专利名称：6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，属于药物中间体有机合成技术领域。
背景技术：
老年性痴呆(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见疾病之一，目前还没有治愈办法。研究表明，AD患者大脑中β -淀粉样蛋白(amyloid-β , Αβ )的形成并不断聚积,是AD产生与发展的根本性特征。因此，在活体内无损地检测大脑中Αβ密度与分度情况，不仅可以对AD进行早期诊断与确诊，还可以评价治疗药物的疗效，从而有利于对AD的治疗研究。为了在活体内实现对Αβ的示踪研究，需要寻找对Αβ具有高亲和性与特异性的药物。日本的研究人员发明了一种新的药物，碳[nC]-2-(2-[5-(2-二甲胺基噻唑)基]乙烯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噁唑(化学式I.英文全名2-(2-[2-dimethylaminothiazol-5-yl]ethenyl)-6-(2-[fluoro]ethoxy)benzoxazole,代号nC-BF_227，式1)，发现该药物对Αβ具有合适的亲和性与选择性。以nC-BF-227为示踪药物，结合临床上常规应用的正电子发射计算机断层(PET)技术，实现了活体内对Αβ的成像并成功应用于临床研究(Kudo Y, et al. J NuclMed. 2007, 48:553-61;Furukawa K, et al. JNeurol. 2010, 257:721-7;Okamura N, et al. Eur JNuclMedMol Imaging. 2010，37:934-41)。研究结果表明，nC-BF-227在某种程度上优于国外已应用的Αβ示踪药物11C-PIB (Kudo Y，et al. J NuclMed. 2007，48:553-61)。因此，nC_BF_227 是一种具有临床应用价值的 A β 显像药物。鉴于nC-BF_227良好的临床应用价值，对该药物质量控制就十分重要。由于nC-BF-227属放射性药物，半衰期只有20分钟，并且本身化学量极其微小，不能直接进行结构确证与纯度分析。放射性药物在药物质量分析时，需要以分子结构相同但不含放射性的分子作为对照药物，才能以色谱法(如高效液相色谱法或薄层色谱法)进行纯度分析与结构确证。就nC-BF-227 (式I)而言，就需要制备出BF-227 (式2)，才能对制备的nC_BF_227(式I)进行纯度分析与结构确证，从而保证临床用药质量。
权利要求
1.6- (2-氟乙氧基)-2-甲基苯并tl惡唑的制备方法，其特征是以2-甲基苯并P惡唑-6-醇和I-溴-2-氟乙烷为原料，以N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸铯作用下，反应即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑；
2.根据权利要求I所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是具体操作步骤为，将2-甲基苯并噁唑-6-醇与碳酸铯在N，N- 二甲基甲酰胺溶剂中搅拌均匀，再加入I-溴-2-氟乙烷得混合反应液，将所述混合反应液在30-90°C下搅拌反应2-24h，除去N，N-甲基甲酰胺得残余物；将所述残余物中加水溶解，再萃取出产物，除去溶剂即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑。
3.根据权利要求I或2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、I-溴-2-氟乙烷与碳酸铯的反应摩尔比为I :(1-3)(1-3)。
4.根据权利要求I或2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、I-溴-2-氟乙烷与碳酸铯的反应摩尔比为I :(1. 2-1. 8)(I. 2-1. 8)。
5.根据权利要求I或2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是在反应体系中加入碳酸铯的同时，加入辅助催化剂，所述辅助催化剂是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、I-溴-2-氟乙烷、碳酸铯与辅助催化剂的反应摩尔比为I :(1-3)(0.05-0. 5) =(I-IO)0
7.根据权利要求5所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、I-溴-2-氟乙烷、碳酸铯与辅助催化剂的反应摩尔比为I :(I. 2-1. 8) (0. 1-0. 2) :(1-4)。
8.根据权利要求1-7任一项所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是将步骤(I)所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑在溶剂中重结晶，获得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品；所述溶剂为正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或两种以上。
9.根据权利要求8所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是所述重结晶的具体操作步骤为，将步骤(I)所生成的6- (2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑溶解于热的溶剂中，过滤，再冷却析晶，过滤并洗涤晶体，即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑纯品。
10.根据权利要求8或9所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，其特征是每克所述步骤(I)所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑溶解于10-25ml正己烷中，加热温度为30-70°C。
全文摘要
6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制备方法，以2-甲基苯并噁唑-6-醇和1-溴-2-氟乙烷为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸铯存在下，反应即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑，本申请克服了现有技术中因使用三苯基膦而导致环境污染、操作性差以及产品纯度低的问题，进而提供一种反应条件温和的制备方法，适于工业化生产，还提供了一种重结晶纯化方法，具有操作方便、纯度高的优点。
文档编号C07D263/56GK102936228SQ201210443558
公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月8日 优先权日2012年11月8日
发明者陈正平, 刘春仪, 李晓敏, 唐婕, 张波, 陆春雄, 蒋泉福, 张建康, 周杏琴, 俞惠新 申请人:江苏省原子医学研究所