专利名称：一种制备噻唑-4-甲酸的方法
技术领域：
本发明一种制备噻唑-4-甲酸的方法，属于精细化工中间体合成的技术领域。
背景技术：
噻唑-4-甲酸为合成噻苯咪唑的关键中间体，噻苯咪唑是最早研制的苯并咪唑类药物之一，1968年由美国默沙东公司开发成功，噻苯咪唑应用很广，主要作为抗寄生虫药物、杀菌剂和保鲜剂被广泛使用。李淑琏等报道的合成工艺，以丙酮酸为原料，经溴化制备溴代丙酮酸，然后和硫代甲酰胺环化制备噻唑-4-甲酸，也可由二氯丙酮与硫代甲酰胺反应制备噻唑-4-甲酸，再与邻苯二胺环合制备噻苯咪唑。该方法过程较复杂、污染较严重、反应收率较低。Houssin, Raymond等报道的合成工艺，以溴代丙酮酸酯和硫脲环化缩合制备氨基噻唑-4-甲酸乙酯；氨基噻唑-4-甲酸乙酯经溴化制备溴代噻唑-4-甲酸乙酯，然后经过催化加氢脱溴生成噻唑-4-甲酸乙酯，对其进行水解制的噻唑-4-甲酸。该方法过程较复杂、 污染较严重、反应收率较低。
发明内容
本发明在现代有机合成的基础上，简化了实验步骤，降低了成本，原料价廉易得， 溶剂易回收，在保证产品质量和收率的前提下，减少了污染物的生成量和能源的浪费。本发明的一种制备噻唑-4-甲酸的方法，按照下述步骤进行
(1)缩合反应以L-半胱氨酸盐酸盐为原料，采用一锅煮工艺，向其中加水，搅拌均勻后，加入质量浓度为37、0%的甲醛溶液，室温搅拌反应8 h，再向其中加入吡啶调节pH至中性，过滤，干燥，得到粗品；再用水-乙醇溶液重结晶，得到噻唑烷-4-甲酸。(2)酯化反应以噻唑烷-4-甲酸为原料，向其中加入甲醇，搅拌均勻后开始通入干燥的氯化氢气体，至饱和，室温搅拌反应12 h，向其中加入乙醚，有白色片状晶体析出，抽滤干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯盐酸盐，脱盐酸盐后得到噻唑烷-4-甲酸甲酯；
(3)氧化反应以噻唑烷-4-甲酸甲酯为原料，向其中加乙腈，搅拌均勻后，缓慢加入 MnO2,6(T10(TC搅拌反应对-7池，冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑-4-甲酸甲
(4)水解反应以噻唑-4-甲酸甲酯为原料，向其中加入质量浓度10%的氢氧化钠水溶液，加热至回流lh，冷却，置冰浴中加入HCl溶液，酸化至pH=3，待析出固体，抽滤用少量水洗涤，烘干后得到噻唑-4-甲酸。其中步骤(1)中所述缩合反应中η (L-半胱氨酸盐酸盐):η (甲醛)=1:1.05 1:1. 4 (摩尔比)，反应过程中用水作溶剂，η (L-半胱氨酸盐酸盐):η (水)=1:5 1:8 (摩尔比)， 水-乙醇溶液的体积比为1 广1:1. 5。其中步骤(2)中所述酯化反应中η (噻唑烷-4-甲酸)m (甲醇)=1 35 1 45 (摩尔比)；n (噻唑烷-4-甲酸):n (乙醚)=1:47. 5 1:97. 5 (摩尔比)；氯化氢气体通入至饱和状态。其中步骤(3)中所述氧化反应中η (噻唑烷-4-甲酸甲酯)n (MnO2) =1:20^1:26 (摩尔比)，n (噻唑烷-4-甲酸甲酯):n (乙腈)=1:200 1:230 (摩尔比)，反应时间为24 72h， 反应温度为6(T80°C。其中步骤(4)中所述水解反应中n(噻唑-4-甲酸甲酯):n(氢氧化钠)=1:2. (Tl :2. 9 (摩尔比)。
本发明的优点主要体现在以下方面
1.该工艺采用廉价易得的L-半胱氨酸盐酸盐为原料，经缩合，酯化，氧化，水解制的产品，简化了操作程序，降低了操作成本。2.该工艺采用MnA为氧化剂，乙腈作溶剂，反应条件温和。本发明与现有的合成路线相比具有反应条件温和、操作简单、转化率高、选择性好、工艺简单清洁的优点。
图1本发明产品噻唑-4-甲酸的IH NMR图谱， 图2本发明产品噻唑-4-甲酸的质谱图谱。
具体实施例方式
下面的实例将对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。实施例1 步骤一
