专利名称：免疫抑制剂化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供一类新颖的免疫抑制剂化合物，可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，特别是与EDG受体介导的信号转导有关的疾病。
背景技术：
EDG受体属于密切相关的、受脂质活化的G-蛋白偶联受体家族。EDG-1、EDG-3、 EDG-5、EDG-6和EDG_8(也分别称为SlPU S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被鉴定为对鞘氨醇-I-磷酸(SlP)具有特异性的受体。EDG2、EDG4和EDG7 (分别也称为LPA1、LPA2和LPA3) 是对溶血磷脂酸(LPA)具有特异性的受体。在SlP受体同种型中，EDG-U EDG-3和EDG-5 在多种组织中被广泛表达，而EDG-6的表达很大程度上限于淋巴样组织和血小板，EDG-8的表达限于中枢神经系统。EDG受体负责信号转导，被认为在牵涉细胞发育、增殖、供养、迁移、 分化、可塑性和细胞程序死亡的细胞过程中扮演重要角色。某些EDG受体与由淋巴细胞相互作用介导的疾病有关，例如在移植排斥、自体免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病和癌症中。 EDG受体活性的改变对这些疾病的病理学和/或症状学起作用。因此，本身改变EDG受体活性的分子在这类疾病的治疗中可用作治疗剂。
发明内容
发明概述本发明涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、 个别的异构体和异构体的混合物，和这类化合物在药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)，
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体和前体药物，R3 R2XA-N Y-XΚ"R5 R4其中η是1、2或3 ；A选自-X1C (0)0 、-^C1OP(O) (OR6)2^-X1P(O) (OR6) ^-X1S (0) ^,-X1P (0) (R6)OIi6禾口 IH-四唑-5-基；其中\选自键和Cu亚烷基；每个&独立地选自氢和Cp6烷基；X 是键或者选自 Cp4 亚烷基、-X1CK2-, -X1NR7X2-, -X1C (0) NR7X2-> "X1NR7C (0) X2-, -X1S (0) X2-> -X1S (0) 2X2-> -XiSX2-和C2-9亚杂芳基；其中\和\独立地选自键和CV3亚烷基；R7选自氢和Cp6烷基；X的任意亚杂芳基可选地被选自卤代和Ch6烷基的基团取代；Y选自c6_1(l芳基和C2_9杂芳基，其中Y的任意芳基或杂芳基可以可选地被1至3个基团取代，所述基团选自卤代、羟基、氰基、硝基、Ch6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6烷基和卤代CV6 烷氧基；R1选自c6_1(l芳基和C2_9杂芳基；其中R1的任意芳基或杂芳基可选地被选自以下的基团取代C6_1(1芳基Cch4烷基、C2_9杂芳基Cch4烷基、C3_8环烷基Cch4烷基、C3_8杂环烷基Cch4烷基或CV6烷基；其中R1的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以可选地被一至五个基团取代，所述基团选自卤代、C1^6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6烷基和卤代Cp6烷氧基氓的任意烷基可以可选地具有被选自以下的原子或基团所代替的亚甲基-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-NR7-和-0-；其中 R7 选自氢或 CV6 烷基；R2> R3> R4和&独立地选自氢、C1^6烷基、卤代、羟基、CV6烷氧基、卤代CV6烷基和卤代烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，可选地被C6,芳基Cch4 烷基、C2-9杂芳基C。-4烷基、c3_8环烷基Cch4烷基、C3_8杂环烷基Cch4烷基或CV6烷基取代；其中R1的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以可选地被一至五个基团取代，所述基团选自卤代、CV6烷基、CV6烷氧基、卤代Cp6烷基和卤代CV6烷氧基氓的任意烷基可以可选地具有被选自以下的原子或基团所代替的亚甲基-3-、-3(0)-、-5(0)2-、-殿7-和-0-；其中R7 是氢或Cp6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中Y选自苯基和苯并，恶唑基；X是键或者选自I1CK2-禾口 c4_6亚杂芳基；其中&和\独立地选自键和Ci_3亚烷基；其中X的任意亚杂芳基可选地被选自卤代和Cp6烷基的基团取代。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自(』* ‘ ^ 和Jl其中星号是队与X的连接点；m选自1和2 ；R12选自氢、C6_1Q芳基CQ_4烷基、C2_9杂芳基 CQ_4烷基、C3_8环烷基Cch4烷基、C3_8杂环烷基Cch4烷基或CV6烷基；其中R12的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以可选地被一至三个基团取代，所述基团选自商代、C1^6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6烷基和卤代Ch6烷氧基；R12的任意烷基可以可选地具有被选自以下的原子或基团所代替的亚甲基-S-、-S(O)-, -S(O)2-, -NR10-和-0-；其中Rltl是氢或CV6烷基；R13 选自卤代、C1^6烷基、CV6烷氧基、卤代Cp6烷基和卤代Cp6烷氧基。
