专利名称：一种比阿培南结晶化合物及其组合物粉针的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种比阿培南结晶化合物及其组合物粉针。
背景技术：
比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司开发的注射用I β _甲基碳青霉烯类抗生素。临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。本品对DHP-I稳定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亚胺培南，抗绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强2 4倍；抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4 8倍，对β -内酰胺酶稳定，并有抑制作用。总有效率87. 7 %，细菌清除率85. 6 %，不良反应占2. 2 %，无中枢神经症状。总的来说，比阿培南整体上优于目前已上市的碳青霉烯类抗生素产品。专利申请201010162588. 2公开了一种制备高纯度比阿培南的方法，其以廉价的 Raney Ni为催化剂，在缓冲溶液或缓冲溶液和有机溶剂的混合溶液中，与Η2进行氢化反应，脱除保护基，然后从反应产物中收集比阿培南。专利申请200610038044. 9公开了一种改进的比阿培南的制备方法，该方法由双 (6，7-二氢-5!1-吡唑并[l，2a] [1，2，4]三氮唑鎗盐_6_基)二硫醚二氯化物与甲磺酸成盐后，可不需过柱层析得到6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-1] [1，2，4]三氮唑鎗的甲磺酸盐， (即侧链甲磺酸盐)，且由侧链甲磺酸盐与双环母核反应制得的缩合物，在氢化制备最终产品时也不用过柱层析就得到终产品比阿培南。目前国内比阿培南基本以进口品种为主，且价格昂贵。因此，研制和开发一种国产的、性能更加优良的比阿培南供临床使用非常必要。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种比阿培南结晶组合物，所提供的比阿培南结晶组合物具有更好的稳定性，且具有更好的药效。本发明第二目的在于提供一种含有上述比阿培南结晶化合物的比阿培南组合物粉针。为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案一种比阿培南结晶化合物，所述的比阿培南结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5. 9°、6. 5°、10. 5°、14.8°、 15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。处显示出特征衍射峰。本发明所提供的比阿培南结晶化合物，其稳定性更为优良，大大提高了患者的用药安全。根据前面所述的比阿培南结晶化合物，所述比阿培南结晶化合物制备包括所述比阿培南结晶化合物的制备包括取比阿培南粗品，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至55 60°C，比阿培南粗品溶清后，加入重量比为O. 5倍活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在55 60°C下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量2. 5 4. I倍的乙醇，搅拌10分钟后匀速滴加体积为比阿培南粗品重量I. 5 I. 9倍的异丙醇，停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速18 22rmp搅拌下15min降温至43 47°C,再转速10 14rmp 搅拌下35min降温至12 16°C，静置10 15小时，过滤，用9 : I乙醇注射用水溶液洗涤2次，每次O. 2 O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物。本发明经过长时间摸索，意外发现只有先将市售现有技术方法制备的比阿培南粗品溶解在水溶液中，加热下先加入乙醇，再以特定速度滴加异丙醇溶液，再配合梯度降温方式，即可获得特殊的结晶形式。本发明的结晶形式具有更好的稳定性，这提高了用药安全。此外，本发明还发现这种结晶形式具有更缓和的血药浓度曲线，生物利用度得以显著提高。根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选所述加热为加热至57°C，所述滤液在57°C下搅拌加入乙醇。根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选比阿培南粗品溶清后，搅拌下加入体积为比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇。根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选所述匀速滴加为在4 5分钟内匀速滴加完毕。根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选所述异丙醇体积为比阿培南重量的I. 7倍。根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选停止加热后搅拌降温为转速 20rmp搅拌下15min降温至45°C,再转速12rmp搅拌下35min降温至14°C。根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选所述静置为静置13小时。本发明经过多次的摸索，发现采取上述优选的重结晶参数时，可以进一步提高产品收率，使得纯度和收率达到最佳。本发明为了进一步提高无菌效果，优选活性炭脱色后用超滤膜过滤。用本发明所述的比阿培南结晶化合物制备的组合物制剂，具有更好的生物利用度和用药安全性。一种含有前面所述比阿培南结晶化合物的比阿培南组合物粉针，所述组合物粉针组分为前面所述比阿培南结晶化合物95 100份，苯甲酸钠O. I I份。本发明还可以进一步优选的是，前面所述比阿培南结晶化合物100份，苯甲酸钠I 份。所述的比阿培南结晶化合物可以参考现有技术任何的粉针制备方法制备，本发明所优选的是(I)在无菌操作室内按处方量准确称取无菌比阿培南和苯甲酸钠，混匀；(2)无菌分装于抗生素玻璃瓶中；(3)加塞、轧盖；(4)成品包装入库并送检。根据给药剂量，本发明的比阿培南结晶化合物可以按照剂量O. 3g/瓶进行分装。所述的无菌分装也为本领域技术人员所公知，即可以采用制药领域中任何的适合的无菌分装操作。本领域技术人员可以根据本发明药物品种及辅料种类选择无菌分装操作。譬如，所用器材的无菌处理可以为将抗生素玻璃瓶经超声波洗瓶机清洗后，用注射用水冲洗后，进入烘箱，350°C以上灭菌5分钟；丁基胶塞先用去离子水预洗、再用注射用水精洗，最后于120°C灭菌干燥2. 5小时，备用；铝塑组合盖先经清洗剂清洗15分钟，接着用注射用水漂洗三次(每次30分钟)， 最后于120°C条件下经2. 5小时灭菌干燥，备用；或者还可以为紫外线照射灭菌。其具体过程也可由本领域技术人员所轻易得到。本发明提供的比阿培南结晶化合物及其组合物粉针具有如下优点(I)本发明的比阿培南结晶化合物稳定性好；(2)本发明的比阿培南结晶化合物生物利用度更高。
