4，5，5_四甲基[1，3，2]_ 二氧硼戊环-2-基)-IH-吲哚；(E)的配体包括3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三钠盐或4，4’_(苯基亚膦基)二-苯磺酸二钾盐水合物；(E)的催化剂包括醋酸钯(II)；和(E)的碱包括Na2C03。
26.根据权利要求17-25任一项所述的方法，其中最终产物在至少约IOkg的规模、在至少约72%的方案3的总收率得到。
27.根据权利要求25或沈任一项的方法，其中产物进一步与三(羟甲基)氨基甲烷反应以提供氨基丁三醇盐。
全文摘要
包括制备反式-4-[(3-氨基-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基甲基)-氨基甲酰基]-环己烷羧酸甲基酯和其转化为反式-4-(4-氨基-5-取代-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸化合物的方法。
文档编号C07D487/04GK102471292SQ201080030233
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月8日 优先权日2009年7月9日
发明者D·S·沃纳, J·A·热赫卡, K·M·马尔维-希尔, 茅云宇, 董汉清 申请人:Osi药物有限责任公司