专利名称：复合药物组合物以及对神经退行性疾病相关的疾病或病症进行治疗的方法
技术领域：
本发明涉及复合药物组合物以及对多发性硬化症和其它神经退行性疾病及与神经感染相关的疾病或病症进行治疗的方法。
背景技术：
多发性硬化症或MS是一种影响大脑和脊髓导致丧失肌肉控制、平衡和知觉(例如麻木)的慢性疾病。目前，MS的确切病因仍然未知，但是研究者认为可能涉及数种因素的组合。据认为，可能在导致MS发病的 特定外部因素存在的情况下，MS发生于遗传易感性个体中。目前广泛接受的是，MS涉及一种自身免疫过程——人体免疫系统的异常应答，该异常应答针对中枢神经系统(CNS——大脑、脊髓和视神经)的髓鞘质(myelin)(包围并隔离神经纤维的脂肪鞘)。随着疾病的发展，MS导致髓鞘质变薄或彻底丧失、神经元延伸或轴突的切断(横切)。当髓鞘质丧失时，神经元将不能再有效地传导电信号。一种称为髓鞘再生的修复过程发生于疾病的早期阶段，但是细胞的髓鞘(myelin sheath)不能被完全重建。反复发作导致有效的髓鞘再生作用不断减少，直至在受损轴突周围形成疤痕状斑块。除了脱髓鞘，该疾病的另一病理特征为炎症。根据严格的免疫学解释，炎症过程由T细胞(一种淋巴细胞)引起。淋巴细胞为在机体防御中起重要作用的细胞。在MS中，T细胞通过血脑屏障进入大脑。据认为，T细胞将髓鞘质识别为异体物质并对其进行攻击从而引发炎症过程，刺激其它免疫细胞和可溶性因子(如细胞因子和抗体)。一些研究者认为，除自身免疫紊乱外，感染可能会在某种程度上引发免疫系统对神经细胞的攻击。在本质上认为，引起初次感染的病毒(或细菌)“看起来”像神经细胞。免疫系统生成T细胞来抵抗病毒。感染过后，这些T细胞仍留在体内，并且当它们“看见”神经细胞时会发生错乱，误把神经细胞当作侵入物。结果造成个人的免疫系统攻击神经系统。主要有四种类型的MS。1.复发/缓解型(RRMS):其特点是复发期间可出现新症状且旧症状重现或恶化。2.继发进展型(SPMS):其特点是在复发之间疾病逐渐恶化。3.进展复发型多发性硬化症(PRMS):这一形式的MS遵循从发作起不时复发的进展过程。4.原发进展型(PPMS):这一类型的MS的特点是疾病从其发作起逐步发展而无任何缓解。目前对于MS尚无已知的治愈方法。然而，存在能缓和病情的疗法。治疗的目标为控制症状。已经将改变免疫系统的药物(例如干扰素)用于对多发性硬化症进行处理。干扰素是由免疫系统细胞产生并用于与其它细胞进行联系的蛋白信使。干扰素有不同的类型，例如a、0和Y。所有干扰素均具有调节免疫系统的能力，并在抵御包括病毒在内的入侵物中发挥重要作用。各干扰素所起的功能不同，但是其功能相重叠。已发现，P干扰素可用于处理多发性硬化症。对用于治疗MS及相关症状的、具有期望疗效的新型药物产品存在持续需求。本专利申请的发明人Dr.0leg 1.Epshtein已发现了经顺势疗法技术强化的极度稀释形式(或极低形式)抗体(活性强化形式，activated potentiated form)的治疗效果。美国专利号7，582，294公开了通过给予抗前列腺特异性抗原(PSA)的、顺势疗法活性形式的抗体来治疗良性前列腺增生症(Benign Prostatic Hyperplasia)或前列腺炎(prostatitis)的药剂。S-100蛋白是主要在脑灰质中(主要在神经胶质细胞和施旺细胞中)发现的细胞质酸性钙结合蛋白。所述蛋白质以由两种免疫学上不同的亚基(a和￠)组成的多种均二聚体或异二聚体异构体存在。已经提出将S-100蛋白用作诊断的辅助，并用于对脑病变和由于脑损伤(如中风)而造成的神经伤害进行评价。Yardan等，Usefulness of S100BProtein in Neurological Disorders, J Pak Med Assoc Vol.61，N0.3，2011 年 3 月，以引用的方式将其内容并入本文。已证明极低剂量的抗s-100蛋白抗体具有抗焦虑(anxiolytic)、抗衰弱(ant1-asthenic)、抗攻击(ant1-aggressive)、应激保护(stress-protective)、抗缺氧(ant1-hypoxic)、抗局部缺血(ant1-1schemic)、神经保护(neuroprotective)和促智(nootropic)活性。参见 Castagne V.等，Antibodies to SlOOproteins haveanxiolytic-1 ike activity at ultra-low doses in the adult rat, J PharmPharmacol.,2008,60(3):309-16 ；Epstein 0.1.,Antibodies to calcium-binding S100Bprotein block the conditioning of long-term sensitization in the terrestrialsnail, Pharmacol Biochem Behav., 2009,94 (I):37-42 ；Voronina T.A.