专利名称：一种合成含三氟甲基呋喃化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成三氟甲基呋喃或噻吩化合物的方法，确切地讲本发明涉及借助于三氟乙酸酐合成所述三氟甲基取代化合物的方法。 由于三氟甲基独特的物理和化学性质，分子中引入三氟甲基取代基能够有效地提高其生物活性，因此三氟甲基取代化合物在医药、农药、材料等领域有着非常重要
的应用(参见1)Organofluorine Compounds inMedicinal Chemistry & Biomedical Applications (编辑R. Filler, Y. Kobayashi, L. Μ. Yagupolskii), Elsevier, Amsterdam, 1993 ；2) Organof luorine Chemistry, Principles and Commercial Applications (编辑 R. Ε.Banks, B. Ε. Smart, C. J. Tatlow)， Springer, New York,1994,237-262 ；3)P.Kirsch, Modern Fluoroorganic Chemistry :Synthesis, Reactivity, Applications, ffiley-VCH, ffeinheim,2004)。 三氟甲基取代的呋喃，特别是式A呋喃化合物，存在于很多专利保护的医药、农药中，比如具有抗癌、抗艾滋、治疗糖尿病、肥胖、睡眠和肠胃紊舌L、炎症、动脉硬化等等。因此， 其良好的生物活性和广阔的应用前景引起了许多顶级制药公司的兴趣与研究，比如Roche、 Takeda、Abbott、Astrazeneca、Basf、Aventis等。因此对该类化合物及其中间体的合成非
常重要。
权利要求
1.一 种合成式I化合物的方法，
2.根据权利要求1的方法，其中Ra为直链或支链的C「C4烷基，直链或支链的C「C4烷氧基，吡咯基，噻吩基，呋喃基， 未取代苯基，具有1、2、3、4或5个各自独立地选自下组的取代基的苯基氟、氯、溴、氰基、硝基、未取代或卤素取代的直链或支链WC1-C4烷基和未取代或者卤素取代的直链或支链的 C1-C4烷氧基；以及Rc禾口Rc'各自独立地为羟基或者未取代或卤素取代的C1-C4烷基-0-。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述亲核性膦为三烷基膦、三烷氧基膦、三芳基膦或其混合物，优选三烷基膦为三C1-C6烷基膦和三C3-C8环烷基膦，例如三甲基膦、三乙基膦、 三正丁基膦、三环丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三环庚基膦和三环辛基膦，优选三烷氧基膦为三C1-C6烷氧基膦，更优选三C1-C4烷氧基膦，优选三芳基膦中的三个芳基相同或不同，并且选自下组苯基，萘基以及具有选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、羧基和硝基的取代基的苯基，更优选为三苯基膦。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中亲核性膦的用量以摩尔计为式II化合物的 1-5倍，和/或三氟乙酸酐的用量以摩尔计为式II化合物的1-5倍，优选1-3倍。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在溶剂中进行，优选该溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二乙醇二甲醚和乙醚。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在惰性气氛下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式II化合物与三氟乙酸酐的反应在-20至 40°C的温度下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中借助于碱将式III化合物水解得到相应的羧酸化合物，优选所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯和氢氧化锂。
9.根据权利要求8的方法，其中式III化合物无需从式II化合物与三氟乙酐的反应混合物中分离出即进行水解。
10.式III化合物
全文摘要
本发明涉及一种合成式I化合物的方法，包括在亲核性膦存在下，使式II化合物与三氟乙酸酐化合物反应得到式III化合物，然后将式III化合物转化成式I化合物，其中式I-III中的各变量如说明书中所定义。本发明采用简单易得、成本低的三氟乙酸酐作为三氟甲基源，非常高效的合成了一系列三氟甲基呋喃或噻吩药物或者药物中间体。
文档编号C07D307/68GK102344425SQ20111020989
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月26日 优先权日2011年7月26日
发明者王瑶, 胡秀琴, 许鹏飞 申请人:兰州大学