在150 mL单口烧瓶中加入25.0 g (0.14 mol ) L-半胱氨酸盐酸盐，20 mL水，室温搅拌5 min，溶液呈白色透明，再向其中加入16. 1 mL ( 0. 192mol ) 37 40 %甲醛溶液， 继续反应8 h停止反应。向溶液中加入13 mL ( 0. 16 mol )99 %吡啶溶液，搅拌，有白色固体析出。冷却后过滤，滤饼用体积比为水/乙醇=1 1溶液重结晶，干燥，得白色针状晶体噻唑烷-4-甲酸16. lg，收率85%。m.p. 191 192°C (文献值191°C 192°C)。步骤二
在干燥的圆底烧瓶中，加入10. 00 g(0.075mol)噻唑烷-4-甲酸，120 mL(2.96mol)甲醇，持续通入干燥HCl气体，至饱和。室温反应12h停止反应，加入200 mL(1.92mol)乙醚， 有白色片状晶体析出，抽滤干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯盐酸盐，脱盐酸盐后得噻唑烷-4-甲酸甲酯9. 84g，收率89%。步骤三
在250mL四口烧瓶中加入3. 0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。80°C搅拌反应48h。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑_4_甲酸甲酯2. 36 g，收率80. 8%。步骤四
在IOOmL三口烧瓶中加入2. Og (0. 014mol) 噻唑-4-甲酸甲酯和12mL (0. 03mol) 10%的氢氧化钠水溶液，加热回流1 h，冷却，置冰浴中加入6 mol/L的HCl溶液，酸化至 pH=3，待析出固体，抽滤，用少量水洗涤。烘干，得到产品噻唑-4-甲酸1.72g，收率95.6%。 m.p· 196 197°C (文献值195 199°C )。实施例2步骤一，步骤二，同实施例1 步骤三
在250 mL四口烧瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，35g (0. 40mol)。80°C搅拌反应48h。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑_4_甲酸甲酯 2. 07 g，收率 70. 8%。步骤四同实施例1 实施例3
步骤一，步骤二，同实施例1 步骤三
在250 mL四口烧瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，30g (0.35mol)Mn02。80°C搅拌反应48h。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑_4_甲酸甲酯1.88g，收率64. 3%。步骤四同实施例1 实施例4
步骤一，步骤二，同实施例1 步骤三
在250mL四口烧瓶中加入3. 0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。80°C搅拌反应Mh。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑_4_甲酸甲酯1. Hg，收率39%。步骤四同实施例1 实施例5
步骤一，步骤二，同实施例1
在250mL四口烧瓶中加入3. 0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。80°C搅拌反应72h。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑_4_甲酸甲酯2. 38 g，收率81.4%。步骤四同实施例1 实施例6
步骤一，步骤二，同实施例1 步骤三
在250mL四口烧瓶中加入3. Og (0. 02mol)噻唑烷_4_甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。70°C搅拌反应48h。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑_4_甲酸甲酯1.98g，收率67. 8%。步骤四同实施例1 实施例7
步骤一，步骤二，同实施例1 步骤三
在250 mL四口烧瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g (0.46mol)Mn02。60°C搅拌反应48h。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑_4_甲酸甲酯1.73 g，收率59. 2%。