等，第 8 章，Antibodies to S-1OOprotein in anxiety-depressive disorders in experimentaland clinical conditions, In “Animal models in biological psychiatry”， KalueffA.V.N-Y 著，“Nova Science Publishers, Inc.”，2006，第 137-152 页；以引用的方式将上述文献内容全部并入本文。极低剂量的抗Y干扰素抗体已显示出可用于对病毒起源疾病进行治疗和治疗性预防。参见美国专利号7，572，441，以引用的方式将其内容整体并入本文。
发明内容
在一个方面，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。在一个变型中，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体，其中，抗体针对的是整个Y干扰素或其片段。在一个变型中，本发明提供了复合药物组合物，所述复合药物组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体，其中，所述抗S-100蛋白抗体是针对整个s-100蛋白或其片段的抗体。在一个变型中，本发明这一方面的复合药物组合物包含活性强化形式的抗Y干扰素抗体，所述抗Y干扰素抗体处于浸溃至固态载体上的(C12、C30和C50)或(C12、C30和C200)顺势疗法稀释液(homeopathic dilutions)的混合物形式。活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于可随后浸溃至固态载体上的(C12、C30和C50)或(C12、C30和C200)顺势疗法稀释液的混合物形式。在另一变型中，本发明这一方面的复合药物组合物包含活性强化形式的抗S-100蛋白抗体，所述抗s-100蛋白抗体处于浸溃至固态载体上的(C12、C30和C50)或(C12、C30和C200)顺势疗法稀释液的混合物形式。活性强化形式的抗Y干扰素抗体处于可随后浸溃至固态载体上的(C12、C30和C50)或(C12、C30和C200)顺势疗法稀释液的混合物形式。优选地，活性强化形式的抗Y干扰素抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体，更优选为多克隆抗体。在本发明这一方面的一个变型中，活性强化形式的抗Y干扰素抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。优选地，活性强化形式的抗S-100蛋白抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体，更优选为多克隆抗体。本发明这一方面的一个变型中，活性强化形式的抗s-100蛋白抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。特别在考虑之列的是竖直振荡(vertical shaking)。在另一方面，本发明提供了通过给予如下物质对患有多发性硬化症的患者进行治疗的方法:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。优选地，活性强化形式的抗Y干扰素抗体和活性强化形式的抗S-100蛋白抗体以复合药物组合物的形式给药。在另一方面，本发明提供了通过给予复合药物组合物来显著延缓患有多发性硬化症的患者中症状发作的方法，其中，所述组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。在另一方面，本发明进一步提供了通过给予复合药物组合物从而在患有多发性硬化症的患者中降低复发出现频率的方法，其中，所述组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。在本发明的一个变型中，提供了将活性强化形式的抗Y干扰素抗体以1-2单位剂型给药、以及将活性强化形式的抗s-100蛋白抗体以1-2单位剂型给药，各剂型每日给药1-4次。优选地，将1-2 单位剂型的各活性强化形式抗体每日给药2次。在本发明这一方面的优选变型中，提供了将复合药物组合物以1-2单位剂型给药，各剂型每日给药1-4次，所述组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。优选地，以1-2单位剂型每日给药2次。在本发明这一方面的另一优选变型中，组合物以I单位剂型给药，优选每日给药2次，所述组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。