图I为本发明比阿培南结晶化合物X衍射图。
具体实施例方式以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。实施例I比阿培南结晶化合物的制备取比阿培南粗品1kg，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至57°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量为比阿培南重量O. 5倍的活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在57°C下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇，搅拌10分钟后，在4 5分钟内匀速滴加体积为比阿培南粗品重量I. 7倍的异丙醇， 停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速20rmp搅拌下15min降温至45°C,再转速12rmp 搅拌下35min降温至14°C，静置13小时，过滤，用9 I乙醇注射用水溶液洗涤2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物，收率94. 7%，HPLC含量为99. 91 %，熔点 220-224°Co得到的比阿培南结晶化合物X射线粉末衍射图谱在5.9°、6.5°、10.5°、 14. 8° ,15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。处显示出特征衍射峰。实施例2比阿培南结晶化合物的制备取比阿培南粗品1kg，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至55°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量为比阿培南重量O. 5倍的活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在55°C下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量2. 5倍的乙醇，搅拌10分钟后，在4 5分钟内匀速滴加体积为比阿培南粗品重量I. 7倍的异丙醇，停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速22rmp搅拌下15min降温至43°C,再转速Ilrmp 搅拌下35min降温至14°C，静置13小时，过滤，用9 I乙醇注射用水溶液洗涤2次，每次O. 2倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物，收率94. 2%,HPLC含量为99. 85%，熔点 220. 2-224。。。得到的比阿培南结晶化合物与实施例I产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例3比阿培南结晶化合物的制备取比阿培南粗品1kg，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至57°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量为比阿培南重量O. 5倍的活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在57°C下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量4. I倍的乙醇，搅拌10分钟后，在4 5分钟内匀速滴加体积为比阿培南粗品重量I. 7倍的异丙醇， 停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速19rmp搅拌下15min降温至46°C,再转速13rmp 搅拌下35min降温至12°C，静置15小时，过滤，用9 I乙醇注射用水溶液洗涤2次，每次O. 2倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物，收率94. 6%，HPLC含量为99. 72%，熔点 220. 1-223. 8。。。得到的比阿培南结晶化合物与实施例I产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例4比阿培南结晶化合物的制备取比阿培南粗品1kg，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至56°C ;比阿培南粗品溶清后，加入重量为比阿培南重量O. 5倍的活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在56°C下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量3. 7倍的乙醇，搅拌10分钟后，在4 5分钟内匀速滴加体积为比阿培南粗品重量I. 9倍的异丙醇， 停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速18rmp搅拌下15min降温至47°C,再转速14rmp 搅拌下35min降温至16°C，静置12小时，过滤，用9 : I乙醇注射用水溶液洗涤2次，每次O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物，收率95. I %，HPLC含量为99. 67 %，熔点 220. 2-224. I。。。得到的比阿培南结晶化合物与实施例I产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例5比阿培南结晶化合物的制备取比阿培南粗品1kg，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至58°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量为比阿培南重量O. 5倍的活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在58°C下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量3. O倍的乙醇，搅拌10分钟后，在4 5分钟内匀速滴加体积为比阿培南粗品重量I. 5倍的异丙醇， 停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速20rmp搅拌下15min降温至45°C,再转速IOrmp 搅拌下35min降温至15°C，静置14小时，过滤，用9 I乙醇注射用水溶液洗涤2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物，收率93. 0%,HPLC含量为99. 90%，熔点 220. 3-223. 9。。。得到的比阿培南结晶化合物与实施例I产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。