5
步骤四同实施例1 实施例8
步骤一，步骤二，同实施例1 步骤三
在250 mL四口烧瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，165 mL乙腈，40 g (0.46mol) 300°C活化500min后的Mn02。80°C搅拌反应60 h。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑-4-甲酸甲酯2. 15 g，收率73. 6%。步骤四同实施例1 实施例9
步骤一，步骤二，同实施例1 步骤三
在250 mL四口烧瓶中加入3.0 g (0. 02mol)噻唑烷-4-甲酸甲酯，185 mL乙腈，40 g (0. 46mol)300°C活化500min后的Mn02。80°C搅拌反应72h。冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑-4-甲酸甲酯2. 35 g，收率80. 4%。步骤四同实施例1 实施例10
步骤一
在150 mL单口烧瓶中加入25.0 g (0.14 mol ) L-半胱氨酸盐酸盐，15 mL水，室温搅拌5 min，溶液呈白色透明，再向其中加入16. 1 mL ( 0. 192mol ) 37 40 %甲醛溶液， 继续反应8 h停止反应。向溶液中加入13 mL ( 0. 16 mol )99 %吡啶溶液，搅拌，有白色固体析出。冷却后过滤，滤饼用体积比为水/乙醇=1 1溶液重结晶，干燥，得白色针状晶体噻唑烷-4-甲酸14. 7g，收率78%。m.p. 191 192°C (文献值191°C 192°C )。步骤二，步骤三，步骤四同实施例1 实施例11
步骤一
在150 mL单口烧瓶中加入25.0 g (0.14 mol ) L-半胱氨酸盐酸盐，20 mL水，室温搅拌5 min，溶液呈白色透明，再向其中加入14 mL ( 0. 168mol ) 37 40 %甲醛溶液，继续反应8 h停止反应。向溶液中加入13 mL ( 0. 16 mol )99 %吡啶溶液，搅拌，有白色固体析出。冷却后过滤，滤饼用体积比为水/乙醇=1 1溶液重结晶，干燥，得白色针状晶体噻唑烷-4-甲酸 12. 2g，收率 64. 7%。m. p. 191 192°C (文献值 191°C 192°C )。步骤二，步骤三，步骤四同实施例1 实施例12
步骤一
在150 mL单口烧瓶中加入25.0 g (0.14 mol ) L-半胱氨酸盐酸盐，20 mL水，室温搅拌5 min，溶液呈白色透明，再向其中加入16. 1 mL ( 0. 192mol ) 37 40 %甲醛溶液， 继续反应8 h停止反应。向溶液中加入13 mL ( 0. 16 mol )99 %吡啶溶液，搅拌，有白色固体析出。冷却后过滤，滤饼用体积比为水/乙醇=1 1.2溶液重结晶，干燥，得白色针状晶体噻唑烷-4-甲酸11. 5g，收率60. 7%。m.p. 191 192°C (文献值191°C 192°C)。步骤二，步骤三，步骤四同实施例1实施例13 步骤一同实施例1
步骤二
在干燥的圆底烧瓶中，加入10.00 g (0.075mol)噻唑烷-4-甲酸，120 mL甲醇，持续通入干燥HCl气体，至饱和。室温反应12h停止反应，加入100 mL (0. 96mol)乙醚，有白色片状晶体析出，抽滤干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯盐酸盐，脱盐酸盐后得噻唑烷-4-甲酸甲酯 4. 92g,收率 44. 5%ο步骤三步骤四同实施例1 实施例14
步骤一同实施例1 步骤二
在干燥的圆底烧瓶中，加入10. 00 g (0. 075mol)噻唑烷-4-甲酸，136. 5mL (3. 37mol) 甲醇，持续通入干燥HCl气体。室温反应12h停止反应，加入200 mL (1. 92mol)乙醚，有白色片状晶体析出，抽滤干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯盐酸盐，脱盐酸盐后得噻唑烷-4-甲酸甲酯 9. 85g,收率 89%ο步骤三，步骤四同实施例1 实施例15
