专利名称：高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种医药化工技术领域的制备方法，具体的说，是通过对中间体的拆分，全合成法制备高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的方法。
背景技术：
紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)禾口软紫草(又名新疆紫草，A. euchroma Johnst)。 硬紫草中的主要有效成分为紫草素(Shikonin， I -1)及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁 (Alkannin, I _2)及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。他们已经被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、 抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。以紫草素为主要成分，用于治疗烧伤、烫伤的紫草油剂已在亚洲、欧洲多个国家用于临床。近年来，紫草素和阿卡宁及其衍生物的抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤、抗病毒新药的研究已经成为该领域的热点。申请人之前公开了紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制备方法、抗肿瘤用途(中国发明专利公开号CN101781308A，PCT申请号PCT/CN2010/080048)。此外，紫草素和阿卡宁还是极好的天然色素，应用于食品、化妆品和印染工业中。由于紫草素和阿卡宁广泛的用途，需求量巨大。紫草作为紫草素和阿卡宁的来源，天然分布及其有限，尽管最初我国资源较为丰富，但随着人们的大量采集，目前已经濒临枯竭。虽然我国已进行大量人工栽培，也难以满足日益增长的需要，而且价格昂贵。日本学者进行了大量的紫草素组织培养研究，虽已进入工业化生产，但成本仍然很高。另外，天然紫草中的含有的紫草素和阿卡宁衍生物存在外消旋化问题，从中提取分离难以得到高光学纯度的紫草素和阿卡宁。随着以紫草素和阿卡宁为原料的新药开发的进展，市场对其需求还在不断增长。因此，用化学合成法制备紫草素和阿卡宁，是一条方便可行的途径，受到越来越多研究人员的关注。现有文献报道的大多是消旋体紫草素的全合成，而且大多不适合大规模制备，申请人以前发明了一条适合于大规模制备外消旋紫草素的全合成方法(中国专利 ZL200510025243)。目前，虽然有一些手性紫草素和阿卡宁的全合成报道，但均不适合大规模制备高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物。较早报道手性紫草素全合成的文献是日本学者的一篇专利(日本专利JP63156741)。该专利没有给出路线中各步反应的收率及产物光学纯度，同时所用手性试剂尚未市场化，制备起来需要至少五步反应，其中包括一步收率较低的不对称环氧化反应。随后Braim (紫草素和阿卡宁的合成，利比希化学纪事，1991,77，1157-1164)和Couladouros (紫草素和阿卡宁的不对称合成，四面体通讯， 1997,^ (41)，7263-7 .)等人也分别报道了紫草素和阿卡宁的手性合成路线，但均存在所用手性试剂昂贵，收率低(分别为1. 3%，7.9%)，光学纯度低(分别为40% ee,82% ee) 等缺点。Nicolaou等(紫草素和阿卡宁简洁有效的全合成，德国应用化学国际版，1998， (6)，839-841)从中间体1，8 4，5-双(亚甲基二氧基)萘出发，经溴代后，与Weinreb氨基化合物反应直接引入六元碳侧链得羰基衍生物，最后经不对称还原、去保护基得到紫草素和阿卡宁。该路线虽然步骤少，光学纯度较高(98% ee)，收率尚可(10.3%)。但反应使用的 Weinreb氨基化合物N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-3-已烯酰胺不易得，不对称还原试剂二异菔烯基硼烷氯化物DIP-Cl价格昂贵，而且电氧化脱保护基难以放大，不适合大规模制备。我们之前发明了一条不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法(中国专利申请号201110087137. 1)，反应路线较短，反应总收率及光学纯度均较高，具有较好的应用前景。
总体来说，在过去二十多年里虽然已有多个研究组报道了消旋体紫草素的合成， 但手性紫草素和阿卡宁的全合成进展缓慢。目前报道的手性紫草素和阿卡宁均是通过不对称合成进行制备。对于通过拆分方法同时制备高光学纯度的紫草素和阿卡宁尚没有任何报道。本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，首次通过中间体拆分手段制备高光学纯度紫草素(I -1)和阿卡宁(I -2)及其衍生物的新颖全合成路线。该路线使用原料易得，且价格低廉，各步反应收率较高，适合于大规模制备。所述紫草素、阿卡宁及其衍生物光学纯度> 99% ee。所述中间体拆分是指通过一个含羧基的中间体与手性的胺形成一个酰胺非对映异构体，该非对映异构体可以通过简单的柱层析或重结晶方法分离。所述手性胺为(S或R) - α-甲基苄胺或其它手性生物碱。所述紫草素和阿卡宁衍生物是指紫草素和阿卡宁母核氧四甲基化衍生物(II -1 和II -2)；紫草素和阿卡宁母核氧二甲基化2位侧链异构体衍生物(III -1和III -2)和6位侧链异构体(IV -1和IV -2);紫草素和阿卡宁母核-1，4-氧二乙酰化-5，8-氧二甲基化2位侧链异构体衍生物(V -1和V -2)和6位侧链异构体(VI -1和VI -2)；紫草素和阿卡宁母核氧二乙酰化6位侧链异构体衍生物(ΥΠ -1和ΥΠ -2)和2位侧链异构体(通-1和VDI -2)。
发明内容
OH O OH
OH O OH I -1
OCHqO OH
OCHgO OH
权利要求
1. 一种高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤第一步，以1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛为原料，通过与溴乙酸乙酯的金属有机化合物反应，制备3-羟基-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)丙酸乙酯；第二步，将3-羟基-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)丙酸乙酯溶于有机溶剂，在碱性条件下，水解生成3-羟基-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)丙酸；第三步，将3-羟基_3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)丙酸溶于有机溶剂，加入(S)-(-)-a-甲基苄胺，在催化剂作用下，缩合生成非对映异构体(R，S)-3-羟基-3-(l，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-Ν-(1-苯乙基)_丙酰胺和(S，S) -3-羟基_3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-N-(l-苯乙基)-丙酰胺，经硅胶柱层析将两种混合物分离；第四步，分别将(R，S) -3-羟基-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)_Ν_ (1-苯乙基)-丙酰胺和(S，S) -3-羟基-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-N-(l-苯乙基)-丙酰胺溶于有机溶剂中，在催化剂作用下与叔丁基二甲基氯硅烷反应分别生成(R，幻_3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)4-(1-苯乙基)-丙酰胺和(S, S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4, 5，8-四甲氧基-2-萘)-N- (1-苯乙基)-丙酰胺；第五步，分别将(R，S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8_四甲氧基-2-萘)-N-(l-苯乙基)-丙酰胺和(S, S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-N-(l-苯乙基)-丙酰胺溶于有机溶剂中，先在碱性催化剂作用下与五氯化磷反应数小时，然后加入醇，数小时后再加入水，反应完毕分别生成(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)_丙酸酯和(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1, 4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙酸酯；第六步，分别将(R) -3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙酸酯和(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)_丙酸酯溶于有机溶剂中，在氮气保护下加入还原剂，数小时后，淬灭反应，分别生成(R)_3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8_四甲氧基-2-萘)-丙醛和⑶-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1, 4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙醛；第七步，分别将三苯基异丙基溴化膦溶于有机溶剂中，冰浴冷却，在氮气保护下加入正丁基锂，搅拌后，加入(R) -3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙醛和(S) -3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙醛，继续搅拌，分别生成(R)-2-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1，4，5，8)-四甲氧基萘和(S) -2- [1-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(l,4, 5,8)-0甲氧基萘；第八步，分别将(R)-2-[l_(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1，4，5，8)_四甲氧基萘和(S)-2-[l-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1，4，5，8)-四甲氧基萘溶于有机溶剂中，在催化剂作用下，脱去侧链羟基的保护基， 分别得到(R)-2- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II -1)和(S)-2- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II -2)；第九步，分别将(R)-2- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II -1) 和(S)- 2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II _2)溶于有机溶剂中，加入氧化剂硝酸铈铵CAN，氧化分别得到(R)-5，8-二甲氧基-2- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(111-1)、(R)-5，8-二甲氧基-6- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(IV-1)、(S)-5，8-二甲氧基-2- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(III-2)和 (S)-5，8-二甲氧基-6- (1-羟基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(IV-2)；第十步，分别将(R) _5，8- 二甲氧基-2-( 1-羟基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(化合物 III -1 )、(R) _5，8- 二甲氧基-6-( 1-羟基-4-甲基-3-戊烯)_1，4-萘醌(IV -1 )、(S) -5，8- 二甲氧基-2-( 1-羟基-4-甲基-3-戊烯)_1，4-萘醌(III -2)和( -5，8- 二甲氧基_6_( 1-羟基-4-甲基-3-戊烯)_1，4-萘醌(IV -2)溶于有机溶剂中，加入锌粉、乙酸酐，在催化剂吡啶或者4-二甲氨基吡啶作用下，分别生成(R)-2- (1-乙酰氧基_4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(V-1)、(R)-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(VI-1)、(S)-2- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(V _2)、(S)-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(VI -2)；第十一步，分别将(R) -2-( 1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4- 二乙酰氧基-5，8- 二甲氧基萘(V -1)、(R)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4_ 二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(VI-1)、(S)-2- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(V _2)、(S)-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘 (VI -2)溶于有机溶剂中，加入氧化剂硝酸铈铵CAN，分别生成(R) -5，8- 二乙酰基-6-( 