图1说明了多发性硬化症发病机制中的免疫应答。图2显示出了临床症状发作的平均天数。图3显示出了疾病的严重程度(分数)。图4显示出了不同阶段的疾病严重程度(分数)。图5显示出了复发出现频率。
具体实施例方式参考所附的权利要求书对本发明进行限定。考虑到权利要求书，下述术语汇编提供了有关定义。本文所使用的术语“抗体”意味着特异性地结合至另一分子的特定空间和极性结构、并因此被定义为与另一分子的特定空间和极性结构互补的免疫球蛋白。权利要求书中所列举的抗体可包括完全免疫球蛋白或其片段，可为天然抗体、多克隆抗体或单克隆抗体，并可包括多个类及同种型，例如IgA、IgD、IgE、IgGl、IgG2a、IgG2b和IgG3、IgM等。免疫球蛋白的片段可包括Fab、Fv和F(ab' )2以及Fab'等。单数“抗体(antibody) ”包括复数“抗体(antibodies) ”。相对于本文所列举的抗体，术语“活性强化形式”或“强化形式”分别用于表示任意的抗体初始溶液的顺势疗法强化产物。“顺势疗法强化”表示利用顺势疗法的方法对有关物质的初始溶液赋予顺势疗法效力(potency)。尽管不限于此，但是“顺势疗法强化”可包括例如结合外部处理、尤其是竖直(机械)振荡的重复的连续稀释。换句话说，根据顺势疗法技术，对抗体的初始溶液进行连续的重复稀释并对每次获得的溶液进行多次竖直振荡。抗体处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。制备各组分(即抗体溶液)的优选过程为:使用抗体初级基质溶液(primarymatrix solution)(原始ET剂，mother tincture)分别被稀释 10012、1003CI 和 IOO200 倍的 3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍的顺势疗法稀释液(C12、C30和C200)；或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、1003°和1005°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍的顺势疗法稀释液(C12、C30和C50)。在美国专利号7，572，441和7，582，294中描述了顺势疗法强化的实例，以引用的方式将其内容整体并入本文并用于所述目的。同时，术语“活性强化形式”用在权利要求书中，术语“极低剂量”用在实施例中。术语“极低剂量”在通过研究和使用顺势疗法稀释和强化形式的物质而产生的领域中成为行业术语。术语“极低剂量”意味着完全支持并与权利要求书中所使用的术语“活性强化”形式基本上同义。换句话说，当存在三个因素时，抗体处于“活性强化”或“强化”形式。首先，“活性强化”形式的抗体为顺势 疗法领域广泛接受的制备方法的产品。其次，“活性强化”形式的抗体必须具备通过现代药物学广泛接受的方法确定的生物活性。第三，“活性强化”形式的抗体所表现出的生物活性不能由顺势疗法方法终产物中的抗体分子形式的存在加以解释。例如，抗体的活性强化形式可通过使处于分子形式的初始独立抗体经受伴以外部作用(如机械振荡)的连续多重稀释而制备。浓度降低过程中的外部处理还可通过例如暴露至超声、电磁或其它物理因素来完成。V.Schwabe, “Homeopathic medicines”, M., 1967,美国专利号7，229，648和4，311，897 (以引用的方式将其内容整体并入本文并用于所述目的)描述了顺势疗法领域中广泛接受的顺势疗法强化方法。这一过程使得初始分子形式抗体的分子浓度均匀降低。重复这一过程直至获得期望的顺势疗法效力。对于单独的抗体，可通过将中间稀释液在期望的药理学模型中进行生物测试来确定所需的顺势疗法效力。尽管不限于此，但是“顺势疗法强化”可包括例如与外部处理、尤其是竖直(机械)振荡相结合的重复的连续稀释。换句话说，根据顺势疗法技术，对抗体的初始溶液进行连续的重复稀释并对每次获得的溶液进行多次竖直振荡。抗体处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。