专利名称：抗肿瘤药物来那替尼的中间体及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备来那替尼(neratinib, HKI-272)的新的中间体及其制备方法与其在制备来那替尼中的应用
权利要求
1.一种如式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐
2.根据权利要求I所述的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐，其中，A为氢、二甲基氨基、溴、氯、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基。
3.根据权利要求2所述的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐，其中，所述中间体化合物或其酸加成盐为
4.一种制备式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐的方法，所述的方法包括通式化合物(III)在碱或碱金属存在条件下经环合得到式I所示化合物
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述的碱为1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钾、吡啶或4-二甲胺基吡啶；所述的碱金属为锂、钠、钾或铯。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，该方法进一步包括
7.根据权利要求6所述的方法，包括氰基乙醛直接与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)； 或者，化合物B或化合物D先通过水解反应生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)； 又或者，化合物B或化合物D与通式化合物(IV)或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式化合物(III)。
8.根据权利要求7所述的方法，化合物B或化合物D在酸性条件下先水解生成氰基乙醛，而后氰基乙醛再与通式化合物(IV)或其酸加成盐经缩合反应，得到通式化合物(III)；其中酸性条件为在三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下； 或者，化合物B或化合物D与通式化合物(IV)或其酸加成盐混合，经一锅反应，得到通式化合物(III);其中反应条件是酸性或中性条件，所述酸性条件为在三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸存在下。
9.根据权利要求6 8中任一项所述的方法，所述化合物B为氰基乙醛缩二乙醇、氰基乙醛缩二甲醇或1，3- 二氧戊环基-2-乙腈；所述化合物D为3- 二甲氨基-2-丙烯氰或3-吗啉基-2-丙烯氰。
10.根据权利要求I所述的式I所示化合物用于制备来那替尼的用途，其特征在于，可按如下方法制备 方法一当式I所述化合物中A为二甲基氨基时，所述的方法按下面的反应路线进行
11.根据权利要求10所述的式I所示化合物用于制备来那替尼的用途，其特征在于，所述的氯代反应是在三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷或三氯化磷存在下进行；所述的与化合物G的偶联反应在酸性催化剂存在下或无酸性催化剂存在下，在一定的溶剂中反应；所述的溶剂为乙二醇乙醚、乙二醇甲醚、乙醇或异丙醇；反应温度为20°C至回流温度；所述的酸性催化剂为甲磺酸或吡啶盐酸盐；所述的与二甲胺或其酸加成盐的偶联反应是在碱存在下或无碱存在下进行，所述的碱为碳酸钾、N, N- 二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶；所述的卤代反应的卤原子供体为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺。
12.—种如下通式所示的化合物III，
13.—种如下通式所示的化合物IV或其酸加成盐，
14.一种如下通式所示的化合物，
15. 一种如下通式所示的化合物，
全文摘要
本发明涉及一种如式I所示的来那替尼的中间体化合物或其酸加成盐、其制备方法和用于制备来那替尼的用途。在式I中，A为氢、离去基团或二甲基氨基；所述离去基团为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；所述中间体化合物的酸加成盐为当A为二甲基氨基时，式I所示化合物的无机酸盐或有机酸盐。
文档编号C07D215/56GK102731395SQ201110095788
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月15日 优先权日2011年4月15日
发明者刘正, 吴明军, 夏祥飞, 张容霞, 张强, 李剑峰, 沈敬山, 陈伟铭, 陈 基 申请人:上海特化医药科技有限公司, 中国科学院上海药物研究所, 山东特珐曼医药原料有限公司