1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌0/11-1)、00-5，8-二乙酰基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4_萘醌(通-1)、(S)-5，8-二乙酰基-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌0/11-2)、(5)-5，8-二乙酰基-2- (1-乙酰氧基-4-甲基_3_戊烯)-1，4-萘醌(通-2)；第十二步，将(R) _5，8- 二乙酰基-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌 (W -1)和(R) _5，8- 二乙酰基-2- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(通_1)混合溶于有机溶剂中，在碱性条件下水解，生成光学纯度>99% ee的紫草素SK (1-1)；将(S)-5，8-二乙酰基-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4_萘醌(ΥΠ-2)和 (S)-5，8- 二乙酰基-2- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)_1，4-萘醌(通_2)混合溶于有机溶剂中，在碱性条件下水解，生成光学纯度彡99% ee的阿卡宁AK (I -2)；所述紫草素和阿卡宁衍生物是指紫草素和阿卡宁母核氧四甲基化衍生物(II -ι)和 (II -2)；紫草素和阿卡宁母核氧二甲基化2位侧链异构体衍生物(III -1)和(III -2)，以及6 位侧链异构体(IV-I)和(IV-2)；紫草素和阿卡宁母核-1，4-氧二乙酰化-5，8-氧二甲基化2位侧链异构体衍生物(V -1)和(V -2)，以及6位侧链异构体(VI -1)和(VI _2)；紫草素和阿卡宁母核氧二乙酰化6位侧链异构体衍生物(ΥΠ -1)和(ΥΠ -2)，以及2位侧链异构体 (通-1)和(通-2)；以上所涉及的化合物结构式如下所示
2.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述第一步中，反应使用的有机溶剂，该有机溶剂是乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯其中的一种或者几种混合；反应温度为0°c 110°C。
3.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述第二步中，有机溶剂是水及乙醇、甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺这些与水互溶的溶剂中一种或者几种；该步骤反应温度为0°C 100°C。
4.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述第三步中，所使用的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或者几种混合，所使用的催化剂为二环己基碳二亚胺、活性磷酸酯、三乙胺、吡啶中的一种或者几种；该步骤反应温度为0Π00 ;所用的拆分剂为对映体过量在98%以上的(R)-a-甲基苄胺为或者(S)-α -甲基苄胺或其它含手性生物碱，缩合后生成的非对映异构体能通过普通柱层析或者重结晶的方法容易分离。
5.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述第四步中，所使用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺，1，3 —二甲基一 2 —咪唑啉酮类非质子极性溶剂其中的一种或者几种混合； 所使用的催化剂为咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶类有机弱碱中的一种；该步骤反应温度在 O0C 100°C。
6.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述第五步中，所使用的有机溶剂为2 20个碳原子的醚、烷烃、氯代烷烃、酮、腈、 酰胺中一种，或者它们各种比例的混合物；所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇或者异丙醇；所用的碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N，N-二甲基苯胺类有机弱碱中的一种；反应过程中的 PH值在广4。
7.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述第六步中，所用的还原剂为二异丙基氢化铝；所用的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或者甲苯；该步骤反应所用的温度为_78°C、°C。
8.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述第七步中，所用的有机溶剂为乙醚、甲苯、二氯甲烷或者三氯甲烷；该步骤反应所用的温度为_78°C 25°C。
9.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述的第八步中，所用的有机溶剂为四氢呋喃、水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷其中的一种或几种；所用的催化剂为四丁基氟化铵、三氟化硼乙醚、氟化氢吡啶、过氧化叔丁醇其中的一种或者几种混合；所述第九步、第十一步中，所用的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯其中的一种或者几种混合；所用的氧化剂为硝酸铈铵、氧化高银、戴斯-马丁试剂其中的一种； 步骤反应所用的温度为0°C 50°C。
10.根据权利要求1所述的高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，其特征在于所述第十步中，所用的有机溶剂乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、三乙胺、乙酸酐其中的一种或者几种混合；所用的催化剂为4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺类有机弱碱其中的一种；该步骤反应所用的温度为0°C 55°C ；所述第十二步中，所用的有机溶剂为水、乙醇、甲醇、乙腈异丙醇中的一种或者几种混合；所用的碱为氢氧根、碳酸根金属离子的无机碱或者三乙胺、吡啶类有机碱中的一种；该步骤反应所用的温度为0°c 100°C。
全文摘要
本发明公开一种高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法，通过中间体拆分手段制备高光学纯度紫草素和阿卡宁及其衍生物，中间体拆分是指通过一个含羧基的中间体与手性的胺形成一个酰胺非对映异构体，通过柱层析或重结晶方法分离。所述紫草素和阿卡宁衍生物是指紫草素和阿卡宁母核氧四甲基化衍生物；紫草素和阿卡宁母核氧二甲基化2位侧链异构体衍生物和6位侧链异构体；紫草素和阿卡宁母核-1，4-氧二乙酰化-5，8-氧二甲基化2位侧链异构体衍生物和6位侧链异构体；紫草素和阿卡宁母核氧二乙酰化6位侧链异构体衍生物和2位侧链异构体。本发明使用原料易得，且价格低廉，各步反应收率较高，适合于大规模制备。
文档编号C07C41/26GK102399139SQ201110209290
公开日2012年4月4日 申请日期2011年7月22日 优先权日2011年7月22日
发明者李绍顺, 王汝冰 申请人:上海交通大学