专利名称：一种卡巴拉汀的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及利用手性有机小分子催化亚胺的还原制备卡巴拉汀的关键手性胺中间体，并最终实现卡巴拉汀的不对称合成。
背景技术：
卡巴拉汀(Rivastigmine)，化学名⑶-N-乙基_3_[ (1_ 二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯基酯，又名艾斯能、利斯的明，是手性胺类药物，具有(R)-和(S)-两种对映异构体，S构型是其活性成分。是由瑞士 Novartis公司研发的新型抗老年痴呆药物，对晚期患者疗效更显著，为目前国际评价最高的改善阿尔茨海默型痴呆症状的药物。其属于第三代改善胆碱系统功能的药物，是氨基甲酸酯类的可逆胆碱酯酶抑制剂，2000年在中国上市。另外，它还可以抑制丁酰胆碱酯酶，发挥双重抑制作用，用于治疗轻、中度帕金森型痴呆症。随着经济水平和生活水平的提高，人口逐渐呈现老龄化，老年痴呆患者也迅速增多，该药的市场巨大。然而由于该药的生产成本较高，最终市场价格昂贵。所以寻找合适的、更优化的合成方法，降低生产成本，造福广大老年痴呆患者十分必要。对卡巴拉汀的合成，难点在于通过经济简便的方法获得高光学纯度的产物。目前文献报道的合成方法主要有两类第一类拆分法直接拆分卡巴拉汀消旋体，得S构型的卡巴拉汀(US5602176，DE3805744, W02005061446, GB2203040)。拆分消旋胺或醇中间体，获得关键的手性胺或手性醇中间体，再通过后续转化得到S构型的卡巴拉汀产物。如消旋3-[1-( 二甲氨基)乙基]苯酚拆分法(CN101580482， US20060122417, W02008020452)，消旋N-乙基-N-甲基氨基甲酸_3_(1_甲氨基乙基)苯基酯拆分法(CN101016257)，消旋N-甲基间羟基苯基乙基胺或N-甲基间甲氧基苯基乙基胺拆分法(W02007014973)，消旋间甲氧基苯基乙基醇拆分法(J. Org. Chem. 2009,74(15)， 5304)，N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-羟基乙基)苯基酯拆分法(J. Org. Chem. 2010， 57(9)，3105)等。第二类不对称诱导合成法在钛酸四异丙酯催化下，3-乙酰氧基苯乙酮与(S)-α-苯基乙基缩合生成亚胺， 亚胺在手性胺的诱导下可进行高选择性不对称诱导还原，脱除诱导基团即可得S构型的 3-乙酰氧基苯基乙基胺中间体，在此基础上合成卡巴拉汀(CN101481335，CN101481333)； 由间甲氧基苯乙酮出发，经类似方法也可得S构型的卡巴拉汀(Syn. Comm. 2009，39 (9)， 1527-1533)。同样以间甲氧基苯乙酮出发，以00-叔丁基亚磺酰基为手性诱导基团，进行不对称诱导还原，制备(S)-间甲氧基苯基乙基胺中间体并最终合成手性的卡巴拉汀 (CN101134738)。拆分法所用试剂相对比较便宜，但只有一半的消旋体能被利用，另外一构型被浪费，成本高、废物量大；而手性诱导合成法需要使用化学计量的手性诱导剂，且手性诱导剂无法回收，原子经济性差，成本高。因此，发展合成卡巴拉汀药物的经济实用、环境友好的新方法很有必要。
发明内容
不对称催化可通过使用小量的催化剂进行手性增值，效率高，原子经济性好，是绿色生产的理想选择。尤其是不对称有机小分子催化，使用造价低廉的有机小分子催化剂代替传统的过渡金属催化剂实现不对称催化，更加具有成本低廉和环境友好的优势。本发明拟首次将不对称有机小分子催化应用于对卡巴拉汀关键手性胺中间体的合成，利用之前发明的N-叔丁基亚磺酰基脯氨酸酰胺类路易斯碱催化剂(PCT/CN2009/001257)，通过其高效高选择性的不对称催化还原，解决(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体的合成难题，从而发展具有工业化应用前景的卡巴拉汀药物绿色合成新方法。本发明的目的是应用手性有机小分子催化的亚胺不对称还原反应，构建卡巴拉汀的关键手性胺中间体，并实现卡巴拉汀药物的不对称催化合成。本发明的目的是通过下述具体技术方案来实现的(I)N原子上带保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体的合成以三氯硅烷为还原剂，对N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的间甲氧基苯乙酮亚胺进行不对称催化氢转移还原，制备N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺；(2) (S)-间甲氧苯基乙基胺中间体的合成N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺分别用硝酸铈铵氧化或催化氢化脱保护基的方法脱除N原子上的保护基，制备(S)-间甲氧苯基乙基胺；(3)卡巴拉汀的合成(S)_间甲氧苯基乙基胺通过与甲醛和Pd/C催化加氢进行氨基二甲基化反应，然后与氢溴酸反应进行甲氧基的脱保护，最后与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯进行酚羟基氨甲酰化反应制得卡巴拉汀。其中甲氧苯基类保护基包括邻甲氧苯基，间甲氧苯基，对甲氧苯基，2，3- 二甲氧苯基，2,4- 二甲氧苯基，3，4- 二甲氧苯基，3，5- 二甲氧苯基，3,4, 5-三甲氧苯基；苄基类保护基包括苄基，邻甲氧基苄基，间甲氧基苄基，对甲氧基苄基，2,4- 二甲氧苄基，3，4- 二甲氧苄基，3，5- 二甲氧苄基，3,4, 5-三甲氧苄基。进一步的是，其中步骤(1)用具有如下结构的手性路易斯碱做催化剂
权利要求
1.一种卡巴拉汀的合成方法，其特征在于通过如下步骤(1)N原子上带保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体的合成以三氯硅烷为还原剂， 对N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的间甲氧基苯乙酮亚胺进行不对称催化氢转移还原，制备N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺；(2)(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体的合成N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的 (S)-间甲氧苯基乙基胺分别用硝酸铈铵氧化或催化氢化脱保护基的方法脱除N原子上的保护基，制备(S)-间甲氧苯基乙基胺；(3)卡巴拉汀的合成( -间甲氧苯基乙基胺通过与甲醛和Pd/C催化加氢进行氨基二甲基化反应，然后与氢溴酸反应进行甲氧基的脱保护，最后与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯进行酚羟基氨甲酰化反应制得卡巴拉汀。