步骤一，步骤二，步骤三同实施例1 步骤四
在IOOmL三口烧瓶中加入2. Og (0. 014mol) 噻唑-4-甲酸甲酯和16mL (0. 04mol) 10%的氢氧化钠水溶液，加热回流1 h，冷却，置冰浴中加入6 mol/L的HCl溶液，酸化至 pH=3，待析出固体，抽滤，用少量水洗涤。烘干，得到产品噻唑-4-甲酸1.61g，收率89.4%。 m.p· 196 197°C (文献值195 199°C )。噻唑-4-甲酸的结构表征(见说明书附图1和2) MS m/z :129 [M]+, 112 [Μ-0Η] +，85 [M-C00H]+
1H 匪R (C3H6O) δ 8. 468 (s, 1H, N=C-H)，9. 086 (s, 1H, C=C-H)。
权利要求
1. 一种制备噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于按照下述步骤进行(1)缩合反应以L-半胱氨酸盐酸盐为原料，采用一锅煮工艺，向其中加水，搅拌均勻后，加入质量浓度为37、0%的甲醛溶液，室温搅拌反应8 h，再向其中加入吡啶调节pH至中性，过滤，干燥，得到粗品；再用水-乙醇溶液重结晶，得到噻唑烷-4-甲酸；(2)酯化反应以噻唑烷-4-甲酸为原料，向其中加入甲醇，搅拌均勻后开始通入干燥的氯化氢气体，至饱和，室温搅拌反应12 h，向其中加入乙醚，有白色片状晶体析出，抽滤干燥得噻唑烷-4-甲酸甲酯盐酸盐，脱盐酸盐后得到噻唑烷-4-甲酸甲酯；(3)氧化反应以噻唑烷-4-甲酸甲酯为原料，向其中加乙腈，搅拌均勻后，缓慢加入 MnO2,6(T10(TC搅拌反应对-7池，冷却后过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到噻唑-4-甲酸甲(4)水解反应以噻唑-4-甲酸甲酯为原料，向其中加入质量浓度10%的氢氧化钠水溶液，加热至回流lh，冷却，置冰浴中加入HCl溶液，酸化至pH=3，待析出固体，抽滤用少量水洗涤，烘干后得到噻唑-4-甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于其中步骤(1)中所述缩合反应中摩尔比计L-半胱氨酸盐酸盐甲醛=1 1. 05^1 1. 4，反应过程中用水作溶剂，η摩尔比计L-半胱氨酸盐酸盐水=1 5 1 8，水-乙醇溶液的体积比为1 广1 1. 5。
3.根据权利要求1所述的一种制备噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于其中步骤(2)中所述酯化反应中摩尔比计噻唑烷-4-甲酸η甲醇=1:35 1:45 ；摩尔比计噻唑烷-4-甲酸 乙醚=1:47. 5^1:97. 5 ；氯化氢气体通入至饱和状态。
4.根据权利要求1所述的一种制备噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于其中步骤(3)中所述氧化反应中摩尔比计噻唑烷-4-甲酸甲酉旨Mr^2=I :2(Tl: 26，摩尔比计噻唑烷-4-甲酸甲酯乙腈=1 200 1 230，反应时间为24 72h，反应温度为60^80°C。
5.根据权利要求1所述的一种制备噻唑-4-甲酸的方法，其特征在于其中步骤(4)中所述水解反应中摩尔比计噻唑-4-甲酸甲酯氢氧化钠=1:2. (Tl :2. 9。
全文摘要
本发明一种制备噻唑-4-甲酸的方法，属于精细化工中中间体合成的技术领域。制备步骤如下以L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛为起始原料，经缩合，酯化得到噻唑烷-4-甲酸甲酯，再在MnO2作用下氧化合成噻唑-4-甲酸甲酯，水解得到噻唑-4-甲酸。本发明的优点是采用价廉易得的L-半胱氨酸盐酸盐为原料，经缩合，酯化，氧化，水解值得产品，简化操作程序，降低生产成本。本发明具有反应条件温和、操作简单、转化率高、选择性好、工艺简单清洁的优点。
文档编号C07D277/56GK102372680SQ201110360259
公开日2012年3月14日 申请日期2011年11月15日 优先权日2011年11月15日
发明者吕新宇, 吴增辉, 邱滔 申请人:常州大学