制备各组分(即抗体溶液)的优选过程为:使用抗体初级基质溶液(原始酊剂)分别被稀释10012、1003°和1002°°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍的顺势疗法稀释液C12、C30和C200 ;或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、1003°和1005°倍的3种水稀释液或水-醇稀释液的混合物，相当于百倍的顺势疗法稀释液C12、C30和C50。例如在美国专利号7，229，648和4，311，897中，也提供了如何获得期望效力的实例，以引用方式将其并入本文用于所述目的。在下文将更加详细地描述适用于本文所述的“活性强化”形式抗体的过程。关于用顺势疗法对人类受试者进行治疗已有许多争议。虽然本发明依靠已接受的顺势疗法方法来获得“活性强化”形式的抗体，但是其并不仅仅依赖于在人类受试者中进行顺势疗法来证明其活性。本申请的发明人出乎预料地发现、并在已接受的药理学模型中充分证明，由起始分子形式的抗体进行连续多次稀释而最终得到的溶剂具有明确的活性，且与痕量分子形式抗体在目标稀释液中的存在无关。将本文所提供的“活性强化”形式的抗体在广泛接受的药理学活性模型中(在适当的体外实验中或在体内于合适的动物模型中)测试其生物活性。下文进一步提供的实验提供了在此类模型中的生物活性的证据。人类临床研究也提供了如下证据:在动物模型中观察到的活性被很好地转换至人类治疗。人类研究还提供了如下证据:本文所述的“活性强化”形式可用于对在医学科学中作为病理症状而广泛接受的具体人类疾病或紊乱进行治疗。同样，所要求保护的“活性强化”形式的抗体仅涵盖溶液或固体制剂，所述溶液或固体制剂的生物活性不能由初始、起始溶液中余留的分子形式抗体的存在进行解释。换句话说，虽然“活性强化”形式的抗体可包含痕量的初始分子形式抗体也在考虑之列，但是由于连续稀释后余留的分子形式抗体的浓度极低，因此本领域技术人员不能以任何程度的合理性将在已接受的药理学模型中观察到的生物活性归因于余留的分子形式抗体。虽然本发明并不受任何具体理论的限制，但是本发明的“活性强化”形式抗体的生物活性并不归因于初始分子形式的抗体。优选“活性强化”形式的抗体处于液体形式或固体形式，其中，初始分子形式抗体的浓度低于所接受的分析技术(如毛细管电泳和高效液相色谱)的检测限。特别优选“活性强化”形式的抗体处于液体形式或固体形式，其中，初始分子形式抗体的浓度低于阿伏伽德罗常数。在分子形式治疗物质的药物学中，通常制作剂量-响应曲线，在该曲线中，以药理学响应水平对所给予受试者或在体外进行测试的活性药物的浓度作图。产生任何可检测响应的药物最低水平被称为阈剂量(threshold dose)。特别在考虑之列并优选的是，“活性强化”形式 的抗体以低于所给定生物学模型中的分子形式抗体的阈剂量的浓度包含分子抗体(如果有的话)。多发性硬化症的实验动物模型是已知的。例如，实验性自身免疫性脑脊髓炎、有时为实验性变态反应性脑脊髓炎(Experimental Allergic Encephalomyelitis (EAE))是中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的动物模型。该动物模型主要以啮齿动物和基因敲除小鼠进行使用。这一实验模型作为人中枢神经系统脱髓鞘疾病、例如多发性硬化症的动物模型而被广泛研究。在感官动物(sensory animals)中，能够通过同源或异源脑组织的勻衆、纯化的髓鞘质或引入动物构成(animal’ s composition)中的蛋白来诱发EAE (Raine等，Ann.NYAcad.Sc1.，1984，436:33-51 ;McCombe 等，J.Neuroimmunol.1994，51 (2):153-167)。目前，已描述了多于20种的具有免疫原性、且最常用于诱发EAE的髓鞘质蛋白(Baumann 等，Physiol.Rev.2001，81 (2):871-927)。实例包括:基本髓鞘质蛋白(“MBP”)(Hashim, Tmmuno1.Rev.，1978,39:60-107);蛋白脂质蛋白(“PLP”)(Bradl 等，BrainPathol., 1996,6(3):303-311 ；Tuohy, Neurochem.Res.，1994，19 (8):935-944);糖蛋白:糖蛋白相关髓鞘质(“MAG”)(Weerth等，1999);髓鞘质少突胶质细胞糖蛋白(“M0G”)；和少突胶质细胞特异性蛋白(“OSP”) (Stevens 等，J Immunol.，1999 ; 162 (12):7501-7509)。已经认识到，当将其引入动物体内时，不但是整个蛋白、而且这些蛋白的特定片段也均能造成EAE。