专利名称：一种光学活性四氢吡啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种光学活性四氢吡啶衍生物和使用手性磷酸催化制备的方法，属于含氮杂环的手性合成领域。
背景技术：
四氢吡啶衍生物是ー种具有重要生物活性的杂环，可以作为医药产品的重要中间体，也存在于ー些高活性天然产物中，參见(Curr.Med. Chem. 2005, 12，551 - 571 ；Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 625 - 633 ；B ioorg. Med. Chem. 2003, 11, 5229 ； J. Med.Chem. 1988, 31, 1621 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1359 ； J. Med. Chem. 2005, 48, 3704 ；Nat. Prod. Rep. 1992，9，491 )。特别是文献 Bioorg. Med. Chem. 17 (2009) 625 - 633 报道了一些四氢吡啶衍生物具有优越的抗疟疾作用。因此已经有很多催化合成四氢吡啶衍生物的报道，比如 Synthesis 2008，3530 - 3532 !Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4419 - 4424 ；Tetrahedron Lett. 2007，48，5209 - 5212 ；ACS Comb. Sci. 2011，13，181 - 185 ；J. Org.Chem. 2008, 73，8398 - 8402等待；但是这些报道都是关于消旋体合成的，尚未有不对称合成的例子；而光学活性不同的相同结构通式，在药理上通常会显示很大的不同，甚至相反的作用。因此进ー步开发光学活性四氢吡啶衍生物的高效的高对映选择性的制备方法，提供光学活性四氢吡啶衍生物对新药筛选等有重要意义；显然通过催化不对称方法合成光学活性四氢吡啶衍生物是最佳的途径。
发明内容
本发明的目的是提供ー种光学活性四氢吡啶衍生物的结构，并提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性磷酸催化制备光学活性四氢吡啶衍生物的方法。本发明的光学活性四氢吡啶衍生物，其特征在于它是具有结构式(I)的左旋体或右旋体光学活性化合物
权利要求
1.ー种光学活性四氢吡啶衍生物，其特征在于它是具有结构式(I)的左旋体或右旋体光学活性化合物 NHR2r4Y 人 ZC〇2R3R1丄スR1 R2 式 U) 式中=R1选自芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、苯こ烯基或取代的苯こ烯基，所述取代基是卤素、硝基、C1 C4的烃基或C1 C4的烃氧基中的I 3个；R2选自C3 C8的烃基、苄基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，所述取代基是卤素、硝基、C1 C4的烃基或C1 C4的烃氧基中的I 3个；R3选自C1 C4的烃基、苄基、烯丙基；R4选自H^C1 C4的烃基、苄基。
2.—种权利要求I所述的光学活性四氢吡啶衍生物的制备方法，其特征是以醛、胺和β -酮酸酯为原料，在分子筛存在下，以手性磷酸为催化剂，在有机溶剂中，于-50 50°C反应24 120小时，经纯化分离获得光学活性四氢吡啶衍生物，所述的醛、胺和β-酮酸酯的摩尔比为2 2 I;所述的手性磷酸催化剂和β-酮酸酯的摩尔比为I 20 100;所述的分子筛和β -酮酸酯的质量比为I 20 : I ;反应式为 ONHR29、|^^R4 催化剂rV^Wc02r3 R1 H2 O人 OR3 雰—■筛 R1、' N R1 R2； 式中=R1选自芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、苯こ烯基或取代的苯こ烯基，所述取代基是卤素、硝基、C1 C4的烃基或C1 C4的烃氧基中的I 3个；R2选自C3 C8的烃基、苄基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，所述取代基是卤素、硝基、C1 C4的烃基或C1 C4的烃氧基中的I 3个；R3选自C1 C4的烃基、苄基、烯丙基；R4选自H^C1 C4的烃基、苄基。
3.根据权利要求2所述的光学活性四氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于所述的手性磷酸催化剂是手性螺环磷酸或手性联萘磷酸；上述的手性螺环磷酸催化剂为具有结构式(2)的左旋体或右旋体光学活性化合物，上述的手性联萘磷酸催化剂为具有结构式(3)的左旋体或右旋体光学活性化合物； rpp, CCC, w ‘c0c ゲ‘W/^R 式(2)，式(3); 式中R选自卤素、crc4的烃基、芳基或取代的芳基，所述取代的芳基上的取代基是卤素、crc4的烃基、crc4的烃氧基、crc4的全氟烷基或硝基，所述取代的芳基上的取代基数目可以是I 5个并且取代基可以相同或不同。
4.根据权利要求2所述的光学活性四氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是ニ氯こ烷、苯、甲苯或ニ甲苯。
全文摘要
本发明涉及一种光学活性四氢吡啶衍生物及其制备的方法。它是以醛、胺和β-酮酸酯为原料，在分子筛存在下，以手性磷酸为催化剂，在有机溶剂中，在-50～50℃反应24～120小时，经纯化分离获得光学活性四氢吡啶衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得光学活性四氢吡啶衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为药物合成的中间体使用。
文档编号C07D211/78GK102690227SQ20121017889
公开日2012年9月26日 申请日期2012年5月30日 优先权日2012年5月30日
发明者屈海军, 李雪健, 林旭锋, 赵彦彦 申请人:浙江大学