实施例6比阿培南结晶化合物的制备取比阿培南粗品1kg，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至60°C ;比阿培南粗品溶清后，加入重量为比阿培南重量O. 5倍的活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在60°C下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇，搅拌10分钟后，在4 5分钟内匀速滴加体积为比阿培南粗品重量I. 7倍的异丙醇， 停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速22rmp搅拌下15min降温至43°C,再转速IOrmp 搅拌下35min降温至15°C，静置10小时，过滤，用9 I乙醇注射用水溶液洗涤2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物，收率94. 5%，HPLC含量为99. 86%,熔点 220-223. 8。。。得到的比阿培南结晶化合物与实施例I产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。实施例7比阿培南组合物粉针的制备取实施例I制备的比阿培南结晶化合物500g，苯甲酸钠5g，紫外灭菌，混匀，按照规格O. 3g/瓶，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。实施例8比阿培南组合物粉针的制备取实施例I制备的比阿培南结晶化合物lOOOg，苯甲酸钠50g，紫外灭菌，混匀，按照规格O. 3g/瓶，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。实施例9比阿培南组合物粉针的制备取实施例2制备的比阿培南结晶化合物500g，苯甲酸钠O. 5g，紫外灭菌，混匀，按照规格O. 3g/瓶，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。实施例10比阿培南组合物粉针的制备取实施例3制备的比阿培南结晶化合物lOOOg，取苯甲酸钠5g，混匀，按照规格0. 3g/瓶，无菌分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。试验例1，本试验例检测了本发明所提供的比阿培南结晶化合物的稳定性。本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下表I、加速试验结果
I个月2个月3个月6个月12个月I99. 91%99. 90%99. 84%99. 62%99. 01%299. 85%99. 83%99. 72%99. 45%98. 89%399. 73%99. 68%99. 54%99. 27%98. 21%499. 70%99. 64%99. 48%99. 20%97. 94%599. 90%99. 88%99. 72%99. 43%98. 37%表2、长期试验结果
权利要求
1.一种比阿培南结晶化合物，其特征在于，所述的比阿培南结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.9°、6.5°、.10.5° ,14. 8° ,15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。 处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求I所述的比阿培南结晶化合物，其特征在于，所述比阿培南结晶化合物的制备包括取比阿培南粗品，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至 55 60°C，比阿培南粗品溶清后，加入重量比为O. 5倍活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在 55 60°C下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量2. 5 4. I倍的乙醇，搅拌10分钟后匀速滴加体积为比阿培南粗品重量I. 5 I. 9倍的异丙醇，停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速18 22rmp搅拌下15min降温至43 47°C,再转速10 14rmp搅拌下35min降温至12 16°C，静置10 15小时，过滤，用9 I乙醇注射用水溶液洗涤2次，每次O. 2 O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物。
3.根据权利要求2所述的比阿培南结晶化合物，其特征在于，所述加热为加热至57°C， 所述滤液在57°C下搅拌加入乙醇。
4.根据权利要求2所述的比阿培南结晶化合物，其特征在于，比阿培南粗品溶清后，搅拌下加入体积为比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇。
5.根据权利要求2所述的比阿培南结晶化合物，其特征在于，所述匀速滴加为在4 5 分钟内匀速滴加完毕。
6.根据权利要求2所述的比阿培南结晶化合物，其特征在于，所述异丙醇体积为比阿培南重量的I. 7倍。
7.根据权利要求2所述的比阿培南结晶化合物，其特征在于，停止加热后搅拌降温为转速20rmp搅拌下15min降温至45°C,再转速12rmp搅拌下35min降温至14°C。
8.根据权利要求2所述的比阿培南结晶化合物，其特征在于，所述静置为静置13小时。
9.一种含有权利要求I所述比阿培南结晶化合物的比阿培南组合物粉针，其特征在于，所述组合物粉针组分为权利要求I所述比阿培南结晶化合物95 100份，苯甲酸钠.O.I I份。
全文摘要
本发明涉及一种比阿培南结晶化合物，所述的比阿培南结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.9°、6.5°、10.5°、14.8°、15.6°、16.3°、17.4°、19.8°、22.9°、23.7°、25.1°、28.4°和34.7°处显示出特征衍射峰。本发明还涉及一种含有所述比阿培南结晶化合物的比阿培南组合物粉针，所述组合物粉针组分为所述比阿培南结晶化合物95～100份，苯甲酸钠0.1～1份。
文档编号C07D519/06GK102584862SQ20111036261
公开日2012年7月18日 申请日期2011年11月16日 优先权日2011年11月16日
发明者刘新泉, 刘明霞, 朱全明 申请人:山东罗欣药业股份有限公司