2.根据权利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于步骤(1)中的甲氧苯基类保护基为邻甲氧苯基或间甲氧苯基或对甲氧苯基或2，3- 二甲氧苯基或2，4- 二甲氧苯基或3，4- 二甲氧苯基或3，5- 二甲氧苯基或3，4，5-三甲氧苯基；苄基类保护基为苄基或邻甲氧基苄基或间甲氧基苄基或对甲氧基苄基或2，4- 二甲氧苄基或3，4- 二甲氧苄基或3， 5- 二甲氧苄基或3，4，5-三甲氧苄基。
3.根据权利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步骤(1)用具有如下结构的手性路易斯碱做催化剂。其中R为2，6_ 二异丙基苯基、叔丁基、苄基、二苯甲基、金刚烷基、正丙基或萘基。
4.根据权利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于当催化剂为权利要求3 所述的手性路易斯碱时，步骤(1)按下述方法进行在常压、氮气保护下，亚胺底物与手性路易斯碱催化剂在溶剂中混合，冷却至-50°C 0°C，缓慢加入三氯硅烷，然后于_50°C 0°C反应5-30小时。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭并调节PH = 8 9，用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发至干，得到N-原子上带保护基的手性胺中间体。
5.根据权利要求4所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述的亚胺底物与手性路易斯碱催化剂的摩尔比为1 0.001 1 0.2。
6.根据权利要求4所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述的溶剂为甲苯或四氯化碳或二氯甲烷或1，2_ 二氯乙烷或氯仿或乙腈。
7.根据权利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步骤O)中当保护基为甲氧苯基类时按下述方法进行在常压、氮气保护下，N原子上带保护基的(S)-间甲氧基苯基乙基胺与硝酸铈铵按1 1 1 10的摩尔比在溶剂中混合，溶剂为乙腈与水的混合溶液，体积比为1/10 10/1，在0°C 110°C反应0. 5 5小时，反应完毕后，分别加入碳酸钠和硫代硫酸钠水溶液，并调节pH = 8 9，用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发至干，得到(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体。
8.根据权利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步骤O)中当保护基为苄基类时按下述方法进行在常压、氮气保护下，N原子上带保护基的(S)-间甲氧基苯基乙基胺与Pd/C按1 0.01 1 0.2的质量比在甲醇或乙醇中混合，将氮气置换为氢气，在0°C 80°C反应1 10小时；反应完毕后，过滤，减压抽干溶剂，得到(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体。
9.根据权利要求1所述的卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步骤(3)按下述方法进行在常压、氮气保护下，( -间甲氧苯基乙基胺与甲醛混合，加Pd/c，将氮气置换为氢气，OV 70°C反应10 20小时。反应完毕后，用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发至干，得到N，N-二甲基间甲氧基苯基乙基胺中间体；往该中间体中缓慢加入氢溴酸溶液，加热至40°C 100°C，反应10 20小时，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH = 8 9，用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发至干，得N，N-二甲基间羟基苯基乙基胺中间体；将该中间体溶于四氢呋喃或二氯甲烷中， 按1 2 1 5的摩尔比分批加入氢化钠，-10°C 50°C下缓慢加入N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，继续反应3 10小时，反应完毕后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发至干，得目标产物卡巴拉汀。
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及利用手性有机小分子催化亚胺的还原制备卡巴拉汀的关键手性胺中间体，并最终实现卡巴拉汀的不对称合成。本发明通过如下方式实现以三氯硅烷为还原剂，对N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的间甲氧基苯乙酮亚胺进行不对称催化氢转移还原，制备N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺；N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺分别用硝酸铈铵氧化或催化氢化脱保护基的方法脱除N原子上的保护基，制备(S)-间甲氧苯基乙基胺；(S)-间甲氧苯基乙基胺通过与甲醛和Pd/C催化加氢进行氨基二甲基化反应，然后与氢溴酸反应进行甲氧基的脱保护，最后与N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯进行酚羟基氨甲酰化反应制得卡巴拉汀。本发明手性催化剂造价低、制备容易、负载量小，收率和对映选择性高，环境友好，综合成本低，适合工业化生产。
文档编号C07C271/44GK102285904SQ201110192818
公开日2011年12月21日 申请日期2011年7月11日 优先权日2011年7月11日
发明者孙健, 李扬, 王超 申请人:中国科学院成都生物研究所