啮齿动物中最常用的抗原为脑脊髓匀浆(SCH)、纯化的髓鞘质、髓鞘质蛋白(例如MBP、PLP和MOG)或这些蛋白的肽段，所有抗原均产生了在免疫学和病理学方面具有不同疾病特征的不同模型。在EAE模型中通过引入髓鞘匀浆得到最合适的模型MS(Gilerovich等，2010 ；Zhabotinskiy, Joffe, 1975 ；Zhitnukhin 等，2008 ；Sinha 等，2009)。在这一模型中，如同初始疾病，免疫应答针对髓鞘质的所有成分产生:随后的脱髓鞘、轴突退化以及神经细胞自身退化诱发炎症(Gilerovich等,2010 ;Sinha等,2009)。事件的病理学链由局部麻痹(pareses)、瘫痪以及其它疾病症状的发展来加以显示。在EAE的发展中，可区分为四个阶段:1.外周T淋巴细胞在脑抗原和CFA作用下的致敏作用以及GEB通透性的增高。2.活化T细胞迁移至CNS以及抗原递呈细胞(星形胶质细胞和小胶质细胞)在脑中的直接活化。当未观察到临床表现时，这两个阶段相当于潜伏(诱发)期。3.脑中自身免疫和炎症反应的发展，导致了神经纤维的脱髓鞘作用(临床期)。4.病理过程的抑制和受损组织的修复(恢复期)。在此期间，在多数动物中消除了神经病学紊乱和运动紊乱，继而部分或全部恢复，此后，动物对EAE的反复诱发具有抵抗力。EAE的平均持续时间是30天:潜伏期、临床期和恢复期。通常每阶段持续7-10天。由多发性硬化症也观察到了 CNS中的病理过程的类似发展阶段。参见图1-多发性硬化症病程中的免疫应答(Wiendl & Kieseier, 2003) o本发明提供了复合药物组合物，所述组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。如前文所述，复合物的各单独组分通常由于其本身独立的医药用途而已知。然而本专利申请的发明人惊奇地发现，复合物的给药显著地延缓了症状的发作，并降低了患有多发性硬化症的患者中的复发机率。根据本发明这一方面的复合药物组合物可处于液态或固态形式。药物组合物中所含的各活性强化形式抗体由初始分子形式的抗体通过顺势疗法领域所接受的方法制备。起始抗体可为根据已知方法制备的单克隆抗体或多克隆抗体，所述已知方法例如 Immunotechniques, G.Frimel, M., “Meditsyna”，1987,第 9-33 页;“Hum.Antibodies.Monoclonal and recombinant antibodies, 30years after，，，Laffly E., Sodoyer R.著，2005，Vol.14.，Nl-2.，第33-55页中所述，以引用的方式将其内容并入本文。
单克隆抗体可通过如杂交瘤技术获得。所述方法的初始步骤包括基于已在多克隆抗血清制备过程中开发出的原则进行免疫。工作的进一步步骤包括制备出产生具有相同特异性的抗体克隆的杂交细胞。其各自的分离使用与多克隆抗血清制备的情况中相同的方法进行。多克隆抗体可通过动物的主动免疫获得。为了这一目的，例如使合适的动物(如兔)接受适当抗原(S-100蛋白或Y干扰素)的一系列注射。动物的免疫系统产生相应的抗体，以已知方法从动物中进行收集。这一过程使得能够制备富含单特异性抗体的血清。如果需要的话，包含抗体的血清例如可通过使用亲和色谱、盐沉淀分级分离或离子交换色谱进行纯化。可将所得到的经纯化的、富含抗体的血清用作制备活性强化形式抗体的起始材料。所得到的处于溶剂(优选水或水-乙醇混合物)中的初始抗体溶液的优选浓度范围为约0.5mg/ml至约5.0mg/ml。制备本发明所述复合药物的各组分的优选过程为:使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、IOO30和1005°倍的3种水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C50 ;或者使用抗体初级基质溶液分别被稀释10012、1003°和1002°°倍的3种水-醇稀释液的混合物，相当于百倍顺势疗法稀释液C12、C30和C200。为制备固体剂型，将固态载体通过顺势疗法方法用所获得的期望稀释液进行处理。为获得本发明复合物的固体单位剂型，用各稀释液对载体物质进行浸溃。为制备期望的复合剂型，两种浸溃顺序都是适合的。在优选的实施方式中，用于制备包含本发明所述复合物的活性强化形式的起始材料是针对相应抗原(即，Y干扰素或S-1OO蛋白)的动物产多克隆抗体。为获得活性强化形式的抗Y干扰素多克隆抗体，可将期望的抗原作为免疫原注射入实验动物、优选兔中。抗Y干扰素多克隆抗体可使用以下序列的Y干扰素的整个分子获得:SEQ.1D.N0.1.
