专利名称：苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属化合物制备方法及应用，涉及苯甲酸酯类衍生物的制备方法，以及该类化合物在预防及治疗老年痴呆症等神经退行性疾病中的应用。
背景技术：
老年性痴呆症大致可分为三大类型阿尔茨海默症(Alzheimer’ s disease,简称AD)、血管性痴呆症和其他类型的痴呆。随着老龄人口的增多，老年性痴呆的患病率明显升高，已成为导致成年人死亡的第四位主要原因，仅次于心脏病、癌症、中风。我国老年性痴呆患者估计超过500万，约占世界总病例数的1/4 ;而且，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大，给社会稳定与发展带来重大的影响。据统计，中国老年性痴呆症的发病率65岁以上是5%，70岁以上是10%，80岁以上是30%，到了 85岁以上则高达40%。再过20年，如今的中年人都将步入老年人的行列，痴呆症患者数量将急剧增加，老年人的健康也必将关系到整个社会的稳定与发展。因此，研究和开发有效的预防治疗老年性痴呆药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题。在老年性痴呆症三大分类中，AD是发病率最高，也是最重要的一种痴呆型疾病。AD是一种神经退行性疾病，以记忆力和认知功能损害为主要临床病症，严重时会导致生活不能自理。AD的确切病理机制尚不清楚，目前主要学术观点有以下几种1. ^淀粉样多肽(A3)毒性及沉积；2.胆碱能缺失学说；3.神经退行性病变(Neuix)degenerati0n);4.其它多种因素，如基因突变学说、氧化应激学说。沉积及毒性是阿氏痴呆症发病的主要因素之一。神经元内的APP基因的异常调节导致毒性AP在神经细胞内的聚集，引起病理变化的级联反应，进而导致神经细胞的退行性病变。国内外研究的热点集中在减少AP的产生、抑制AP聚集、改变AP的构型从而降低其神经毒性，目前已经有几种药物进入临床试验。现阶段治疗AD的药物种类甚多，主要有胆碱能药，其中乙酰胆碱酯酶 (Acetylcholinesterase, AChE)抑制剂,主要上市的药物有他克林(tacrine)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzine A)、多奈哌齐(donepezil)等；^ > y分泌酶抑制药；脑代谢调节剂，如长春胺、尼莫地平、脑益嗪；影响自由基代谢的药物，如维生素C结合维生素E等。但这些AD治疗药物主要是对症治疗，不能延缓AD病程的进展，且随病情发展药物疗效逐渐降低，同时出现严重副作用，故人们将目光转向新的抗老年痴呆药物的研发。寻找针对AD病因的治疗药物和方法，成为当今研究的热点和难点。研究表明，神经营养因子对神经发育和成年神经系统的疾病过程都有重要的影响。在神经退行性变动物模型中，发现神经生长因子(nerve growth factor,NGF)能阻止或减少神经元的退变。NGF是人类发现的第一个神经营养因子，也是最重要的神经营养因子；是一种对神经细胞的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调控作用的生物活性多肽；对神经萎缩、神经变性、外伤修复等神经疾病的治疗有显著效果。研究发现，NGF —定程度可阻止AD进展，其促进神经生长和神经保护作用是长期的研究热点。然而，它是一个由100多个氨基酸组成的多肽；由于分子量大和极性强等原因，不能通过血脑屏障(Blood BrainBarrier)，并且难以大规模制备等诸多因素，局限了它的实际临床应用，NGF除脑内手术直接投药之外还没有找到更好的治疗方法。因此，寻找具有类似NGF活性(NGF mimics)或能增强其活性(NGF enhancer)并且能通过血脑屏障的低分子化合物就自然成为了研究热点。由于PC12细胞(Pheochromocytoma cells,从大鼠肾上腺嗜铬细胞克隆得到),具有神经细胞的一般特征和可传代特点，在NGF的作用下细胞会停止分裂，长出突起，转化成神经元样细胞。因此，在细胞分子水平研究NGF的功能PC12细胞是一个很好的模型。目前，已经有NGF mimics在三期临床试验阶段。近来，本研究组从中药龙胆中分离纯化得到一类2，3-二羟基苯甲酸酯类新化合物，且新发现其具有抗老年痴呆的很好的NGF mimics生物活性。迄今为止，尚未有研究工作者从天然产物中发现该类物质，更未有此类化合物具有抗老年痴呆的类似NGF活性的相关报道。只有化学合成的与其结构相似(脂肪链含碳数低于11)的化合物的文献报道，欧 洲专利(EP I 930 002 Al)描述了苯甲酸酯类化合物(I)在治疗和预防病毒感染方面的应用，中国专利(CN1411339A)所描述的苯甲酸类化合物主要用于抑菌，作为食品添加剂等。
权利要求
1.ー种苯甲酰胺类衍生物，其特征在于，具有以下结构通式
2.根据权利要求I所述的苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现 在惰性气体保护下，将酸溶于干燥的ニ氯甲烷，搅拌下滴加干燥的氯化亚砜或草酰氯，室温反应I天，反应结束后，减压蒸馏除尽过量的氯化亚砜或草酰氯，用干燥的ニ氯甲烷多次洗涤得到酰氯，再将酰氯用干燥的ニ氯甲烷溶解，搅拌下滴加胺与三こ胺的ニ氯甲烷溶液，室温反应2、小时,反应结束后,用去离子水、I摩尔姆升氢氧化钠溶液、I摩尔姆升盐酸溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，最后用正己烷洗涤得苯甲酰胺类化合物；所用的惰性气体是氮气或氩气；酸是取代苯甲酸；所用的胺是碳原子数从I至30的直链或支链的脂肪胺；酸与氯化亚砜或草酰氯的摩尔比为1:2到1:10，酰氯与胺的摩尔比为1:1到1:5。
3.根据权利要求I所述的苯甲酰胺类衍生物在制备预防及治疗老年痴呆症的神经退行性疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，在制备治疗阿尔茨海默症的神经退行性疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种苯甲酸酯类衍生物，通过化学方法合成一系列苯甲酸酯衍生物，包括酯类化合物、(硫)醚类化合物和酰胺类化合物，合成的化合物大部分具有新的化学结构，并通过体外细胞活性实验证实所合成的苯甲酸酯衍生物有很显著的类似神经生长因子NGF的活性，体内动物实验证实合成的新化合物2，3-二羟基苯甲酸十四脂具有增强老年小鼠记忆的效果，因此苯甲酸酯类衍生物可在制备预防及治疗老年痴呆症神经退行性疾病药物中应用，尤其是在制备治疗阿尔茨海默症(AD)等神经退行性疾病药物中的应用。本发明开拓了苯甲酸酯衍生物新的药物用途，制备方法合理，操作简便。为预防及治疗老年痴呆症等神经退行性疾病提供新的治疗药物。
文档编号C07C235/60GK102816082SQ20121013845
公开日2012年12月12日 申请日期2010年1月29日 优先权日2010年1月29日
发明者戚建华, 罗燕, 向兰, 高丽娟, 孙恺悦, 李金优, 韩峰 申请人:浙江大学