专利名称：(2r)-1-(2-甲基-3-(甲氧基(甲基)氨基)-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及(2R)-l-(2-甲基-3-(甲氧基(甲基)氨基)-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸及其制备方法和应用。
背景技术：
在被称为抗生素“黄金时代”的20世纪五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，这一数字到1999年上升到了 2000万。病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。目前，细菌耐药性问题已经非常严重。在发达国家，有5% 10%的住院病人发生过一次或更多的感染。美国每年发生医院感染的患者约为200万，死亡90000人，经济损失达45亿 57亿美元。在发展中国家，发生医院感染的危险要高出发达国家2倍 20倍。我国医院感染发生率为6%左右，但漏报率很高，可达50%以上，致死率尚不清楚。主要感染部位依次为下呼吸道、泌尿道及手术切口感染等。2010年8月，著名医学杂志《柳叶刀》报道了一例对所有内酰胺类抗菌药物耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)编码的一种新型金属β _内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属内酰胺酶(NDM-1，New Delhimetallo-β -lactamase-1)。根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2% -13%，主要菌种为大肠埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobacter cloac ae)、变形杆菌(Proteus species)、弗劳地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普罗威登菌(Providencia Ewing)等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。由于产NDM-1细菌的蔓延十分迅速，有关产NDM-1细菌感染治疗的临床和基础研究还较少。目前已经阐明NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β_内酰胺酶相t匕，NDM-1具有能够水解几乎所有的β -内酰胺类抗生素，且耐受大多数β -内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1的存在是导致NDM-1超级细菌几乎对所有β -内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。NDM-1能轻易地从一种细菌跳到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性病毒结合，变成无法医治的人传人病毒，并且NDM-1是一种多重抗药性细菌，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发能够抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物迫在眉睫。
发明内容
为了寻找高效抑制NDM-1活性的药物，本发明提供了式I化合物
权利要求
1.式I化合物，
2.式Ia化合物，
3.式Ib化合物，
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于式I化合物是权利要求2所述的式Ia化合物和权利要求3所述的式Ib化合物的差向异构体混合物。
5.一种制备权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括下列步骤: a.由2-甲基-3-卤代丙酸发生酯化反应生成2-甲基-3-卤代丙酸酯； b.由2-甲基-3-卤代丙酸酯与0，N-二甲基羟胺发生缩合反应生成3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸酯； c.由3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸酯发生去酯化反应生成3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸； d.由(2R)-吡咯烷-2-羧酸发生酯化反应，生成(2R)-吡咯烷-2-羧酸酯； e.由3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸和(2R)-吡咯烷-2-羧酸酯发生缩合反应生成(2R)-1-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-2-甲基-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸酯；以及 f.然后发生去酯化反应,生成式I化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，包括下列步骤: a.由2-甲基-3-溴丙酸在甲醇中与二氯亚砜发生酯化反应生成2-甲基-3-溴丙酸甲酷； b.由2-甲基-3-溴丙酸酯在冰浴条件下与O，N-二甲基羟胺在Et3N的存在下发生缩合反应生成3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸甲酯； c.由3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸甲酯在甲醇和氢氧化钠的作用下发生去酯化反应生成3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸； d.由(2R)-吡咯烷-2-羧酸在甲醇中与二氯亚砜发生酯化反应，生成(2R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯； e.由3-甲氧基(甲基)氨基-2-甲基-丙酸和(2R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯在4-甲基吗啡啉、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下发生缩合反应生成(2R)-1-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-2-甲基-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；以及 f.然后在甲醇和氢氧化钠的作用下发生去酯化反应，生成式I化合物。
7.—种药物组合物，包含权利要求1所述的式I化合物,其中式I化合物是权利要求2所述的式Ia化合物和权利要求3所述的式Ib化合物的差向异构体混合物。
8.一种药物组合物，包含权利要求2或3所述的化合物。
9.权利要求1至3任意一项 所述的化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，所述细菌是产新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)耐药细菌。
全文摘要
本发明提供了式I化合物该化合物的化学名称为(2R)-1-(3-(甲氧基(甲基)氨基-2-甲基)-丙酰基)吡咯烷-2-羧酸，是差向异构体混合物。式I化合物具有良好的抑制NDM-1活性的作用，其IC50值为33.94±9.3μM。
文档编号C07D207/16GK103159660SQ20111041016
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月8日 优先权日2011年12月8日
发明者饶子和, 陈悦, 郭宇, 周红刚, 白翠改, 李宁宁, 徐寅通, 夏强, 娄智勇, 杨诚 申请人:天津市国际生物医药联合研究院, 南开大学药学院