Met Lys Tyr Thr Ser Tyr He Leu Ala Phe Gln Leu Cys He Val151015Leu Gly Ser Leu Gly Cys Tyr Cys Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu16202530Ala Glu Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn Ala Gly His Ser Asp Val31354045Ala Asp As n Gly Thr Leu Phe Leu Gly He Leu Lys Asn Trp Lys46505560Glu Glu Ser Asp Arg Lys He Met Gln Ser Gln He Val Ser Phe61657075Tyr Phe Lys Leu Phe Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln Ser He Gln76808590Lys Ser Val Glu Thr He Lys Glu Asp Met Asn Val Lys Phe Phe9195100105Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr Asn106110115120Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val Gln Arg Lys Ala He His Glu121125130135Leu He Gln Val Met Ala Glu Leu Ser Pro Ala Ala Lys Thr Gly136140145150Lys Arg Lys Arg Ser Gln Met Leu Phe Arg Gly Arg Arg Ala Ser151155160165Gln166抗Y干扰素多克隆抗体可使用以下序列的Y干扰素的整个分子获得:SEQ.ID.N0.2MetLys Tyr Thr Ser Tyr lieLeu Ala Phe Gln LeuCys lie Val15 1015LeuGly Ser Leu Gly Cys TyrCys Gln Asp Pro TyrVal Lys Glu1620 2530AlaGlu Asn Leu Lys Lys TyrPhe Asn Ala Gly HisSer Asp Val3135 4045AlaAsp Asn Gly Thr Leu PheLeu Gly lie Leu LysAsn Trp Lys4650 5560GluGlu Ser Asp Arg Lys lieMet Gln Ser Gln lieVal Ser Phe6165 7075TyrPhe Lys Leu Phe Lys AsnPhe Lys Asp Asp GlnSer lie Gln7680 8590LysSer Val Glu Thr lie LysGlu Asp Met Asn ValLys Phe Phe
9195 100105AsnSer Asn Lys Lys Lys ArgAsp Asp Phe Glu LysLeu Thr ASh106110 115120TyrSer Val Thr Asp Leu AsnVal Gln Arg Lys Alalie His Glu121125 130135Leulie Gln Val Met Ala GluLeu Ser Pro Ala AlaLys Thr Gly136140 145150LysArg Lys Arg Ser Gln MetLeu Phe Gln Gly ArgArg Ala Ser151155 160165Gln166使用Y干扰素片段作为抗原也在考虑之列。该抗原的合适序列如下:SEQ.1D.N0.3HeLeu Ala Phe Gln LeuCys He Val7 1015LeuGly Ser Leu Gly Cys TyrCys Gln Asp Pro TyrVal Lys Glu1620 2530AlaGlu Asn Leu Lys Lys TyrPhe Asn Ala Gly HisSer Asp Val3135 4045AlaAsp Asn Gly Thr Leu PheLeu Gly Ile465055SEQ.1D.N0.4Gln Asp Pro TyrVal Lys Glu2430AlaGlu Asn Leu Lys Lys TyrPhe Asn Ala Gly HisSer Asp Val
权利要求
1.一种复合药物组合物，所述复合药物组合物包含:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-1OO蛋白抗体。
2.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体针对的是具有SEQ ID N0.1或SEQ ID N0.2的整个、干扰素。
3.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体针对的是具有下述序列的Y干扰素片段，所述序列选自于由SEQ ID N0.3、SEQ ID N0.4、SEQ ID N0.5、SEQ ID N0.6、SEQ ID N0.7、SEQ ID N0.8、SEQ ID N0.9、SEQ ID N0.10、SEQID N0.11、SEQ ID N0.12 和 SEQ ID N0.13 所组成的组。
4.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是整个牛S-100蛋白。
5.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是具有SEQ ID N0.14的整个S-100蛋白。
6.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是具有SEQ ID N0.17的整个S-100蛋白。
7.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体处于浸溃至固态载体上的C12、C30和C50顺势疗法稀释液的混合物形式，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于随后浸溃至所述固态载体上的C12、C30和C50顺势疗法稀释液的混合物形式。