5.权利要求1的化合物，其中A是-(CH2)2C(0)OH ；R2、R3、R4和R5是氢。
6.权利要求5的化合物，其中η是1或2；Y选自苯基和苯并唑基；X是键或者选自 [1,2,4]巧恶二唑、-CH20-、-OCH2-、异巧恶唑禾口 [1,3,4]螺二唑。
7.权利要求6的化合物，其中R1选自
8.权利要求7的化合物，选自3-{6-[3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]巧1二唑-5-基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基}-丙酸、3- [6- (2-三氟甲基-联苯_4_基氧基甲基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基]-丙酸、3- {5-[5- (2-三氟甲基-联苯-4-基)-异，悉唑-3-基]-1，3- 二氢-异吲哚-2-基}-丙酸、3- {5- [5- (2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1， 2，4]巧1 二唑-3-基]-1，3- 二氢-异吲哚-2-基}-丙酸、3- {5- [5- (2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，3，4]嘴二唑-2-基]-1，3- 二氢-异吲哚-2-基}_丙酸、3-[2_(2_三氟甲基-联苯-4-基)-5，7-二氢唑并[4,5-f]异吲哚-6-基]-丙酸、3-{7-[5-(2_三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]巧恶二唑-3-基]-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基}-丙酸、3-{6-[5-(2_三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]巧恶二唑_3_基]_3，4_二氢-IH-异喹啉-2-基}-丙酸、3- {6-[5- (2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，3，4] W恶二唑_2_基]-3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基}-丙酸、3-[6_(3-三氟甲基-苄基氧基)_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_环己基-3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基]-丙酸、3- [6- (2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[7-(4_环己基-3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_环己基-3-甲基-苯氧基甲基)-3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4_环己基-3-乙基-苯氧基甲基)-3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-基]-丙酸、3- [6- (2-乙基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基]-丙酸和3-[6- (2-乙基-3 ‘-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-3,4- 二氢-IH-异喹啉_2_基]-丙酸。
9.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
10.治疗动物疾病的方法，其中EDG/S1P受体介导的信号转导的改变能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对该动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.在对象中预防或治疗由淋巴细胞介导的障碍或疾病、预防或治疗急性或慢性移植排斥或T-细胞介导的炎性或自体免疫疾病、抑制或控制血管生成失调或者预防或治疗由新血管生成过程介导的或与血管生成失调有关的疾病的方法，包括对有需要的对象施用有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中EDG/S1P受体介导的信号转导的改变对该疾病的病理学和/或症状学起作用。
全文摘要
本发明涉及免疫抑制剂化合物和组合物。本发明提供一类新颖的免疫抑制剂化合物，可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，特别是与EDG受体介导的信号转导有关的疾病。
文档编号C07D217/24GK102174042SQ20111006328
公开日2011年9月7日 申请日期2004年5月19日 优先权日2003年5月19日
发明者N·S·格雷, W·高, 潘世风, 范毅 申请人:Irm有限责任公司, 米沅