专利名称：一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
技术领域：
本发明涉及具有选择性的抗凝血药化合物替卡格雷及其药学上可接受的盐的全新的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
替卡格雷，英文名Ticagrelor ;曾用代号ADZ6140，AR-C126532，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(I S，2S, 3R, 5S)-3-[7-[(lR, 2S)_2_(3，4- ニ氯苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基こ氧基)环戊烷-1，2-ニ醇。该药是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的ー种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2, P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且ロ服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替卡格雷相比其竞争者氯吡格雷最引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。是ー种前景广阔的抗凝血药。现有技术中关于替卡格雷的合成方法有关的专利文献包括US6525060，US20030148888及W02011017108等，它们公开了多个合成方法。其中专利US20030148888公开了以硫代巴比妥酸(1_5)合成目标产物的合成路线(见合成路线I)。1-5经烷基化、与对甲苯胺重氮化缩合、三氯氧磷氯化以及催化氢解反应制得1-7，化合物1-7在三こ胺作用下与中间体1-4缩合得1-8，化合物1-8经亚硝酸钠/こ酸环合制得8-氮杂嘌呤类衍生物1-9，化合物1-9与1-10经环合、酸解脱除丙酮叉保护基制得替卡格雷。
权利要求
1.替卡格雷关键中间体I，其具有式I所示的结构，
2.制备权利要求I所述的替卡格雷关键中间体I的方法，包括化合物A与B
3.替卡格雷关键中间体II，其具有式II所示的结构，
4.制备权利要求3所述的替卡格雷关键中间体II的方法，包括中间体I与R6H或R6的阴离子盐反应得到中间体II，
5.替卡格雷关键中间体III，其具有式III所示的结构，
6.制备权利要求5所述的替卡格雷关键中间体III的方法，包括中间体II经还原、重氮化环合得到中间体III，
7.一种制备替卡格雷及其盐的方法，包括；中间体III与化合物C
8.根据权利要求2所述方法，其中R1、R2为甲基，R3、R4为卤素、R5为硝基。
9.根据权利要求4所述的方法，其中R6为(取代)芳氧基，苯环上的取代基为(单或多取代的)甲基或甲氧基。
10.根据权利要求7所述的方法，其中R7为甲氧基、こ氧基或叔丁氧基；R8为溴或碘；“C=R9”为酮基。
全文摘要
本发明公开了一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法。该方法经多步反应合成替卡格雷，中间涉及到全新中间体I、II和III，技术路线新颖，操作简便，适合工业化大生产。
文档编号C07D487/04GK102659815SQ20121013856
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月4日 优先权日2012年5月4日
发明者安荣昌, 庄大浪, 彭少平, 徐全文, 王伟华, 董学军, 蔡振伟, 陈平, 陈星 申请人:上海泓博智源医药技术有限公司, 开原亨泰制药股份有限公司