8.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体处于浸溃至固态载体上的C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于随后浸溃至所述固态载体上的C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式。
9.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于浸溃至固态载体上的C12、C30和C50顺势疗法稀释液的混合物形式，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体处于随后浸溃至所述固态载体上的C12、C30和C50顺势疗法稀释液的混合物形式。
10.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗s-100蛋白抗体处于浸溃至固态载体上的C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体处于随后浸溃至所述固态载体上的C12、C30和C200顺势疗法稀释液的混合物形式。
11.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。
12.如权利要求11所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体为多克隆抗体。
13.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。
14.如权利要求1 所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体为单克隆抗体、多克隆抗体或天然抗体。
15.如权利要求14所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体为多克隆抗体。
16.如权利要求1所述的复合药物组合物，其中，所述活性强化形式的抗S-1OO蛋白抗体通过连续的百倍稀释、且每次稀释时均伴以振荡而制备。
17.—种对神经退行性疾病进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者基本上同时给予:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述神经退行性疾病为多发性硬化症。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体和所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体以复合药物组合物的形式给药。
20.一种在患有多发性硬化症的患者中降低复发出现频率的方法，通过给予权利要求1所述的复合药物组合物来降低所述频率。
21.如权利要求19所述的方法，其中，所述复合药物组合物以1-2单位剂型给药，各剂型每日给药1-4次。
22.如权利要求19所述的方法，其中，所述复合药物组合物以1-2单位剂型给药，各剂型每日给药2次。
23.一种用于对患有多发性硬化症的患者进行治疗的药物组合物，所述组合物通过如下步骤获得:提供a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-100蛋白抗体，各抗体根据顺势疗法技术通过对所获得的各溶液进行连续重复稀释和多次振荡而制备；然后通过混合将强化后的溶液进行复合，或者用所述复合后的溶液或用各强化后的溶液单独浸溃载体物质。
24.—种用于对患有多发性硬化症的患者进行治疗的药物组合物，所述组合物通过如下步骤获得:提供活性强化形式的抗S-100蛋白抗体，所述抗体根据顺势疗法技术通过对所获得的各溶液进行连续重复稀释和多次振荡而制备；然后通过混合将强化后的溶液进行复合，或者用所述复合后的溶液或用各强化后的溶液单独浸溃载体物质。
25.—种对多发性硬化症进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者给予活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是整个牛S-100蛋白。
27.如权利要求25所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是具有SEQ ID N0.14的整个S-100蛋白。
28.如权利要求25所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体针对的是具有SEQ ID N0.17的整个S-100蛋白。
29.如权利要求25所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗S-100蛋白抗体处于浸溃至固态载体上的C12、C30和C50顺势疗法稀释液的混合物形式。
30.如权利要求25所述的方法，所述方法包括向所述患者给予活性强化形式的抗S-100蛋白抗体，通过这种方式，所述给予使患有多发性硬化症的患者中的症状发作得以延缓。
31.一种使多发性硬化症发病得以缓和的方法，所述方法包括向有需要的患者给予活性强化形式的抗S-100蛋白抗体。
32.—种对神经感染进行 治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者基本上同时给予:a)活性强化形式的抗Y干扰素抗体、以及b)活性强化形式的抗S-1OO蛋白抗体。
33.如权利要求32所述的方法，其中，所述活性强化形式的抗Y干扰素抗体和所述活性强化形式的抗s-100蛋白抗体以复合药物组合物的形式给药。
34.一种对神经感染进行治疗的方法，所述方法包括向有需要的患者给予活性强化形式的抗S-100蛋 白抗体。
全文摘要
本发明涉及复合药物组合物，所述复合药物组合物包含活性强化形式的抗γ干扰素抗体和活性强化形式的抗S-100蛋白抗体；以及对多发性硬化症和其它神经退行性疾病、以及与神经感染相关的疾病或病症进行治疗的方法。
文档编号C07K16/18GK103154028SQ201180043832
公开日2013年6月12日 申请日期2011年7月15日 优先权日2010年7月15日
发明者奥列格·伊里奇·爱泼斯坦 申请人:奥列格·伊里奇·爱泼斯坦