专利名称：一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法
技术领域：
本发明涉及 一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种抗高血压药沙坦类药物中间体5- (4’ -溴代甲基-2-联苯基)-I-三苯甲基四氮唑的制备方法。
背景技术：
沙坦类药物是继普利类药之后用于临床的抗高血压药物，是全球心血管市场中的主流品种。在所有降压药物中，由于沙坦类的耐受性最好，其安全性与安慰剂相似，不良反应轻微、短暂，较少发生低血压、咳嗽反应，受到了广大高血压患者的青睐。自从1994年第一个沙坦类药物洛沙坦钾在瑞典上市以来，到目前为止相继有缬沙坦、康得沙坦、依贝沙坦、依普沙星、他索他坦、替米沙坦等多种沙坦类药物上市。由于沙坦类具有优良的降压效果、干咳等副反应低、患者的依从性好，已经成为了治疗高血压的一线药物5-(4’_溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑是合成抗高血压药沙坦类药物的中间体，目前应用于生产的5-(4’ -溴代甲基-2-联苯基)-1_三苯甲基四氮唑合成工艺均采用如下工艺路线
权利要求
1.一种制备5-(4’ -溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法，包括如下步骤 a)、以2-氰基联苯为起始原料，与甲醛、氯化氢在路易斯酸催化剂的作用下进行羟甲基化反应，得到式I结构的第一中间产物；
2.根据权利要求I所述制备方法，其特征在于，所述a)步骤中，路易斯酸催化剂与2-氰基联苯的质量比为0. I : I 2 : 1，甲醛与2-氰基联苯的摩尔比为I : I 3 : 1，羟甲基化反应的温度为-10 30°C，反应时间为3 7h。
3.根据权利要求I所述制备方法，其中，所述b)步骤中，第二中间产物与路易斯酸催化剂的质量比为I : I I : 5，反应温度为80 130°C，反应时间为18 24h，所述溶剂I为甲苯、二甲苯、正丁醇、异丁醇、苯甲醚、二氯乙烷中的一种或多种。
4.根据权利要求I所述制备方法，其中，所述c)步骤中，第二中间产物与三苯基氯甲烷的摩尔比为I : I I : 3，上保护反应温度为O 40°C，反应时间为19 22h。
5.根据权利要求I所述制备方法，其中，所述d)步骤中，溴化物为无机溴化物，所述无机溴化物与第三中间产物的摩尔比为7 : I 2 : I ;溴化反应时，先在10 15°C下滴加浓硫酸2 5h，滴完后在10 15°C搅拌反应0. 5 2h，再升温至20 25°C搅拌反应I 4h，所述溶剂2为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求2或3所述制备方法，其中，所述路易斯酸催化剂为氯化锌、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、五氯化铌中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述制备方法，其中，所述无机溴化物为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化镁中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种制备5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑的方法，以2-氰基联苯代替传统工艺中的2-氰基-4’-甲基联苯为起始原料，依次通过羟甲基化、环合、保护、取代反应得到目标产物5-(4’-溴代甲基-2-联苯基)-1-三苯甲基四氮唑。该方法具有原料成本低、溶剂回收方便、综合污染少等优点，适合于工业化生产。
文档编号C07D257/04GK102702117SQ201210178860
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月1日 优先权日2012年6月1日
发明者王文秀, 王瑜 申请人:浙江沙星医药化工有限公司